專(zhuān)利名稱(chēng)：聯(lián)合藥物施用的制作方法
聯(lián)合藥物施用本發(fā)明涉及酯酶抑制劑和硫代酸酯的聯(lián)合施用。本發(fā)明第一方面提供了一種增加硫代酸酯的生物利用度的方法，其中將包含酯酶抑制劑的劑型與包含硫代酸酯的劑型聯(lián)合施用?？梢詫ッ敢种苿┑膭┬团c包含硫代酸酯的劑型同時(shí)施用，或者可以將它們順序施用，其中，優(yōu)選在施用包含硫代酸酯的劑型之前，例如在施用硫代酸酯前1至60分鐘、例如1至40分鐘、例如1至20分鐘施用包含酯酶抑制劑的劑型。術(shù)語(yǔ)“酯酶”表示在與水的化學(xué)反應(yīng)中將酯裂解成酸和醇，例如將硫代酸酯分裂成酸和硫醇的一組酶。酯酶抑制劑的實(shí)例包括人羧酸酯酶的抑制劑(Satoh等人， Chemico-Biological Interactions 162 :195-211(2006)如苯偶酰衍生物，例如 1_{4_[氧代(苯基)乙?；鵠苯基}-2_苯基乙烷-1，2-二酮(Wadkins等人，J. Med. Chem. 48 2906-2915 (2005)、或三氟甲基_酮類(lèi)，例如3-(十二烷基磺?；?-1,1,1-三氟丙_2，2- 二醇(Wadkins 等人，Molecular Pharmacology 71 :713-723 Q007)、或硝基苯基酯衍生物， 例如4-芐基-哌啶-1-甲酸4-硝基苯基酯、或磺酰胺衍生物，例如4-氯-N-G-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)苯磺酰胺(Wadkins等人，Molecular Pharmacology 65(6) 1336-1343(2004)。酯酶抑制劑的其它實(shí)例包括脂肪酶的抑制劑如奧利斯他和新利司他 (cetilistat) (Birari and Bhutani, Drug Disc. Today 12:379-389^007))。奧利斯他 (四氫利普他丁，I" (3-己基-4-氧代-氧雜環(huán)丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲?；?氨基-4-甲基-戊酸酯)可以以膠囊劑型商業(yè)獲得。各膠囊包含活性成分奧利斯他，并且還包含無(wú)活性的成分微晶纖維素、羥乙酸淀粉鈉、月桂基硫酸鈉、聚維酮和滑石粉。本發(fā)明還提供了一種組合，其包含硫代酸酯，優(yōu)選式I的硫代酸酯或可在體內(nèi)形成S-[2-([[l42-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物和至少一種酯酶抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含(a)硫代酸酯，優(yōu)選式(I)的硫代酸酯或可在體內(nèi)形成S-[2-([[l42-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物，(b)至少一種酯酶抑制劑和(c) 一種或多種可藥用的載體。該載體或賦形劑在與其它成分可相容的意義上必須是可接受的并且必須對(duì)其接受者無(wú)害。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種包裝，其包含一些獨(dú)立的劑量單位，其中(a)至少一種劑量單位包含(a)硫代酸酯，優(yōu)選式(I)的硫代酸酯或可在體內(nèi)形成S-[2-([[l-Q-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物，并且(b)至少一種另外的劑量單位包含酯酶抑制劑?！鞍b”被理解為用于穩(wěn)定儲(chǔ)存劑量單位的任何包裝。例如，該包裝可以是通常用來(lái)包裝和儲(chǔ)存片劑的玻璃或塑料(例如，高密度聚乙烯)容器。另一種包裝形式是凸泡包裝。凸泡包裝在包裝工業(yè)中是眾所周知的并且被廣泛用于藥物單位劑型(例如片劑、膠囊等)的包裝。凸泡包裝通常由被優(yōu)選透明塑料材料的箔覆蓋的相對(duì)堅(jiān)硬材料的片組成。在包裝過(guò)程中，在塑料箔上形成一些凹。這些凹具有被包裝片劑或膠囊的大小和形狀。接下來(lái)，將片劑或膠囊放到這些凹中，將相對(duì)堅(jiān)硬材料的片密封到該塑料箔上，在與形成凹的方向相反的一面上進(jìn)行密封。結(jié)果，片劑或膠囊被密封在塑料箔和片之間的凹中。所述片的強(qiáng)度優(yōu)選地為，當(dāng)通過(guò)在凹上用手施加壓力時(shí)，可由此在凹的位置上在該片上形成一個(gè)開(kāi)口，使得片劑或膠囊可以從凸泡包裝中被取出。然后，片劑或膠囊可以通過(guò)該開(kāi)口被取出。本發(fā)明還提供了一種藥盒，其包含(a)包含治療有效量的(i)硫代酸酯，優(yōu)選式 (I)的硫代酸酯或可在體內(nèi)形成S-[2-([[l42-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基] 硫醇的前體藥物，和(ii)可藥用的載體的第一藥物組合物，(b)包含(i)至少一種酯酶抑制劑，和(ii)可藥用的載體的第二藥物組合物，(c)處方信息，和(d)容器，其中所述第一和第二藥物組合物可相同或不同，并且其中所述處方信息包括提供給患者的有關(guān)將硫代酸酯，優(yōu)選式(I)的硫代酸酯或可在體內(nèi)形成S-[2-([[l42-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物和酯酶抑制劑共同施用的建議。本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防患者的心血管病癥的方法，該方法包括用治療有效量的(a)硫代酸酯，優(yōu)選式(I)的硫代酸酯或可在體內(nèi)形成S-[2-([[l-Q-乙基丁基) 環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物和(b)至少一種酯酶抑制劑的組合來(lái)對(duì)患者進(jìn)行治療。酯酶抑制劑優(yōu)選地在施用包含硫代酸酯的劑型前施用。所述心血管病癥包括但不限于心血管疾病、冠心病、冠狀動(dòng)脈疾病、低α脂蛋白血癥(HDL膽固醇的水平低)、高β脂蛋白血癥(LDL膽固醇的水平高)、高膽固醇血癥、高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化。可以治療或預(yù)防的另一些心血管病癥包括但不限于高血壓、高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥(hyperlipidoproteinemia)、外周血管病、心絞痛、局部缺血、原發(fā)性高膽固醇血癥(純合的和雜合的家族性和非家族性的)、混合性血脂異常(IIa和nb 型Frederickson)和心肌梗塞。在用上述組合治療后，患者體內(nèi)(例如，冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和/或外周動(dòng)脈系統(tǒng)中)動(dòng)脈粥樣硬化斑的發(fā)展優(yōu)選被減緩或阻止。優(yōu)選地，在治療后，患者體內(nèi)(例如，冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和/或外周動(dòng)脈系統(tǒng)中)的動(dòng)脈粥樣硬化斑消退。硫代酸酯的實(shí)例包括例如在EP 1020439A1中公開(kāi)的那些化合物，例如式I的化合
物
權(quán)利要求
1.一種增加硫代酸酯生物利用度的方法，其中將包含酯酶抑制劑的劑型與包含硫代酸酯的劑型聯(lián)合施用。
2.權(quán)利要求1的方法，其中包含酯酶抑制劑的劑型與包含硫代酸酯的劑型同時(shí)施用。
3.權(quán)利要求1的方法，其中包含酯酶抑制劑的劑型在施用包含硫代酸酯的劑型之前施用。
4.權(quán)利要求3的方法，其中包含酯酶抑制劑的劑型在施用包含硫代酸酯的劑型之前1 至60分鐘，例如1至40分鐘，例如1至20分鐘施用。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述酯酶抑制劑是1-(3-己基-4-氧代-氧雜環(huán)丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲?；?氨基-4-甲基-戊酸酯。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述硫代酸酯是硫代異丁酸S-(2- {[1- (2-乙基-丁基)-環(huán)己烷羰基]-氨基}_苯基)酯。
7.權(quán)利要求1的方法，其中酯酶抑制劑與硫代酸酯的比例為1 100至1 5。
8.一種組合，其包含硫代酸酯或在體內(nèi)形成S- [2- ([ [ 1- (2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基] 氨基)苯基]硫醇的前體藥物和至少一種酯酶抑制劑。
9.一種藥物組合物，其包含(a)硫代酸酯或在體內(nèi)形成S-[2-([[l-Q-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物，(b)至少一種酯酶抑制劑和(c) 一種或多種可藥用的載體。
10.一種包裝，其包含獨(dú)立的劑量單位，其中(a)至少一種劑量單位包含(a)硫代酸酯或在體內(nèi)形成S-[2-([[l42-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物， 和(b)至少一種另外的劑量單位包含脂酶抑制劑。
11.一種藥盒，其包含(a)包含治療有效量⑴硫代酸酯或在體內(nèi)形成 S-[2-([[l-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物，和(ii)可藥用載體的第一藥物組合物，(b)包含(i)至少一種酯酶抑制劑，和(ii)可藥用載體的第二藥物組合物，(c)處方信息，和(d)容器，其中所述第一和第二藥物組合物可相同或不同，并且其中所述處方信息包括提供給患者的有關(guān)將硫代酸酯或在體內(nèi)形成S-[2-([[l-Q-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物和酯酶抑制劑共同施用的建議。
12.—種治療或預(yù)防患者的心血管病癥的方法，其包括用治療有效量的(a)硫代酸酯， 優(yōu)選式(I)的硫代酸酯或在體內(nèi)形成S-[2-([[l42-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物和(b)至少一種酯酶抑制劑的組合對(duì)患者進(jìn)行治療。
13.權(quán)利要求8、9、10、11或12各自的組合、藥物組合物、包裝、藥盒或方法，其中所述硫代酸酯是式(I)的硫代酸酯R是C1-Cltl烷基、C2-Cltl鏈烯基、鹵代C1-C4烷基、C3-Cltl環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-Cltl環(huán)烷基C1-Cltl烷基、芳基、芳烷基或具有1至3個(gè)氮、氧或硫原子的5-或6-員雜環(huán)基團(tuán)，
14.權(quán)利要求13的組合、藥物組合物、包裝、藥盒或方法，其中所述酯酶抑制劑是 1- (3-己基-4-氧代-氧雜環(huán)丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲?；?氨基-4-甲基-戊酸
15.基本如前所述的新方法、組合、藥物組合物、藥盒和用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及脂酶抑制劑和硫代酸酯的聯(lián)合施用。本發(fā)明提供了一種組合，其包含(a)硫代酸酯或其活性形式的前體藥物，和(b)至少一種酯酶抑制劑。還提供了包含上述活性成分的藥物組合物、包裝和藥盒、以及治療和預(yù)防心血管病癥的方法，該方法涉及應(yīng)用上述活性成分。
文檔編號(hào)A61K31/41GK102245211SQ200980148951
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2009年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月8日
發(fā)明者G·格羅斯, J·塔爾迪奧 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司