專利名稱：新型酰胺衍生物及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對MMP-9產(chǎn)生顯示出選擇性抑制作用的新型酰胺衍生物及其制藥用途。
背景技術(shù)：
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是在生物體內(nèi)的結(jié)締組織分解中發(fā)揮重要作用的酶組。 MMP的活性由以下各步驟控制1)通過基因表達產(chǎn)生潛在酶(proMMP)，2)proMMP的激活，3) 由作為活性酶抑制劑的TIMP抑制活性。MMP包括恒常(hemostatic)型和誘導(dǎo)型兩種類型， 前者包括MMP-2和MMP-14，后者包括多種MMP，如MMP-1、3、9、13等。具體而言，已經(jīng)確認了 MMP-9在風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎癥性腸病(潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩(Crohn)病)中產(chǎn)生或表達亢進，并且暗示了 MMP-9與這些病狀有關(guān)[Arm. Rheum. Di s.，第 58 卷，第 691-697 頁(1999)(非專利文獻 1) J.Clin. Invest.，第 92 卷，第 179-185 頁(1993)(非專利文獻 2) ；Arthritis Rheum.，第 46 卷，第 2625-2631 頁(2002) (非專利文獻3) ；Lancet Neurol.，第2卷，第747_756頁 Q003)(非專利文獻4) ；Arthritis Rheum.，第 50 卷，第 858-865 頁(2004)(非專利文獻 5) Journal of Leukocyte Biology, 第79卷，第954-962頁(2006)(非專利文獻9)]。此外，由MMP敲除小鼠的研究表明，MMP-9與癌癥的形成和進展相關(guān)，并且MMP-9在關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)破壞的進展中發(fā)揮重要作用[J. Natl. Cancer Inst.，第94卷，第1134-1142 頁(2002)(非專利文獻6) J. Immunol.，第169卷，第2643-2647頁(2002)(非專利文獻7)]。另一方面，MMP-2顯示出抗炎作用，并且據(jù)認為其作用機制是MCP-3等的降解 [Science, H 289卷，第1202-1206頁(非專利文獻8)]。因此，不影響MMP-2產(chǎn)生但選擇性抑制MMP-9產(chǎn)生的藥物可期望作為新的治療藥物。專利文獻JP-A-2004-359657 (專利文獻1)公開了作為抑制MMP-9產(chǎn)生的藥劑的細霉素B及其衍生物。[文獻列表][專利文獻]專利文獻1 JP-A-2004-359657[非專利文獻]非專利文獻1 :Ann. Rheum. Dis.，第 58 卷，第 691-697 頁(1999)非專利文獻2 J. Clin. Invest.，第 92 卷，第 179-185 頁(1993)非專利文獻3 =Arthritis Rheum.，第 46 卷，第洸25_2631 頁 Q002)非專利文獻4 =Lancet Neurol.，第 2 卷，第 747-756 頁(2003)非專利文獻5 =Arthritis Rheum.，第 50 卷，第 858-865 頁 Q004)非專利文獻6 :J. Natl. Cancer Inst.，第 94 卷，第 1134-1142 頁 Q002)非專利文獻7 J. Immunol.，第 169 卷，第洸43_2647 頁 Q002)非專利文獻8 :Science，第 289 卷，第 1202-1206 頁(2000)
非專利文獻9 Journal of Leukocyte Biology，第 79 卷，第 954-962 頁(2006)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題本發(fā)明的問題是提供一種新型小分子量化合物，其抑制誘導(dǎo)型MMP、尤其是MMP-9 的產(chǎn)生(而不是恒常型MMP-2的產(chǎn)生)。解決問題的手段就上文提及的問題而言，本發(fā)明人已經(jīng)進行了廣泛的研究，力圖找到對MMP-9的產(chǎn)生顯示出抑制作用的小分子量化合物。結(jié)果，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的酰胺衍生物抑制誘導(dǎo)型MMP、尤其是MMP-9的產(chǎn)生(而不是恒常型MMP-2的產(chǎn)生)，從而完成本發(fā)明。因此，本發(fā)明如下描述。1.由下式(I)表示的酰胺衍生物、其可藥用的鹽、或者其水合物或溶劑化物，
權(quán)利要求
1.由下式(I)表示的酰胺衍生物、其可藥用的鹽、或者其水合物或溶劑化物，
2.權(quán)利要求1所述的酰胺衍生物、其可藥用的鹽、或者其水合物或溶劑化物，其中A是由下式表示的基團，
3.權(quán)利要求1所述的酰胺衍生物、或其可藥用的鹽、或者其水合物或溶劑化物，其中A 是由下式表示的基團，
4.權(quán)利要求1至3中任意一項所述的酰胺衍生物、其可藥用的鹽、或者其水合物或溶劑化物，其中作為A的苯和吡啶任選地具有1個、或者相同或不同的2個或3個取代基，所述取代基選自碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基；碳數(shù)為2-6并且任選地具有取代基的鏈烯基；碳數(shù)為2-6并且任選地具有取代基的炔基；碳數(shù)為3-6并且任選地具有取代基的環(huán)烷基；碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷氧基；商原子；羥基；硝基；氰基；碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷硫基；碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基亞磺?；惶紨?shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基磺?；?；氨基；碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷氨基；總碳數(shù)為2-12并且任選地具有取代基的二烷氨基；任選地具有取代基的環(huán)狀氨基；總碳數(shù)為2-7的酰氨基；碳數(shù)為1-6的烷基磺酰氨基；以及碳數(shù)為3-6的環(huán)烷基磺酰氨基。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項所述的酰胺衍生物、其可藥用的鹽、或者其水合物或溶劑化物，其中X是碳原子，R4a、R4b和R4e中的任意一者可以與該碳原子鍵合，但是該碳原子不被氧代所取代。
6.權(quán)利要求1至4中任意一項所述的酰胺衍生物、其可藥用的鹽、或者其水合物或溶劑化物，其中R1和R2相同或不同，并且各自是氫原子、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基、碳數(shù)為2-6并且任選地具有取代基的鏈烯基、碳數(shù)為2-6并且任選地具有取代基的炔基、碳數(shù)為3-6并且任選地具有取代基的環(huán)烷基、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷氧基、鹵原子、氰基、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷硫基、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基亞磺?；?、或碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基磺?；?，其中R1和R2 不同時是氫原子，R3是氫原子、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基、碳數(shù)為2-6并且任選地具有取代基的鏈烯基、碳數(shù)為2-6并且任選地具有取代基的炔基、碳數(shù)為3-6并且任選地具有取代基的環(huán)烷基、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷氧基、商原子、氰基、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷硫基、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基亞磺酰基、或碳數(shù)為 1-6并且任選地具有取代基的烷基磺?；琑4a、R4b和R4e各自獨立地是氫原子或碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基， RSa、R5b和R5。相同或不同，為氫原子、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基、或碳數(shù)為6-10并且任選地具有取代基的芳基，X是碳原子，R4a、R4b和R4e中的任意一者可以與該碳原子鍵合，但是該碳原子不被氧代所取代，Y是羰基或氧原子，Z1和Z2各自是碳原子，取代基R3任選地與該碳原子鍵合，并且 m是1。
7.權(quán)利要求1至4中任意一項所述的酰胺衍生物、其可藥用的鹽、或者其水合物或溶劑化物，其中X是氮原子，該氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。
8.權(quán)利要求1至4中任意一項所述的酰胺衍生物、其可藥用的鹽、或者其水合物或溶劑化物，其中R1和R2相同或不同，并且各自是氫原子、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基、碳數(shù)為2-6并且任選地具有取代基的鏈烯基、碳數(shù)為2-6并且任選地具有取代基的炔基、碳數(shù)為3-6并且任選地具有取代基的環(huán)烷基、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷氧基、鹵原子、氰基、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷硫基、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基亞磺酰基、或碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基磺酰基，其中R1和R2 不同時是氫原子，R3是氫原子、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基、碳數(shù)為2-6并且任選地具有取代基的鏈烯基、碳數(shù)為2-6并且任選地具有取代基的炔基、碳數(shù)為3-6并且任選地具有取代基的環(huán)烷基、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷氧基、商原子、氰基、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷硫基、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基亞磺酰基、或碳數(shù)為 1-6并且任選地具有取代基的烷基磺酰基，R\R4b和！^各自獨立地是氫原子、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基、或氧代， RSa、R5b和R5。相同或不同，為氫原子、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基、或碳數(shù)為6-10并且任選地具有取代基的芳基，X是氮原子，該氮原子可以被氧化以形成N-氧化物， Y是單鍵，Z1和Z2各自獨立地是碳原子，取代基R3任選地與該碳原子鍵合；或氮原子，并且 m是1或2。
9.權(quán)利要求1至4和8中任意一項所述的酰胺衍生物、其可藥用的鹽、或者其水合物或溶劑化物，其中R1和R2相同或不同，并且各自是碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基、碳數(shù)為3-6并且任選地具有取代基的環(huán)烷基、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷氧基、鹵原子或氰基，R3是氫原子、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基、碳數(shù)為3-6并且任選地具有取代基的環(huán)烷基、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷氧基、商原子或氰基，R4a、R4b和R4e各自獨立地是氫原子或碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基，R5a、R5b和R5e相同或不同，并且各自是氫原子、碳數(shù)為1-6并且任選地具有取代基的烷基或碳數(shù)為6-10并且任選地具有取代基的芳基，X是氮原子，該氮原子可以被氧化以形成N-氧化物，Y是單鍵，Z1和Z2各自獨立地是碳原子，取代基R3任選地與該碳原子鍵合；或氮原子，并且m是1或2。
10.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1至9中任意一項所述的酰胺衍生物、其可藥用的鹽、或者其水合物或溶劑化物，以及可藥用的添加劑。
11.一種用于抑制MMP-9產(chǎn)生的藥劑，包含權(quán)利要求1至9中任意一項所述的酰胺衍生物、其可藥用的鹽、或者其水合物或溶劑化物。
12.一種用于預(yù)防和/或治療自身免疫性疾病或炎癥性腸病的藥劑，包含權(quán)利要求1至 9中任意一項所述的酰胺衍生物、其可藥用的鹽、或者其水合物或溶劑化物。
13.權(quán)利要求12所述的藥劑，其中所述自身免疫性疾病是風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥或系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
14.權(quán)利要求12所述的藥劑，其中所述炎癥性腸病是克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎。
15.一種用于預(yù)防和/或治療骨關(guān)節(jié)炎的藥劑，包含權(quán)利要求1至9中所述的酰胺衍生物、其可藥用的鹽、或者其水合物或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新型小分子量化合物，其抑制誘導(dǎo)型MMP、尤其MMP-9的產(chǎn)生(而不是恒常型MMP-2的產(chǎn)生)，本發(fā)明還提供用于自身免疫性疾病或骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防/治療藥物。由下式(I)表示的酰胺衍生物、其可藥用鹽、或者其水合物或溶劑化物，其中各符號如本說明書中所定義。
文檔編號A61K31/454GK102239152SQ200980148589
公開日2011年11月9日 申請日期2009年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月27日
發(fā)明者冰川英正, 前田和宏, 多羅尾明子, 安達邦知, 田代薰, 石淵正剛, 遠藤淳一 申請人:田邊三菱制藥株式會社