專利名稱：取代的四氫吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮及其制備和治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列取代的四氫吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮衍生物。本發(fā)明的化合物為H3受體的調(diào)節(jié)劑，且因此可用作藥劑，尤其用于治療和/或預(yù)防H3受體調(diào)節(jié)的多種疾病 (包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病)。此外，本發(fā)明還涉及制備取代的四氫吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮及其中間體的方法。
現(xiàn)有技術(shù)組胺是由肥大細(xì)胞、腸嗜鉻樣細(xì)胞和神經(jīng)元釋放的普遍存在的信使分子。組胺的生理學(xué)作用受到四種藥理學(xué)定義的受體(H1、H2、H3和H4)所介導(dǎo)。所有的組胺受體均存在七個(gè)跨膜區(qū)域，且都是G蛋白偶聯(lián)受體超家族(GPCI )的成員。隨著經(jīng)典的抗組胺類藥(拮抗劑)如苯海拉明和非索非那定的開發(fā)，Hl受體成了組胺受體家族中第一個(gè)得到藥理學(xué)定義的成員。盡管免疫系統(tǒng)Hl受體的拮抗作用通常用于治療變態(tài)反應(yīng)，但Hl受體也在多種外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中表達(dá)。在大腦中， Hl參與覺醒狀態(tài)、情緒、食欲以及激素分泌的控制。H2受體也表達(dá)于CNS，在那里它可調(diào)節(jié)幾種過(guò)程，包括認(rèn)知過(guò)程。然而，開發(fā)H2受體拮抗劑主要是為了通過(guò)抑制組胺介導(dǎo)的膜壁細(xì)胞分泌胃酸來(lái)減輕胃潰瘍。經(jīng)典的H2拮抗劑包括西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁。應(yīng)進(jìn)一步指出，H4受體的功能仍然很不明確，但可能涉及免疫調(diào)節(jié)和炎性過(guò)程。另一方面，H3受體在CNS、心、肺和胃里的藥理作用也得到了鑒定。H3受體與其它組胺受體顯著不同，其顯示出較低的序列同源性(HI 30%, H2 28%, H4 51% )0 H3是大腦中組胺神經(jīng)元上的突觸前自身受體，以及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)不含組胺的神經(jīng)元上的突觸前異身受體。除組胺以外，H3還調(diào)節(jié)其它神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和/或合成，包括乙酰膽堿、 多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺。特別值得注意的是，H3對(duì)組胺釋放的突觸前調(diào)節(jié)使得大腦中Hl和H2受體也受到顯著的調(diào)節(jié)。在調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)通道的同時(shí)，H3可影響各種各樣的生理過(guò)程。確實(shí)，大量的臨床前證據(jù)表明，H3在認(rèn)知、睡眠-覺醒周期以及能量平衡方面都起作用。H3功能的調(diào)節(jié)劑可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，如與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知障礙(CIAS)、阿爾茨海默癥型癡呆癥(DAT)、精神分裂癥、阿爾茨海默癥、注意力缺乏多動(dòng)癥、帕金森病、抑郁癥，和癲癇、睡眠障礙(發(fā)作性睡眠和失眠)、心血管疾病(急性心肌梗塞)、呼吸系統(tǒng)疾病(哮喘)，肥胖癥以及胃腸道疾病。一般參閱，Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14 ；71 (8) :1103-13和權(quán)匕611811&(16等人]\101 Interv. 2006 Apr ；6 (2) 77-88，59。美國(guó)專利7，223，788公開了一系列化合物，包括具有黑色素濃集荷爾蒙(MCH)受體拮抗劑的取代的聯(lián)吡咯烷。但其中公開的化合物沒(méi)有報(bào)導(dǎo)在H3受體位點(diǎn)具有活性。
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本文所述的所有文獻(xiàn)均作為參考文獻(xiàn)，在此將其全部引入作為參考。相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一系列取代的四氫吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮作為選擇性H3受體配體，用于治療H3受體調(diào)節(jié)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本發(fā)明的另一目的在于提供制備本文所公開的取代的四氫吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮的方法。通過(guò)以下詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明的其它目的以及進(jìn)一步適用范圍將變得清楚。發(fā)明概述令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式⑴化合物可用作H3受體拮抗劑和/或反向激動(dòng)劑。 因此，根據(jù)本發(fā)明，提供式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中 n、m 禾口 ρ 是 1 ；R1是甲基、乙基、異丙基、正丙基或甲氧基甲基；且 R2是氫、氟、氯、甲基、乙基或CF3。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中 η為2且m為1 ；或η為1且m為2 ； P為1或2 ；R1是甲基、乙基、異丙基、正丙基或甲氧基甲基；且 R2是氫、氟、氯、甲基、乙基或CF3。
4.權(quán)利要求1的化合物，其選自2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧 -2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧 -2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧雜-2-氮 -螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[3-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)_苯基]_8_氧雜-2-氮 -螺[4. 5]癸烷-1-酮；2- {2-甲基-4- [4- ((S) -2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧雜-2-氮 -螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2R，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧 -2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮； 244-(2-乙基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-2-氟-苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺 5]癸烷-1-酮；2-[2_氟-4-(2-異丙基_[1，3']聯(lián)吡咯烷-1'-基)_苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_氟-4-(2-丙基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2- {2-氟-4- [4-(⑶-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)_苯基]_8_氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_氟-4-((S)-2-甲基-[1，4']聯(lián)哌啶-1'-基)_苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2- {4-[4- (2-異丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧雜-2-氮雜-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2- {4- [4- (2-丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5] 癸烷-1-酮；244-(2-甲氧基甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2- {4- [4-(⑶-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧雜-2-氮雜-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2--[3--氟-4-(2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-1'-基)_苯基]-9-氧雜-2-氮雜-螺5]十--烷-1-酮；2--{4--[4-(2-乙基-吡咯烷-1--基)_哌啶-1-基]-2-三氟甲基-苯基氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-{444-(2_異丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-三氟甲基-苯基}-8_氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；244-(2-丙基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2- {4- [4- ((S) -2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-三氟甲基-苯基} -8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)_2_三氟甲基-苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；244-((S)-2-甲基-[1，4']聯(lián)哌啶-1'-基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2- {2-乙基-4-[4- (2-丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-{2-乙基-4-[442-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8_氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_乙基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2R，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2R，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-(2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-1'-基)_苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺 [4.5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2R，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2R,3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2R,3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QR，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QR，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；和2-[2-氟-4-(QS，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；或其鹽或其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求1的化合物，其選自2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[3-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2- {2-甲基-4- [4- ((S) -2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OR，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)卩比卩各燒-1'-基)-苯基]-8-氧 雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸燒-1-酮； ·2- {2-氟-4- [4-(⑶-2-甲基-卩比略燒-1-基)-哌唳-1-基]-苯基} -8-氧雜-2-氮 雜-螺[4. 5]癸燒-1-酮；·2-[2-氟-4-(Os，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)卩比卩各燒-1' _基)-苯基]-8-氧雜-2-氮 雜-螺[4. 5]癸燒-1-酮；·2-[2-氟-4-((S)-2-甲基-[1，4']聯(lián)哌唳-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺 [4. 5]癸燒-1-酮；·2- {4- [4-(⑶-2-甲基-卩比略燒-1-基)-哌唳-1-基]-苯基} -8-氧雜-2-氮雜-螺 [4. 5]癸燒-1-酮；·2-[3-氟-4-(2-甲基-[1，3']聯(lián)卩比略燒-r -基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜-螺 [5. 5]十一燒-1-酮；·2- {4- [4-(⑶-2-甲基-卩比略燒-1-基)-哌唳-1-基]-2-三氟甲基-苯基} -8-氧 雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸燒-1-酮；·2-[4-((28,3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)卩比卩各燒-1' _基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧 雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸燒-1-酮；·2-W-((S)-2-甲基-[1，4']聯(lián)哌唳-1'-基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧雜-2-氮 雜-螺[4. 5]癸燒-1-酮；·2-[2-乙基-4-(OS，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)卩比卩各燒-1'-基)-苯基]-8-氧 雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸燒-1-酮；·2-[2-氟-4-(Os，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)卩比卩各燒-1' _基)-苯基]-9-氧雜-2-氮 雜-螺[5. 5] i^一燒-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OR，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)卩比卩各燒-1'-基)-苯基]-9-氧 雜-2-氮雜-螺[5. 5] i^一燒-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OR，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)卩比卩各燒-1'-基)-苯基]-8-氧 雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸燒-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OS，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)卩比卩各燒-1'-基)-苯基]-8-氧 雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸燒-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OR，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)卩比卩各燒-1'-基)-苯基]-9-氧 雜-2-氮雜-螺[5. 5] i^一燒-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OS，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)卩比卩各燒-1'-基)-苯基]-9-氧 雜-2-氮雜-螺[5. 5] i^一燒-1-酮；·2-[4-((2R,3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)卩比卩各燒-1' _基)-苯基]-9-氧雜-2-氮 雜-螺[5. 5] i^一燒-1-酮；·2-[4-((2R,3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)卩比卩各燒-1' _基)-苯基]-9-氧雜-2-氮 雜-螺[5. 5] i^一燒-1-酮；·2-[4-((28,3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)卩比卩各燒-1' _基)-苯基]-9-氧雜-2-氮 雜-螺[5. 5] i^一燒-1-酮；·2-[4-((28,3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)卩比卩各燒-1' _基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-(( , 3' S)-2-甲基-[1，3 雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-(( , 3' R)-2-甲基-[1，3 雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；和2-[2-氟-4-(QS，3' R)-2-甲基-[1，3 雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；或其鹽或其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。
6.權(quán)利要求1的化合物，其選自2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[3-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)_苯基]_8_氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2R，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)_苯基]_8_氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[3_氟-4-(2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]-9-氧雜-2-氮雜-螺 [5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)_2_三氟甲基-苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_乙基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基九雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_ 甲基-4-G2R，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷 _1 雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_ 甲基-4-G2R，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷 _1 雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_ 甲基-4-G2S，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷 _1 雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_ 甲基-4-G2R，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷 _1 雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_ 甲基-4-G2S，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷 _1 雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；]聯(lián)吡咯烷-1'-基)_苯基]-9-氧雜-2-氮 ]聯(lián)吡咯烷-1'-基)_苯基]-9-氧雜-2-氮 ]聯(lián)吡咯烷-1'-基)_苯基]-9-氧雜-2-氮-基)-苯基]-9-氧 -基)-苯基]-8-氧 -基)-苯基]-8-氧 -基)-苯基]-9-氧 -基)-苯基]-9-氧2-[4-((2R,3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2R,3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-( QR，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷_1 雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-( QR，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷_1 雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；和2-[2-氟-4-( QS，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷_1 雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；或其鹽或其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。
7.權(quán)利要求1的化合物，其選自 2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)_苯基]_8_氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_乙基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2R,3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QR，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；和2-[2_氟-4-G2S，3' R)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；或其鹽或其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮 -基)-苯基]-9-氧雜-2-氮 -基)-苯基]-9-氧雜-2-氮
8.權(quán)利要求1的化合物，其選自2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)_苯基]_8_氧雜-2-氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；和2-[4-((2S，3' S)-2-甲基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧雜-2-氮雜-螺[5. 5]十一烷-1-酮；或其鹽或其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。
9.權(quán)利要求1的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(II)
10.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的一種或多種化合物或其可藥用鹽、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以及一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
11.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體在制備藥物組合物中的用途，該化合物能夠調(diào)節(jié)H3受體功能，用于治療與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙(CIAS)、焦慮癥如廣泛性焦慮癥，恐慌癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，嚴(yán)重抑郁癥、 阿爾茨海默型癡呆癥(DAT)、與選自阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病的神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的認(rèn)知能力缺陷、年齡相關(guān)的認(rèn)知功能障礙、輕度認(rèn)知功能障礙、血管性癡呆癥，路易氏體癡呆癥、與認(rèn)知能力缺陷相關(guān)的認(rèn)知功能障礙、與睡眠相關(guān)的障礙、注意力缺乏性多動(dòng)癥和抑郁癥，以及肥胖癥。
12.權(quán)利要求11的用途，其中所述的睡眠障礙包括發(fā)作性睡眠、晝夜節(jié)律性睡眠障礙、 阻塞性睡眠呼吸暫停、周期性肢體抽動(dòng)和下肢不寧綜合征，過(guò)度嗜睡和因藥物副作用引起的困倦。
13.權(quán)利要求11的用途，其中所述的睡眠障礙是發(fā)作性睡眠。
14.權(quán)利要求11的用途，其中所述的疾病是與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙 (CIAS)。
15.權(quán)利要求11的用途，其中所述的疾病是阿爾茨海默型癡呆癥(DAT)。
全文摘要
本發(fā)明公開并要求保護(hù)一系列式(I)的取代的N-苯基-聯(lián)吡咯烷羧酰胺，其中R1、R2、m、n和p如本文中所定義。更具體地，本發(fā)明化合物是H3受體的調(diào)節(jié)劑，且因此可用作藥劑，尤其可用于治療和/或預(yù)防H3受體介導(dǎo)的多種疾病，包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病。此外，本發(fā)明還公開了制備取代的N-苯基-聯(lián)吡咯烷羧酰胺及其中間體的方法。
文檔編號(hào)A61K31/407GK102239170SQ200980148490
公開日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月5日
發(fā)明者戴維.斯蒂芬尼, 瑞安.哈通, 高中理 申請(qǐng)人:賽諾菲