專(zhuān)利名稱(chēng)：作為酪氨酸酶抑制劑的新穎的4-(雜環(huán)烷基)苯-1,3-二酚化合物，其制備方法及其在人類(lèi) ...的制作方法
作為酪氨酸酶抑制劑的新穎的4-(雜環(huán)烷基)苯-1, 3- 二酚化合物，其制備方法及其在人類(lèi)藥物及化妝品中的應(yīng)用本發(fā)明涉及作為工業(yè)及有用產(chǎn)品的新穎的4-(雜環(huán)烷基)苯-1，3- 二酚化合物。 還涉及其制備方法及其作為酪氨酸酶抑制劑在用于治療或預(yù)防色素性病變的藥物或化妝品組合物中的應(yīng)用。皮膚色素沉著，特別是人類(lèi)皮膚色素沉著，是樹(shù)突細(xì)胞一黑素細(xì)胞合成黑素的結(jié)果。黑素細(xì)胞含有稱(chēng)作黑素體的細(xì)胞器，它將黑素轉(zhuǎn)移到角質(zhì)形成細(xì)胞的上層中，后者隨后通過(guò)表皮的分化被轉(zhuǎn)運(yùn)到皮膚的表面(Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar Μ, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996； 63: 1-10； Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902-2909)。酪氨酸酶是黑素發(fā)生中起關(guān)鍵作用的酶，它催化黑素合成的頭兩步。酪氨酸酶的純合突變引起I型眼皮膚白化病，其特征是完全缺乏黑素合成(Toyofuku K, Wada I， Spritz RAj Hearing VJj The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCAl): sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001 ； 355: 259-269)。對(duì)于由黑素的產(chǎn)生增多造成的色素沉著病，現(xiàn)在還沒(méi)有能滿(mǎn)足患者和皮膚科醫(yī)師的全部期望的治療方法。為了治療色素沉著病，發(fā)展新的治療手段很重要。大多數(shù)已知的皮膚美白化合物是酚類(lèi)或氫醌衍生物。這些化合物抑制酪氨酸酶， 但是它們大都因?yàn)樾纬甚鴮?duì)黑素細(xì)胞有細(xì)胞毒性。這種毒性作用有造成皮膚永久性脫色素的危險(xiǎn)。特別希望得到能夠抑制黑素發(fā)生，同時(shí)對(duì)于黑素細(xì)胞的毒性很弱或沒(méi)有毒性的化合物。在文獻(xiàn)中已描述的化合物中，專(zhuān)利申請(qǐng)WO 99/15148公開(kāi)了 4-環(huán)烷基間苯二酚作為脫色素劑的應(yīng)用。專(zhuān)利FR 2704428公開(kāi)了 4_鹵-間苯二酚作為脫色素劑的應(yīng)用。專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2006/0972 和WO 2006/097223公開(kāi)了 4_環(huán)烷基甲基間苯二酚作為脫色素劑的應(yīng)用。專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2005/085169公開(kāi)了 3_(2，4_ 二羥基苯基)丙酸烷基酯作為脫色素劑的應(yīng)用。專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2004/017936公開(kāi)了 3_(2，4_ 二羥基苯基)丙烯酰胺作為脫色素劑的應(yīng)用。專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2004/052330公開(kāi)了 4_[1，3] 二噻烷_(kāi)2_基間苯二酚作為脫色素劑
的應(yīng)用。特別是，專(zhuān)利EP 0341664公開(kāi)了 4_烷基間苯二酚作為脫色素劑的應(yīng)用，其中的 4-正丁基間苯二酚也稱(chēng)作rucinol，是以IKlen 的名稱(chēng)銷(xiāo)售的脫色霜的成分的一部分。申請(qǐng)人:現(xiàn)已出乎意料和令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，有4_(雜環(huán)烷基)苯-1，3- 二酚結(jié)構(gòu)的新穎化合物具有很好的酪氨酸酶抑制活性和很低的細(xì)胞毒性。另外，這些化合物的酪氨酸酶抑制活性大于rucinol，與此同時(shí)，其對(duì)黑素細(xì)胞的細(xì)胞毒性小于rucinol。這些化合物可用于人類(lèi)藥物，特別是皮膚病藥物，以及化妝品領(lǐng)域。因此，本發(fā)明涉及以下通式(I)化合物，以及通式(I)化合物的鹽，及其異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體形式
權(quán)利要求
1.以下通式(I)化合物及通式(I)化合物的鹽，其異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體形式
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，它是與選自有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿的一種堿形成的鹽的形式。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于，它是水合物或溶劑化物的形式。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于 Rl代表氫^1-C4烷基或羥甲基，R2代表氫， R3代表氫， R4代表氫， X代表氧原子， Y代表氫或氟原子， m=l 禾口 n=l,以及這些化合物的鹽，及其異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體形式。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，它選自以下化合物14-(四氫吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚24-(四氫噻喃-4-基)苯-1，3- 二酚3:4-(順-2，6-二甲基四氫吡喃-4-基)苯-1，3-二酚4反-4-(2-甲基四氫吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚5順-4-(2-甲基四氫吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚6反-4-(2-乙基四氫吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚7順-4-(2-乙基四氫吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚8反-4-(2-羥甲基四氫吡喃-4-基)苯-1，3-二酚94- (2，2，6，6-四甲基四氫吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚104-(四氫呋喃-3-基)苯-1，3- 二酚11:4-(四氫噻吩-3-基)苯-1，3-二酚12:4-(6-氧雜螺[4. 5]癸-9-基)苯-1，3- 二酚134-氯-6-(四氫吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚144-氟-6-(四氫吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚15:4-(2, 2-二乙基四氫吡喃-4-基)苯-1，3-二酚164-(四氫吡喃-3-基)苯-1，3- 二酚17反-4-(5-羥甲基四氫呋喃-3-基)苯-1，3-二酚18順-4-(5-羥甲基四氫呋喃-3-基)苯-1，3-二酚19反-4-氟-6-(5-羥甲基四氫呋喃-3-基)苯-1，3-二酚20順-4-氟-6-(5-羥甲基四氫呋喃-3-基)苯-1，3- 二酚21反-4-氟-6-(2-羥甲基四氫吡喃-4-基)苯-1，3-二酚22順-4-氟-6-(2-羥甲基四氫吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚23順-4- (8-氧雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)苯-1，3- 二酚24反-4- (8-氧雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)苯-1，3- 二酚25:4-氟-6-(四氫噻喃-4-基)苯-1，3-二酚。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的至少一種化合物作為藥物的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物具有酪氨酸酶抑制活性。
8.權(quán)利要求6或7的在治療和/或預(yù)防色素性病變方面的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其特征在于，所述的色素性病變選自黃褐斑、褐黃斑、著色斑、 老年斑、與光照老化有關(guān)的不規(guī)則的色素沉著過(guò)度、雀斑、由擦傷造成的炎后色素沉著過(guò)度、燒傷、瘢痕、皮膚病、接觸性變態(tài)反應(yīng)；痣、遺傳性色素沉著過(guò)度、代謝或藥物原因的色素沉著過(guò)度、黑素瘤或任何其它的色素沉著過(guò)度性病變。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下通式(I)的新穎的4-(雜環(huán)烷基)苯-1,3-二酚化合物，含有它們的組合物，其制備方法及其在用于治療或預(yù)防色素性病變的藥物或化妝品組合物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/341GK102238948SQ200980148286
公開(kāi)日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2009年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月2日
發(fā)明者J-C.帕斯卡爾, J-G.布瓦托 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司