專利名稱：藥物組合物及其施用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有N-[2，4_雙(1，1-二甲基乙基)-5_羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固體分散體的藥物組合物(包括將該固體分散體制成粉劑、顆粒和小片)、制備和加工所述粉劑和小片的方法、以及用所述藥物組合物治療囊性纖維化的方法。
背景技術：
囊性纖維化(以下有時簡稱CF)是一種隱性遺傳疾病，其在美國影響大約30，000兒童和成年人，并在歐洲影響大約30，000兒童和成年人。盡管CF的治療取得了進展，仍然不可治愈。CF是由囊性纖維化跨膜通道調節(jié)因子(CFTR)基因中的突變造成的，所述基因編碼上皮氯離子通道，所述通道負責輔助調節(jié)鹽和水吸收以及在不同組織中的分泌。已知作為增強CFTR通道開放可能性的增強劑的小分子藥物，代表治療CF的一種潛在治療策略。具體而言，CFTR是cAMP/ATP-介導的陰離子通道，其在多種細胞類型(包括吸收上皮細胞和分泌上皮細胞)中表達，其中它調整通過膜的陰離子流，以及其它離子通道和蛋白的活性。在上皮細胞中，CFTR的正常功能對整個機體(包括呼吸和消化組織)中電解質轉運的維持是關鍵性的。CFTR由大約1480個氨基酸組成，其編碼由串聯重復的跨膜結構域組成的蛋白，每個跨膜結構域包含6個跨膜螺旋和I個核苷酸結合結構域。兩個跨膜結構域通過具有多個磷酸化位點的大的、 極性的、調節(jié)性的(R)-結構域連接，其調節(jié)通道活性和細胞運輸。編碼CFTR的基因已被鑒定和測序(參見Gregory，R.J.等人(1990)Nature347:382-386;Rich, D.P.等人(1990)Nature347:358-362), (Riordan, J.R.等人(1989) Science245:1066-1073)。該基因的缺陷導致CFTR內突變，該突變引起囊性纖維化(下稱“CF”)，囊性纖維化是人類最常見的致命性遺傳疾病。在美國大約每2500個嬰兒中有I個受囊性纖維化影響。在全部美國人口中，多達I千萬人攜帶有單拷貝的所述缺陷基因，而沒有明顯的疾病效應。相反，帶有兩個拷貝CF相關基因的個體遭受CF的虛弱和致命效應(包括慢性肺病)的痛苦。在患有CF的患者中，在呼吸上皮細胞中內源性表達的CFTR突變引起頂端陰離子分泌減少，引起離子和流體轉運失衡。所引起的陰離子轉運減少促進肺中的粘液蓄積增加，以及伴隨的微生物感染，其最終導致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者典型地還遭受胃腸問題和胰腺功能不全的痛苦，其如果不經治療，會導致死亡。另外，大多數患有囊性纖維化的男性不能生育，而患有囊性纖維化的女性生育力下降。與兩個拷貝CF相關基因的嚴重效應相反，帶有單拷貝CF相關基因的個體表現出對霍亂和因腹瀉所致脫水的抗性的增加一也許這解釋了人群中相對高頻率的CF基因的原因。CF著色體的CFTR基因的序列分析已經揭示多種致病性突變(Cutting，G.R.等人(1990)Nature346:366-369;Dean, M 等人(1990)Cell61:863:870 ;和 Kerem, B-S.等人(1989)Science245:1073-1080;Kerem，B-S 等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sc1.USA87:8447-8451)。迄今為止，已鑒定了 CF基因中超過1000個致病性突變(http://www.genet, sickkids.0n.ca/cftr/app)。最普遍的突變是CFTR氨基酸序列的508位苯丙氨酸的缺失，通常將其稱為口 F508-CFTR。這種突變發(fā)生在大約70%的囊性纖維化病例中，并與嚴重的疾病相關聯。AF508-CFTR中508位殘基的缺失阻止了新生蛋白的正確折疊。這導致該突變蛋白不能退出ER和轉運至質膜。其結果是，膜中存在的通道數量遠少于在表達野生型CFTR的細胞中所觀察到的數量。除了轉運受損外，這種突變導致缺陷性通道門控。合起來，膜中通道數量的減少和缺陷性門控導致通過上皮的陰離子轉運減少，導致缺陷性離子和流體轉運。(Quinton, P.M.(1990)，FASEB J.4:2709-2727) 然而，研究表明，膜中A F508-CFTR數量的減少是功能性的，盡管其比野生型CFTR少。(Dalemans等人(1991), Nature Lond.354:526-528;Denning 等人，同上；Pasyk and Foskett (1995), J.Cell.Biochem.270:12347-50)。除A F508-CFTR之外，CFTR中導致缺陷性轉運、合成和/或通道門控的其它引起疾病的突變 可被上調或下調以改變陰離子分泌，并且改變疾病進程和/或嚴重性。雖然CFTR除轉運陰離子之外還轉運多種分子，但顯然這種作用(陰離子轉運)是轉運離子和水跨越上皮的重要機理中的一種要素。其它要素包括上皮Na+通道、ENaC,Na+/2C17K+協同轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側膜K+通道，其負責將氯離子攝入細胞。這些要素經由它們的選擇性表達和細胞內定位，共同發(fā)揮作用以實現通過上皮的定向轉運。氯離子吸收通過存在于頂膜上的ENaC和CFTR的協調活性以及在細胞基底外側表面上表達的Na+-K+-ATP酶泵和Cl—離子通道而發(fā)生。氯離子從腔側的次級主動轉運導致細胞內氯離子的蓄積，其然后能夠經由Cl—通道被動離開細胞，導致向量轉運?；淄鈧缺砻嫔系腘a+/2C17K+協同轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側膜K+通道以及位于腔側的CFTR的排列，經由位于腔側的CFTR協調氯離子的分泌。因為水本身可能從不主動轉運，所以它跨過上皮的流動依賴于由鈉和氯離子大量流動所產生的微小跨上皮滲透梯度。如以上所討論的，認為AF508-CFTR中第508殘基的缺失阻止了新生蛋白正確地折疊，導致這種突變體蛋白不能離開ER并轉運到質膜中。結果，存在于質膜的成熟蛋白的量不足，并且上皮組織內的氯離子轉運顯著降低。事實上已顯示，這種由ER機構進行的ABC轉運蛋白的缺陷性ER處理的細胞現象不僅是CF疾病的潛在基礎，而且是大量其它單獨和遺傳疾病的潛在基礎。N-[2，4_雙(1，1-二甲基乙基)-5_羥基苯基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺是野生型和突變型(包括例如，AF508、R117H和G551D)形式的人CFTR的有效的和選擇性的CFTR增強劑。N-[2，4-雙(1，1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺可用于治療具有囊性纖維化和至少一個G551D-CFTR等位基因的成年患者。以前用于制備單位劑量的治療囊性纖維化(CF)的藥物組合物的制劑技術中的一些技術已經依賴于粉末共混物形式的活性劑的包囊化形式。當特定患者群體要求或需要配制含有特定藥物組合物的粉末共混物的單位劑量(諸如膠囊劑)時，需要精確的而繁瑣的制備方法來確保在每個膠囊中包含適當的且精確的量的粉末狀藥物組合物。兒科CF患者可能需要施用特定劑型的藥物組合物，所述劑型會促進吞咽或可以容易地與容易消化的食物混合。粉劑和壓碎的片劑在將藥物組合物施用給兒童中的應用，經常面臨給藥和劑量方面的問題。給兒童施用壓碎的片劑可能導致吸收問題，碎片要么太難以吞咽，要么難以溶解在食物中而保持未消化的狀態(tài)，從而導致治療失敗或劑量不準確。粉末共混物的應用也可能導致劑量不準確。在其它情況下，有活性的粉末藥物在施用期間可能會附著于膠囊的內壁，從而導致低于所需的治療劑量。當施用劑量的人不熟練時，和當齊IJ量小時(如用于治療兒科患者的那些劑量)，這樣的給藥量不準確是特別普遍的。因此，與CF藥物活性劑有關的劑量誤差在兒科群體中變得至關重要，特別是考慮到CF藥物活性劑以低劑量施用(例如每單位劑量小于IOOmg或小于50mg)。這些給藥劑量不準確在具有低劑量偏差閾值的兒科患者中變得至關重要。因此，需要可用于治療患者的N-[2，4_雙(1，1- 二甲基乙基)_5_輕基苯基]-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的穩(wěn)定的生物可利用的藥物組合物以及制備和施用所述藥物組合物的方法，所述患者例如為難以吞咽成人片劑的CF患者，包括但不限于兒科患者。需要N-[2，4_雙(1，1-二甲基乙基)-5_羥基苯基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的穩(wěn)定的生物可利用的藥物 組合物，其可用于治療具有未滿足的醫(yī)療需求的特定群體，所述群體例如為5歲以下的兒童、不能吞咽的兒童、或嬰兒。需要N-[2，4_雙(1，1-二甲基乙基)-5_羥基苯基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的穩(wěn)定的生物可利用的藥物組合物，其可以與一些常見的嬰兒食品組合施用，用于治療嬰兒。需要N-[2，4_雙(1，1-二甲基乙基)-5_羥基苯基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的穩(wěn)定的生物可利用的藥物組合物，其允許通過改變單位劑量或膠囊中的小片的數量而給兒科患者(包括但不限于嬰兒)準確而靈活地定量給藥。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及包含N-[2，4_雙(1，1-二甲基乙基)-5_羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固體分散體的藥物組合物、以及制備和施用包含N-[2，4-雙(1，1- 二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的藥物組合物的方法。包含N-[2，4-雙(1，1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固體分散體的藥物組合物還可以包括一種或多種下述的賦形劑:填充劑、甜味劑、崩解劑、濕潤齊U、助流劑和潤滑劑。本發(fā)明的藥物組合物克服了與制備粉末形式的活性劑N_[2，4-雙(1，1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺有關的固有問題，并提供了可以配制成片劑、小片、顆粒、小丸、錠劑和其它劑型的自由流動的粉末組合物。粉末形式的藥物組合物以及含有粉末形式的藥物組合物的片劑、小片、顆粒、撒布劑、小丸、錠劑和其它劑型，可以被包含在膠囊、藥袋、藥囊、瓶子或泡罩包裝中。片劑、小片、顆?；蛐⊥柽€可以壓制成其它固體形式。在一個實施方案中，所述藥物組合物可以包括本文所述的粉末制劑，其含有:包含基本上無定形的或無定形的化合物I的固體分散體和賦形劑(例如，填充劑、甜味劑、崩解劑、濕潤劑、助流劑和潤滑劑)，并配制在膠囊中，所述膠囊含有在至少Img到至少150mg范圍內的指定量的基本上無定形的或無定形的化合物I。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含無定形化合物I的固體分散體，其中所述固體分散體包含至多約Img無定形化合物I。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含無定形化合物I的固體分散體，其中所述固體分散體包含至多約5mg無定形化合物I。在某些實施方案中，所述固體分散體包含至多約5mg基本上無定形的化合物I。例如，所述固體分散體包含0.25mg、0.5mg、0.75mg、lmg、2mg、3mg、4mg或5mg無定形的或基本上無定形的化合物I。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物I的固體分散體，其中所述固體分散體包含至多約Img基本上無定形的化合物I。在某些實施方案中，所述固體分散體包含至多約Img無定形的或基本上無定形的化合物I。例如，所述固體分散體包含0.25mg、0.5mg、0.75mg或Img無定形的或基本上無定形的化合物
1在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含無定形化合物I的固體分散體，其中所述固體分散體包含約IOmg無定形化合物I。在某些實施方案中，所述固體分散體包含約IOmg基本上無定形的化合物I。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含無定形化合物I的固體分散體，其中所述固體分散體包含約15mg無定形化合物I。在某些實施方案中，所述固體分散體包含約15mg基本上無定形的化合物I。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含無定形化合物I的固體分散體，其中所述固體分散體包含約25mg無定形化合物I。在某些實施方案中，所述固體分散體包含約25mg基本上無定形的化合物I。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含無定形化合物I的固體分散體，其中所述固體分散體包含約50mg無定形化合物I。在某些實施方案中,所述固體分散體包含約50mg基本上無定形的化合物I。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含無定形化合物I的固體分散體，其中所述固體分散體包含約75mg無定形化合物I。在某些實施方案中，所述固體分散體包含約75mg基本上無定形的化合物I。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含無定形化合物I的固體分散體，其中所述固體分散體包含約IOOmg無定形化合物I。在某些實施方案中，所述固體分散體包含約IOOmg基本上無定形的化合物I。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含無定形化合物I的固體分散體，其中所述固體分散體包含約150mg無定形化合物I。在某些實施方案中,所述固體分散體包含約150mg基本上無定形的化合物I。在一個方面，所 述藥物組合物中化合物I的固體形式是固體分散體，其包含:基本上無定形的或無定形的化合物I和聚合物，諸如羥丙甲基纖維素(HPMC)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、羥丙基纖維素(HPC)、或它們的任意組合。該方面的實施方案包括下述的一項或多項:所述固體分散體是具有大于約5 的平均粒徑的粉末，或所述固體分散體具有約0.10g/cc或更大的堆密度。
在某些情況下，所述固體分散體具有至少20wt%的化合物I的濃度(按固體分散體的重量計)。在其它情況下，所述固體分散體包含80被％或更少的HPMCAS。有些固體分散體包含約40wt%至約60wt%的基本上無定形的或無定形的化合物I (按固體分散體的重量計)和約60wt%至約40wt%的聚合物(按固體分散體的重量計)。其它固體分散體包含約60wt%至約95wt%的基本上無定形的或無定形的化合物I (按固體分散體的重量計)和約40wt%至約5wt%的聚合物(按固體分散體的重量計)。固體分散體也可以任選地包含添加劑，諸如濕潤劑(例如，月桂基硫酸鈉(SLS))，其可以以小于10wt%的濕潤劑(按固體分散體的重量計)的濃度存在。其它固體分散體包含約45wt%至約85wt%的基本上無定形的或無定形的化合物1、約0.45wt%至約0.55wt%的SLS、和約14.45wt%至約55.55wt%的HPMCAS (按固體分散體的重量計)。在其它實施方案中，所述藥物組合物還包含:填充劑(例如，甘露醇、纖維素、碳酸鈣、淀粉、糖(例如，葡萄糖等)或它們的任意組合)，其濃度為組合物重量的至少約10wt%;甜味劑(例如三氯半乳蔗糖、山梨醇、糖精、果糖、阿斯巴甜或它們的組合)，其濃度為組合物重量的約10%或更少；崩解劑(例如，交聯羧甲纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉或它們的組合)，其濃度為組合物重量的約10wt%或更少；濕潤劑(例如，月桂基硫酸鈉、SLS)，其濃度為組合物重量的約10wt%或更少；助流劑(例如，膠體二氧化硅、滑石粉或它們的組合)，其濃度為組合物重量的約2wt%或更少；和潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化油、硬脂富馬酸鈉或它們的任意組合)，其濃度為組合物重量的約5wt%或更少。這樣的藥物組合物可以任選地包含一種或多種著色劑、芳香劑和/或矯味劑，以增強它的視覺吸引力、味覺和氣味。在其它實施方案中，本發(fā)明提供了如上所述的粉末組合物形式的藥物組合物，其還可以配制成固體單位劑型用于治療與野生型和突變體(包括例如，AF508、R117H和G551D)形式的人CFTR有關的各種疾病。因此，本發(fā)明也包括新的劑型諸如顆粒、小丸、小片和其它固體劑型，其克服了上述的關于給藥劑量不準確(具體地，就兒科患者而言)的問題。這些穩(wěn)定的固體單位劑型可以具有任意形狀，包括卵形、球形、圓柱形、橢圓形、立方形、正方形或矩形以及其它形狀。在一個方面，所述藥物組合物可以配制成單位劑型，例如，膠囊、藥囊等，其含有至少一個或多個小片，以簡化所述藥物組合物的施用。在某些實施方案中，所述單位劑量可以包括膠囊，所述膠囊含有在上面和在下面的描述中提供的至少一個小片或多個小片。在另一個實施方案中，所述單位劑量可以包括膠囊或藥囊，其含有特定劑量的粉末形式的基本上無定形的或無定形的化合物I。本文所述的這種藥物組合物可以呈一個小片和/或多個小片(例如至少2個、至少4個、至少6個、至少8個、至少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個、至少20個、至少22個、至少24個、至少26個、至少28個、29個、30個、至少32個、至少34個、至少36個、至少38個、39個或至少60個小片，包括之間的所有范圍)的形式。在一個實施方案中，所述藥物組合物呈10個、19個、29個或58個小片的形式。在另一個實施方案中，所述藥物組合物呈13個、26個、39個或77個小片的形式。在另一個實施方案中，所述藥物組合物呈30個、60個、90個或179個小片的形式。在另一個實施方案中，所述藥物組合物呈I個、2個、3個、4個或5個小片的形式。本發(fā)明的另一個方面提供了由至少一個小片組成的藥物組合物，所述小片包含固體分散體、填充劑、甜味劑、崩解劑、濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述小片具有在約30分鐘內至少約50%的溶出度，且所述固體分散體包含無定形化合物I。如下所述，使用標準的美國藥典II型儀器可以測量溶出度，所述儀器含有溫度為約370C的溶解在900mL50mM磷酸鈉緩沖液(在pH6.8)中的0.5或0.7%月桂基硫酸鈉的溶出介質。通過記錄多個含有總計75mg(使用0.5%月桂基硫酸鈉)或150mg(使用0.7%月桂基硫酸鈉)化合物I的小片在溶出介質中的溶出度，確定小片的溶出度。單個小片表現出的溶出度可以低于、等于或高于多個小片的溶出度，但是各單個小片的平均溶出度與多個小片的平均溶出度相似。本發(fā)明的另一個方面提供了由一個小片或多個小片組成的藥物組合物，其中每個小片包含:含有無定形的或基本上無定形的化合物I和HPMCAS的固體分散體；以及填充齊U、甜味劑、 崩解齊U、濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述小片具有約0.5MPa至約4MPa的平均拉伸強度。在某些實施方案中，所述小片具有至少0.5MPa、至少1.0MPa、至少1.5MPa、至少2.0MPa或至少2.5MPa的平均拉伸強度。在另一個方面，本文所述的小片任選地具有包衣。在另一個方面，本文所述的具有包衣的小片被著色，諸如通過將著色劑摻入所述小片制劑中，或通過將所述小片的表面著色。在另一個方面，本發(fā)明提供了新的制備技術，其能夠配制上述的小型化形式的成人劑型和其它固體單位劑型，所述形式在任意一個或多個維度具有約Imm至約5mm范圍的大小(例如2mm或4mm)?？梢赃M一步配制這些小型化的固體單位劑型以包囊在膠囊、瓶子或藥囊中。在其它實施方案中，包含一個小片或多個小片的藥物組合物可以是在藥袋、藥囊、瓶子或泡罩包裝中，或任選地進一步壓制成不同的固體單位劑型，所述劑型可以容易地施用給難以吞咽成人尺寸片劑的患者。這樣，這些新的粉末狀藥物組合物和含有所述藥物組合物的單位劑型在器官感覺方面是患者可以接受的，能在各種液體和食物組合物(諸如嬰兒配方奶、果醬、礦泉水、原味酸奶、冰淇淋、嬰兒食品)中崩解或分散，從而確保整個配方劑量已經崩解或分散，且能夠施用給難以吞咽成人片劑的患者。所述藥物組合物也可以在草莓蜜餞、大米布丁、巧克力布丁等中施用。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物及其固體單位劑型特別適用于治療兒科患者群體中的CFTR介導的疾病。本發(fā)明的另一個方面提供了一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括下述步驟:提供無定形化合物I的固體分散體、甜味劑、填充劑、崩解劑、濕潤劑、助流劑和潤滑劑的混合物，和將該混合物壓制成固體劑型，例如顆粒、小丸或小片，所述固體劑型具有在約30分鐘內至少約50%的溶出度。在一個實施例中，將所述混合物壓制成固體劑型，例如，具有約0.5MPa至約4MPa的平均拉伸強度的小片。本發(fā)明的另一個方面提供了一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括下述步驟:提供無定形化合物I的固體分散體、填充劑、甜味齊U、崩解劑、濕潤劑、助流劑和潤滑劑的混合物，和將該混合物壓制成固體劑型，例如，一個或多個小片，其中所述固體劑型能夠在約30分鐘中溶出至少約70%。
本發(fā)明的另一個方面提供了一種施用藥物組合物的方法，其中每天至少I次地給患者(例如，人兒科患者)口服施用包含粉末形式的藥物組合物和/或一個小片或多個小片的單位劑量(例如膠囊劑)，其中所述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物I的固體分散體、填充劑、甜味劑、崩解劑、濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約IOmg基本上無定形的或無定形的化合物I。在某些實施方案中，每天I次地給所述患者口服施用所述單位劑量。在一些其它的實施方案中，每天2次地給所述患者口服施用所述單位劑量?？捎糜谠摲椒ㄖ械膯挝粍┬桶@樣的固體分散體:所述固體分散體含有至少約5mg基本上無定形的或無定形的化合物1、至少約IOmg基本上無定形的或無定形的化合物
1、至少15mg基本上無定形的或無定形的化合物1、至少約20mg基本上無定形的或無定形的化合物1、至少25mg基本上無定形的或無定形的化合物1、至少約30mg基本上無定形的或無定形的化合物1、至少約40mg基本上無定形的或無定形的化合物1、至少50mg基本上無定形的或無定形的化合物1、至少75mg基本上無定形的或無定形的化合物1、至少IOOmg基本上無定形的或無定形的化合物1、或至少150mg基本上無定形的或無定形的化合物I?？捎糜谠摲椒ㄖ械哪承﹩挝粍┬桶@樣的固體分散體:所述固體分散體含有與一種或多種賦形劑相混合的至少約Img至約150mg基本上無定形的或無定形的化合物I (包括其中含有的所有值和范圍)。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種用于制備單位劑型的方法，所述單位劑型包含一個小片或多個小片，所述小片包含本文所述的藥物組合物。所述方法包括下述步驟:a)將基本上無定形的化合物I或無定形化合物I和聚合物的固體分散體與助流齊IJ、甜味劑和濕潤劑相混合以形成第一混合物，所述聚合物包含HPMCAS ；b)篩分所述第一混合物；c)將所述篩分過的第一混合物與20%的篩分過的潤滑劑共混，以形成第一共混混合物；d)將篩分過的填充劑和篩分過的崩解劑與所述第一共混混合物共混，形成第二共混混合物；e)將該第二共混混合物除塊，形成均勻的混合物；f)將80%的篩分過的潤滑劑與所述均勻的混合物相混合，形成壓制混合物；和g)對所述壓制混合物進行壓制，以形成小片。所述施用包括:每天至少1次地給患者口服施用至少一個單位劑型，所述單位劑型包含基本上無定形的或無定形的化合物I的固體分散體、填充劑、甜味劑、崩解劑、濕潤齊U、助流劑和潤滑劑，其中所述至少一個劑型含有至少約75mg基本上無定形的或無定形的化合物I。在某些實施方案中，所述至少一個劑型含有至少約75mg基本上無定形的或無定形的化合物I。在不同的實施方案中，所述藥物組合物是粉末，且進一步配制成膠囊劑。在其它實施方案中，所述藥物組合物被配制成固體劑型，諸如一個或多個小片或顆粒劑或丸劑，并任選地包囊進膠囊、藥囊、泡罩包裝、藥袋、瓶子或其它容器中。然后可以每天I次地給患者口服施用固體劑型的藥物組合物或膠囊的內容物。例如，從膠囊中取出粉末狀藥物組合物或小片并加入食物中，然后將該食物喂給患者。
在一個方面，本發(fā)明包括一種藥物組合物，其包含無定形的或基本上無定形的化合物I的固體分散體、填充劑、甜味劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑、以及任選的濕潤劑。在該方面的一個實施方案中，所述藥物組合物包含約30至約50%的固體分散體(按組合物的重量計)。在一個實施方案中，所述藥物組合物包含約35%的固體分散體(按組合物的重量計)。在另一個實施方案中，所述藥物組合物包含約47%的固體分散體(按組合物的重量計)。

在一個實施方案中，所述藥物組合物包含約46.9%的固體分散體(按組合物的重量計)。在一個實施方案中，所述填充劑包括:甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麥芽糊精、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、多元醇、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、滑石粉、淀粉、預膠化淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣或它們的組合。在另一個實施方案中，所述填充劑包括甘露醇，其以約30至約80%(按組合物的重量計)的量存在。在另一個實施方案中，所述填充劑包括甘露醇，其以約42至約57.5%(按組合物的重量計)的量存在。在一個實施方案中，所述甜味劑包括:葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、甘露糖、右旋糖、果糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖醇、拉克替醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、塔格糖、甘油、赤蘚醇、異麥芽糖醇、麥芽糖、三氯半乳蔗糖、阿斯巴甜、紐甜、阿利坦、新橙皮苷二氫查耳酮、環(huán)拉酸鹽、奇跡蛋白、乙酰舒泛鉀、糖精、糖精鈉或它們的組合。在另一個實施方案中，所述甜味劑包括三氯半乳蔗糖，其以約0.1至約5%(按組合物的重量計)的量存在。在一個實施方案中，其中所述崩解劑包括:交聯羧甲纖維素鈉、海藻酸鈉、海藻酸鈣、海藻酸、淀粉、預膠化淀粉、羥乙酸淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、交聚維酮、羧甲基纖維素鈣、纖維素及其衍生物、羧甲基纖維素鈉、大豆多糖、粘土、樹膠、離子交換樹脂、基于食品酸味劑和堿性碳酸鹽成分的泡騰系統、碳酸氫鈉或它們的組合。在另一個實施方案中，所述崩解劑包括交聯羧甲纖維素鈉，其以約1.5至約8%(按組合物的重量計)的量存在。在一個實施方案中，其中所述濕潤劑包括:月桂基硫酸鈉、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、明膠、酪蛋白、多庫酯鈉、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、聚乙二醇、磷酸鹽、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃蓍膠、聚氧乙烯20硬脂基醚、聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙二醇化氫化蓖麻油、脂肪酸脫水山梨醇酯、維生素E或生育酚衍生物、維生素E TPGS、生育酚酯、卵磷脂、磷脂及其衍生物、泊洛沙姆、硬脂酸、油酸、油醇、鯨蠟醇、甘油單酯和甘油二酯、脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、聚氧甘油酯、單辛酸丙二醇酯、單月桂酸丙二醇酯、烷基芳基聚醚醇和聚甘油油酸酯或它們的組合。在另一個實施方案中，所述濕潤劑包括月桂基硫酸鈉，其以約2%或更低(按組合物的重量計)的量存在。在一個實施方案中，所述助流劑包括:滑石粉、膠體二氧化硅、沉淀二氧化硅、氧化鎂、硅酸鎂、亮氨酸和淀粉。在另一個實施方案中，所述助流劑包括膠體二氧化硅，其以約0.1至約5%(按組合物的重量計)的量存在。在一個實施方案中，所述潤滑劑包括:滑石粉、脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、氫化油、聚乙二醇、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、亮氨酸、苯甲酸鈉或它們的組合。在另一個實施方案中，所述潤滑劑包括硬脂酸鎂，其以約0.1至約7%(按組合物的重量計)的量存在。在一個實施方案中，所述固體分散體包含約80%的無定形化合物I (按固體分散體的重量計)和約19.5%的HPMCAS (按固體分散體的重量計)和約0.5%的SLS (按分散體的
重量計)。在另一個方面，本發(fā)明包括一種藥物組合物，其包含:無定形的或基本上無定形的化合物I的固體分散體，其量為約15至約47% (按藥物組合物的重量計);三氯半乳蔗糖，其量為約2% (按 藥物組合物的重量計)；交聯羧甲纖維素鈉，其量為約3至約6% (按藥物組合物的重量計)；SLS,其量為約0至約0.5% (按藥物組合物的重量計)；膠體二氧化硅，其量為約1% (按藥物組合物的重量計)；硬脂酸鎂，其量為約1.5% (按藥物組合物的重量計)；和甘露醇，其量為約42至約77.5% (按藥物組合物的重量計)。在另一個方面，本發(fā)明包括一種藥物組合物，其包含:無定形的或基本上無定形的化合物I的固體分散體，其量為約35至約47% (按藥物組合物的重量計);三氯半乳蔗糖，其量為約2% (按藥物組合物的重量計)；交聯羧甲纖維素鈉，其量為約3至約6% (按藥物組合物的重量計)；SLS,其量為約0至約0.5% (按藥物組合物的重量計)；膠體二氧化硅，其量為約1% (按藥物組合物的重量計)；硬脂酸鎂，其量為約1.5% (按藥物組合物的重量計)；和甘露醇，其量為約42至約57.5% (按藥物組合物的重量計)。在該方面的一個實施方案中，所述交聯羧甲纖維素鈉以約5% (按藥物組合物的重量計)的量存在。在另一個實施方案中，所述SLS以約0.5% (按藥物組合物的重量計)的量存在。在一個實施方案中，所述固體分散體以約35%(按藥物組合物的重量計)的量存在。在另一個實施方案中，所述固體分散體以約47% (按藥物組合物的重量計)的量存在。在一個實施方案中，所述藥物組合物是包含一個或多個顆粒、小丸、微粒或小片的單位劑型，且其中所述單位劑型包含約Img至約150mg基本上無定形的或無定形的化合物1在另一個實施方案中，所述單位劑型包含約50mg基本上無定形的或無定形的化合物I。在另一個實施方案中，所述單位劑型包含約75mg基本上無定形的或無定形的化合物I。在另一個實施方案中，所述單位劑型包含約25個至約40個小片。在一個實施方案中，所述固體分散體以約47%(按藥物組合物的重量計)的量存在，且所述單位劑型包含約29個小片。在另一個實施方案中，所述固體分散體以約35% (按藥物組合物的重量計)的量存在，且所述單位劑型包含約38個小片。在一個實施方案中，所述藥物組合物是包括顆粒劑、丸劑、微粒劑或小片劑的單位劑型，且其中所述單位劑型包含約IOmg基本上無定形的或無定形的化合物I。在另一個實施方案中，所述固體分散體以約47% (按藥物組合物的重量計)的量存在，且所述單位劑型是具有下述形狀的小片:圓柱形、橢圓形、圓錐形、球形、卵形(ellipsis-like)、多邊形或它們的組合,其中所述小片具有約4_的長度作為它的最長尺寸或直徑。在另一個實施方案中，所述固體分散體以約35% (按藥物組合物的重量計)的量存在，且所述單位劑型是具有下述形狀的小片:圓柱形、橢圓形、圓錐形、球形、卵形、多邊形或它們的組合，其中所述小片具有約4_的長度作為它的最長尺寸或直徑。本發(fā)明的另一個 方面提供了一種施用藥物組合物的方法，其中每天至少I次地給患者口服施用至少一個單位劑型，所述單位劑型包含粉末狀藥物組合物和/或所述藥物組合物的固體劑型(例如，一個小片或多個小片)，所述藥物組合物包含基本上無定形的或無定形的化合物I的固體分散體、填充劑、甜味劑、崩解劑、濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述粉末狀藥物組合物和/或所述藥物組合物的固體劑型包含至多約5mg基本上無定形的或無定形的化合物I。例如，所述固體分散體包含0.25mg、0.5mg、0.75mg、lmg、2mg、3mg、4mg或5mg基本上無定形的或無定形的化合物I。在某些實施方案中，每天I次地給患者口服施用所述粉末狀藥物組合物和/或所述藥物組合物的固體劑型。例如，從膠囊中取出粉末狀藥物組合物或小片，并加入食物中，然后將該食物喂給患者。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種施用藥物組合物的方法，其中每天至少I次地給患者口服施用至少一個單位劑型，所述單位劑型包含粉末狀藥物組合物和/或所述藥物組合物的固體劑型(例如，一個小片或多個小片)，所述藥物組合物包含基本上無定形的或無定形的化合物I的固體分散體、填充齊U、甜味劑、崩解齊U、濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述粉末狀藥物組合物和/或所述藥物組合物的固體劑型包含至多約Img基本上無定形的或無定形的化合物I。在另一個實施方案中，所述固體分散體包含約0.1mg至約Img基本上無定形的或無定形的化合物I。在另一個實施方案中，所述固體分散體包含約0.1mg至約5mg (包括其中的所有值和范圍)。在一個具體實施方案中，所述固體分散體包含0.25mg、
0.5mg、0.75mg或Img基本上無定形的或無定形的化合物I。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了每天至少I次地口服施用本文所述的藥物組合物的方法。在其它實施方案中，本發(fā)明提供了每天I次地口服施用本文所述的藥物組合物的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了每天至少I次地口服施用本文所述的藥物組合物的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了每天2次或每天多次地口服施用本文所述的藥物組合物的方法。在一個方面，本發(fā)明還提供了一種治療患者的疾病或減輕患者的疾病嚴重性的方法，所述方法包括:給所述患者施用本文定義的組合物之一，且所述疾病選自:囊性纖維化、哮喘、吸煙誘發(fā)的慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不全、由輸精管先天性雙側缺失(CBAVD)導致的男性不育、輕度肺疾病、特發(fā)性胰腺炎、變應性支氣管肺曲菌病(ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著病、凝血-溶纖缺陷如蛋白質C缺乏癥、I型遺傳性血管性水腫、脂質加工缺陷如家族性高膽固醇血癥、I型乳糜微粒血癥、無3脂蛋白血癥、溶酶體貯積病，如1-細胞疾病/MR^Hurler病(pseudo-Hurler)、粘多糖累積病、Sandhof/Tay-Sachs病、II型克-納二氏綜合征(Crigler-Najjar type II)、多內分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病、拉倫侏儒癥、髓過氧化物酶缺乏癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退、黑色素瘤、I型聚糖病(Glycanosis)⑶G、先天性甲狀腺功能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT不足、尿崩癥(DI)、垂體神經部尿崩癥、腎源性尿崩癥、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅二氏病、神經變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神經性障礙，例如亨廷頓舞蹈病、I型脊髓小腦共濟失調、脊髓延髓肌肉萎縮癥、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、和強直性肌營養(yǎng)不良、以及海綿樣腦病如遺傳性克雅病(由朊病毒蛋白加工缺陷導致)、法布里病、格-施-沙綜合征、慢性阻塞性肺病、干眼病、斯耶格倫病、骨質疏松癥、骨質減少、戈漢綜合征、氯離子通道病變諸如先天性肌強直(Thomson型和Becker型)、III型巴特綜合征、登特病、癲癇、驚跳癥(hyperekplexia)、溶酶體忙積病、Angelman綜合征、和原發(fā)性纖毛運動障礙(PCD)，所述PCD是用于纖毛的結構和/或功能的遺傳性疾病的術語，包括具有左右轉位的PCD (也稱作卡特金納綜合征)、沒有左右轉位的PCD和纖毛發(fā)育不良。


圖1顯示了用于制 備根據本發(fā)明的不同實施方案的示例性小片的制備和工藝步驟的示意圖。該圖作為實施例呈現，并不限制本發(fā)明。
具體實施例方式本發(fā)明提供了:一種包含N-[2，4_雙(1，1-二甲基乙基)-5_羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固體分散體的藥物組合物，一種制備包含N-[2，4-雙(1，1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1, 4- 二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的藥物組合物的方法，和一種施用包含N-[2，4-雙(1，1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固體形式的藥物組合物的方法。1.定義本文使用的術語“活性藥物成分”或“API (活性藥物成分)”是指生物活性化合物。示例性的API包括CF增強劑(例如，N-[2，4-雙(I, 1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺)。
本文使用的術語“化合物I”與具有下述結構的“N_[2，4-雙(1，1- 二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1, 4- 二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺”可互換使用:
權利要求
1.一種藥物組合物，其包含無定形的或基本上無定形的化合物I的固體分散體、填充劑、甜味劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑、以及任選的濕潤劑。
2.權利要求1所述的藥物組合物,其中所述藥物組合物包含占組合物重量的約30至約50%的固體分散體。
3.權利要求2所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含占組合物重量的約35%的固體分散體。
4.權利要求2所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含占組合物重量的約47%的固體分散體。
5.權利要求2所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含占組合物重量的約46.9%的固體分散體。
6.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述填充劑包括:甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麥芽糊精、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、多元醇、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、滑石粉、淀粉、預膠化淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣或它們的組合。
7.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述填充劑包括甘露醇，其以占組合物重量的約30至約80%的量存在。
8.權利要求7所述的藥物組合物，其中所述填充劑包括甘露醇，其以占組合物重量的約42至約57.5%的量存在。
9.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述甜味劑包括:葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、甘露糖、右旋糖、果糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖醇、拉克替醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、塔格糖、甘油、赤蘚醇、異麥芽糖 醇、麥芽糖、三氯半乳蔗糖、阿斯巴甜、紐甜、阿利坦、新橙皮苷二氫查耳酮、環(huán)拉酸鹽、奇跡蛋白、乙酰舒泛鉀、糖精、糖精鈉或它們的組合。
10.權利要求9所述的藥物組合物，其中所述甜味劑包括三氯半乳蔗糖，其以占組合物重量的約0.1至約5%的量存在。
11.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述崩解劑包括:交聯羧甲纖維素鈉、海藻酸鈉、海藻酸鈣、海藻酸、淀粉、預膠化淀粉、羥乙酸淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、交聚維酮、羧甲基纖維素鈣、纖維素及其衍生物、羧甲基纖維素鈉、大豆多糖、粘土、樹膠、離子交換樹脂、基于食品酸味劑和堿性碳酸鹽成分的泡騰系統、碳酸氫鈉或它們的組合。
12.權利要求11所述的藥物組合物，其中所述崩解劑包括交聯羧甲纖維素鈉，其以占組合物重量的約1.5至約8%的量存在。
13.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述濕潤劑包括:月桂基硫酸鈉、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、明膠、酪蛋白、多庫酯鈉、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、聚乙二醇、磷酸鹽、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃蓍膠、聚氧乙烯20硬脂基醚、聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙二醇化氫化蓖麻油、脂肪酸脫水山梨醇酯、維生素E或生育酚衍生物、維生素E TPGS、生育酚酯、卵磷脂、磷脂及其衍生物、泊洛沙姆、硬脂酸、油酸、油醇、鯨蠟醇、甘油單酯和甘油二酯、脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、聚氧甘油酯、單辛酸丙二醇酯、單月桂酸丙二醇酯、烷基芳基聚醚醇和聚甘油油酸酯或它們的組合。
14.權利要求13所述的藥物組合物，其中所述濕潤劑包括月桂基硫酸鈉，其以占組合物重量的約2%或更低的量存在。
15.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述助流劑包括:滑石粉、膠體二氧化硅、沉淀二氧化硅、氧化鎂、硅酸鎂、亮氨酸和淀粉。
16.權利要求15所述的藥物組合物，其中所述助流劑包括膠體二氧化硅，其以占組合物重量的約0.1至約5%的量存在。
17.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑包括:滑石粉、脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、氫化油、聚乙二醇、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、亮氨酸、苯甲酸鈉或它們的組合。
18.權利要求17所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑包括硬脂酸鎂，其以占組合物重量的約0.1至約7%的量存在。
19.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述固體分散體包含:占固體分散體重量的約80%的無定形化合物1、和占固體分散體重量的約19.5%的HPMCAS、和占分散體重量的約0.5% 的 SLS。
20.一種藥物組合物，其包含: 無定形的或基本上無定形的化合物I的固體分散體，按藥物組合物的重量計，其量為約15至約47% ； 三氯半乳蔗糖，按藥物組 合物的重量計，其量為約2% ； 交聯羧甲纖維素鈉，按藥物組合物的重量計，其量為約3至約6% ； SLS,按藥物組合物的重量計，其量為約0至約0.5% ； 膠體二氧化硅，按藥物組合物的重量計，其量為約1%; 硬脂酸鎂，按藥物組合物的重量計，其量為約1.5% ;和 甘露醇，按藥物組合物的重量計，其量為約42至約77.5%。
21.一種藥物組合物，其包含: 無定形的或基本上無定形的化合物I的固體分散體，按藥物組合物的重量計，其量為約35至約47% ； 三氯半乳蔗糖，按藥物組合物的重量計，其量為約2% ； 交聯羧甲纖維素鈉，按藥物組合物的重量計，其量為約3至約6% ； SLS，按藥物組合物的重量計，其量為約0至約0.5% ； 膠體二氧化硅，按藥物組合物的重量計，其量為約1%; 硬脂酸鎂，按藥物組合物的重量計，其量為約1.5% ;和 甘露醇，按藥物組合物的重量計，其量為約42至約57.5%。
22.權利要求21所述的藥物組合物，其中所述交聯羧甲纖維素鈉以占藥物組合物重量的約5%的量存在。
23.權利要求22所述的藥物組合物，其中所述SLS以占藥物組合物重量的約0.5%的量存在。
24.權利要求21所述的藥物組合物，其中所述固體分散體以占藥物組合物重量的約35%的量存在。
25.權利要求21所述的藥物組合物，其中所述固體分散體以占藥物組合物重量的約47%的量存在。
26.權利要求21所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是包含一個或多個顆粒、小丸、微?；蛐∑膯挝粍┬?且其中所述單位劑型包含約Img至約150mg基本上無定形的或無定形的化合物I。
27.權利要求26所述的藥物組合物，其中所述單位劑型包含約50mg基本上無定形的或無定形的化合物I。
28.權利要求26所述的藥物組合物，其中所述單位劑型包含約75mg基本上無定形的或無定形的化合物I。
29.權利要求28所述的藥物組合物，其中所述單位劑型包含約25個至約40個小片。
30.權利要求29所述的藥物組合物，其中所述固體分散體以占藥物組合物重量的約47%的量存在，且所述單位劑型包含約29個小片。
31.權利要求29所述的藥物組合物，其中所述固體分散體以占藥物組合物重量的約35%的量存在，且所述單位劑型包含約38個小片。
32.權利要求26所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是包括顆粒劑、丸劑、微粒劑或小片劑的單位劑型，且其中所述單位劑型包含約IOmg基本上無定形的或無定形的化合物I。
33.權利要求32所述的藥物組合物，其中所述固體分散體以占藥物組合物重量的約47%的量存在，且所述單位劑型是具有下述形狀的小片:圓柱形、橢圓形、圓錐形、球形、卵形、多邊形或它們的組合，其中所述小片具有約4_的長度作為它的最長尺寸或直徑。
34.權利要求32所述的藥物組合物，其中所述固體分散體以占藥物組合物重量的約35%的量存在，且所述單位劑型是具有下述形狀的小片:圓柱形、橢圓形、圓錐形、球形、卵形、多邊形或它們的組合，其中所述小片具有約4_的長度作為它的最長尺寸或直徑。
35.一種治療兒科患者的CFTR介導的疾病或減輕其嚴重性的方法，包括向兒科患者施用權利要求1-34任一項所述的藥物組合物。
36.權利要求35所述的方法，其中所述CFTR介導的疾病選自囊性纖維化、哮喘、吸煙誘發(fā)的慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不全、由輸精管先天性雙側缺失(CBAVD )導致的男性不育、輕度肺疾病、特發(fā)性胰腺炎、變應性支氣管肺曲菌病(ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著病、凝血-溶纖缺陷，例如蛋白質C缺乏癥、I型遺傳性血管性水腫、脂質加工缺陷，例如家族性高膽固醇血癥、I型乳糜微粒血癥、無3脂蛋白血癥、溶酶體貯積病，例如1-細胞疾病/假性Hurler病、粘多糖累積病、Sandhof/Tay-Sachs病、II型克-納二氏綜合征、多內分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病、拉倫侏儒癥、髓過氧化物酶缺乏癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退、黑色素瘤、I型聚糖病CDG、先天性甲狀腺功能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT不足、尿崩癥(DI)、垂體神經部尿崩癥、腎源性尿崩癥、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅二氏病、神經變性疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神經性障礙，例如亨廷頓舞蹈病、I型脊髓小腦共濟失調、脊髓延髓肌肉萎縮癥、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、和強直性肌營養(yǎng)不良、以及海綿樣腦病，例如遺傳性克雅病(由朊病毒蛋白加工缺陷導致)、法布里病、格-施-沙綜合征、慢性阻塞性肺病、干眼病、斯耶格倫病、骨質疏松癥、骨質減少、戈漢綜合征、氯離子通道病變，例如先天性肌強直(Thomson型和Becker型)、III型巴特綜合征、登特病、癲癇、驚跳癥、溶酶體貯積病、AngeIman綜合征、和原發(fā)性纖毛運動障礙(PCD)，所述PCD是用于纖毛的結構和/或功能的遺傳性疾病的術語，包括具有左右轉位的P⑶(也稱作卡特金納綜合征)、沒有左右轉位的P⑶和纖毛發(fā)育不良。
37.權利要求36所述的方法，其中所述CFTR介導的疾病是囊性纖維化、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、干眼病或骨質疏松癥。
38.權利要求37所述的方法，其中所述CFTR介導的疾病是囊性纖維化。
39.權利要求38所述的方法，其中所述患者具有下述的人CFTR突變的一種或多種:AF508、R117H 和 G551D。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固體分散體的藥物組合物(包括將該固體分散體制成粉末、顆粒和小片)、制備和加工該粉末和小片的方法、以及用所述藥物組合物治療囊性纖維化的方法。
文檔編號A61K31/47GK103153286SQ201180047547
公開日2013年6月12日 申請日期2011年8月26日 優(yōu)先權日2010年8月27日
發(fā)明者E·多考, S·詹姆扎得, L·達斯, M·J·伊斯蘭尼, D·克內日奇, A·G·庫茲米森 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司