專利名稱：：用于施用布洛芬的方法和藥物的制作方法用于施用布洛芬的方法和藥物l.O相關(guān)申請的交叉參考在一個方面，本發(fā)明提供包含775mg到825mg布洛芬和25mg到28mg克法莫替丁的口服劑型，并且布洛芬和法莫替丁以29:1到31:1范圍的重量比存在，其中布洛芬和法莫替丁被配制為立即釋放。在一個實施方式中，該口服劑型包含含布洛芬的第一部分和含法莫替丁的第二部分，并且法莫替丁是分布在布洛芬部分中的阻擋層包衣的顆粒形式。在一個實施方式中，口服劑型含有大約800毫克布洛芬和大約26.6毫克(例如26.67毫克)法莫替丁或者大約400毫克布洛芬和大約13毫克(例如13.3毫克)法莫替丁。在一些實施方式中，口服劑型含有比率范圍為29:1至32:1的布洛芬和法莫替丁。在一些實施方式中，口服劑型含有比率范圍為29:1至31:1的布洛芬和法莫替丁。在本發(fā)明的一方面中，通過每天三次施用25毫克到27毫克的法莫替丁，提供治療需要法莫替丁治療的人的方法。在一相關(guān)方面，本發(fā)明提供固體口服劑型，其包含法莫替丁或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述劑型包含大約13毫克(例如13.3毫克)或大約26.6毫克的法莫替丁。在一個實施方式中，法莫替丁是該劑型內(nèi)唯一的藥學(xué)活性成分。-N-氨磺酰丙脒，其包括被稱為A型和B型的多晶型(參見，例如美國專利號5,128,477和5,120,850)以及它們的混合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽。法莫替丁使用本領(lǐng)域已知的方法制備，例如在美國專利號4,283,408中描述的方法。法莫替丁的特性已經(jīng)在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(參見，例如Echizen等，1991，ClinPharmacokinet.21:178-94)中描述。"布洛芬敏感病癥"是通過施用布洛芬癥狀減少的病癥，例如輕度至中度疼痛、痛經(jīng)、炎癥、關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、慢性痛、慢性炎性病癥、慢性痛、急性痛和急性炎癥。"法莫替丁敏感病癥"是通過施用法莫替丁癥狀被減少的病癥，例如消化不良、GERD、GERD引起的食管炎或潰瘍。在單位劑型的背景中，"分隔區(qū)(compartment)"是片劑或其它劑型的物理區(qū)域。當(dāng)單位劑型的兩種成分被物理分開時(例如通過阻擋層)，它們位于"單獨的分隔區(qū)(separatecompartment)"內(nèi)。00521如在本文中單位劑型的背景下所使用的，術(shù)語"腸的"具有其通常含義，并且指完整地通過胃并在腸內(nèi)崩解的醫(yī)學(xué)制劑。"腸溶包衣"在胃pH下保持不溶，然后在大于大約5.0的pH例如大于pH5.5、6.0、6.5或7.0下，允許從包衣顆粒或包衣劑型釋放活性成分?！?0531如在本文中使用的，"消化不良"指有或者沒有早飽(earysatiety)癥狀的上腹痛或不適、惡心或沒有可確定的器質(zhì)性原因的嘔吐，如遵循RomeII標(biāo)準(zhǔn)(Talley等，1999，45(Suppl.II):l137-42)或其任何后來的修改版所診斷的。根據(jù)RomeII標(biāo)準(zhǔn)，機能性消化不良的診斷需要(l)集中在上腹部的持續(xù)的或再發(fā)的腹痛或不適；(2)癥狀持續(xù)至少12周，在前12月內(nèi)，其不必是連續(xù)的；(3)沒有可能解釋癥狀的器質(zhì)性疾病的證據(jù)(包括在上部的內(nèi)診鏡檢查)；(4)沒有證據(jù)顯示消化不良僅僅通過排便而減輕或與大便頻率或大便形狀上的改變開始相關(guān)(即不是過敏性腸綜合征)。在該上下文中，"不適"被定義為使人不愉快的感覺并且可以包括發(fā)脹、胃氣脹、早飽和惡心。該定義非限制性地包括似潰瘍性消化不良、運動障礙樣消化不良(dysmotility-like)和非特異性消化不良。消化不良的癥狀包括惡心、反胃、嘔吐、胃灼熱、餐后延長的肚脹或胃氣脹、胃不適或疼痛、和早期發(fā)脹(eariyfiillness)。2計算)，包括20和25在內(nèi)。0056如在本文中使用的，"24小時給藥周期"或"24小時給藥期間"指24小時時間期間，在該時間期間，對象被施用藥物(或多種藥物)，并且可以相當(dāng)于一歷日(例如12:01a.m.到午夜)或可以跨越兩個歷日(第1天中午到第2天中午)。|0057所有的百分比為。/。w/w，除非另外明確表示。除非另有陳述，"y。重量。/。wt)"為指定成分與單位劑量(例如片劑)總重量之比的重量百分?jǐn)?shù)。任選地，％重量可以被計算，如同單位劑型的總重量是布洛芬部分、法莫替丁部分和阻擋層的重量，而不包括外覆層(例如，被加入以掩飾味道、提高吞咽的舒適度、改善外觀等等)。任選地，％重量可以基于包括所有包衣在內(nèi)的單位劑型的總重量計算。"美國藥典"和"USP"指美國藥典和國家處方集(UnitedStatesPharmacopeiaandNationalFormulary)2她修訂本(其可以從12601TwinbrookParkway,Rockville,Maryland20852-1790,USA獲得)。應(yīng)當(dāng)理解，由于舍入或?qū)Χ繙y量的實際限制，提及劑型中API或賦形劑的數(shù)量可以包含一些變化，例如±10%、優(yōu)選地±5%以及更優(yōu)選地±1%。應(yīng)當(dāng)理解，例如總量80毫克的法莫替丁可以以每劑量26.6毫克法莫替丁的三個劑量施用。7.0每天三汰雄絲芬法,夢777贗鄉(xiāng)如此施用的治療有效量的法莫替丁通常在7毫克至30毫克的范圍內(nèi)。一般而言，本發(fā)明的單位劑型包含在12毫克至28毫克范圍內(nèi)的法莫替丁。對于許多應(yīng)用而言，單位劑型中法莫替丁的量為大約26.6毫克(例如在24毫克至28毫克的范圍內(nèi))，其允許施用80毫克/天——施用一個片劑，每天三次，或者法莫替丁的量為大約13毫克(例如在12毫克至14毫克的范圍內(nèi))，其允許施用80毫克/天——施用兩個片劑，每天三次。胃保護(hù)的另一個量度是在24小時給藥周期期間的中數(shù)胃pH。更好的胃保護(hù)可以表征為在24小時給藥期間內(nèi)更高的中數(shù)胃pH。在本發(fā)明的一個實施方式中，TID施用法莫替丁(或者可選地，含有法莫替丁和布洛芬的本發(fā)明的單位劑型)導(dǎo)致中數(shù)pH為至少2.5、至少2.6、至少2.7、至少2.8、至少2.9、至少3.0、至少3.1、至少3.2、至少3.3、至少3.4、至少3.5、至少3.6、至少3.7、至少3.8、至少3.9、至少4.0、至少4.1、至少4.2、至少4.3、至少4.4、至少4.5、至少4.6、至少4.7、至少4.8、至少4.9、至少5.0、至少5.1、至少5.2、至少5.3、至少5.4、至少5.5、至少5.6、至少5.7、至少5.8、至少5.9、至少6.0、至少6.1、至少6.2、至少6.3或至少6.4。為了說明，TID施用含有800mg布洛芬和26.6mg法莫替丁的單位劑型將比TID施用含有800mg布洛芬的單位劑型和BID施用含有40mg法莫替丁的單位劑型提供更出眾的保護(hù)。9.5^爍游遠(yuǎn)孝與患,席^^絲選擇單位劑型的API含量，以便TID施用遞送治療有效劑量的布洛芬和治療有效劑量的法莫替丁。優(yōu)選地，口服劑型包含本文中描述的數(shù)量和比率的布洛芬和法莫替丁。20在一個方案中，布洛芬為產(chǎn)品DC85(BASFAktiengesellschaft,Ludwigshafen，德國)的形式。DC85包含布洛芬(>80%)、二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和纖維素，并且以平均大小為大約700微米的顆粒形式提供(>90%在300-1400微米范圍內(nèi))。任選地，使用大小分布類似于法莫替丁顆粒大小分布的DC85(例如，在大量法莫替丁顆粒位于350-800微米大小范圍內(nèi)的實施方式中，至少大約80%、有時至少90%和有時至少95%的DC85顆粒在該大小范圍內(nèi))。期望尺寸的DC-85布洛芬顆?？梢酝ㄟ^研磨獲得。然后，可施加法莫替丁層。含法莫替丁的聚合物例如可以通過本領(lǐng)域巳知的噴涂或壓制法被涂至包衣核。在一個方法中，法莫替丁與OpadryII(Colorcon)以大約l:l的比率混合，并通常如上所述施加。11.0艘在一相關(guān)方面，本發(fā)明提供如上所述的容器，其除了含有如本文所述的包含法莫替丁和非布洛芬NSAID的單位劑型外(具有如上所述的藥片數(shù))，還包括每日3次服用藥物的說明。在一相關(guān)方面，本發(fā)明提供如上所述的容器，其除了含有如本文所述的包含法莫替丁、不含任何NSAID的單位劑型外(具有如上所述的藥片數(shù))，還包括每日3次服用藥物的說明。12.or/"蕭媒夢r在本發(fā)明的一方面，提供包含法莫替丁、賦形劑和NSAID的單位劑型，其中當(dāng)每天三次施用時，法莫替丁含量足夠遞送70-85毫克、優(yōu)選地75-80mg法莫替丁的總?cè)談┝?。適當(dāng)?shù)腘SAID包括但不限于阿司匹林、雙氯芬酸、甲氯滅酸酯(meclofenamate)、撲濕痛、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘丙酸(萘普生)、奧沙普秦、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、替諾昔康、二氟尼柳(diflimisail)、噻洛芬酸、托美丁、依托度酸、非諾洛芬、夫洛非寧、氟比洛芬、消炎痛和酮洛芬，以及布洛芬。在一個實施方式中，NSAID和法莫替丁位于單位劑量的單獨分隔區(qū)中，而不是被混合。在一個實施方式中，配制NSAID用以改善或持續(xù)的釋放(例如，以便NSAID在大約8小時期間內(nèi)釋放)。15.0新膽0145]在另一個方面，本發(fā)明提供治療需要布洛芬治療的患者的方法，包括開處方或施用本發(fā)明的布洛芬/法莫替丁單位劑型(例如片劑)。在一個實施方式中，指28導(dǎo)患者每日三次服用藥物片劑。在一個實施方式中，指導(dǎo)患者確保在連續(xù)劑量施用之間具有6小時的間隔。在一個方面，本發(fā)明提供在需要NSAID治療的對象中減少NSAID敏感病癥癥狀例如消化不良的方法，所述對象已經(jīng)經(jīng)歷與NSAID施用相關(guān)的法莫替丁敏感病癥的癥狀如消化不良，這通過結(jié)合有效量的法莫替丁向?qū)ο笫┯糜行Я康腘SAID進(jìn)行，其中法莫替丁每天三次施用。在一實施方式中，布洛芬和法莫替丁作為單個單位劑型施用。本發(fā)明也通過登廣告或銷售本發(fā)明的固體口服單位劑型一一帶有以TID方案服用該劑型的說明書，提供經(jīng)營業(yè)務(wù)的方法。在一個實施方式中，口服劑型包含法莫替丁。在一個實施方式中，口服劑型包含法莫替丁和布洛芬。方法比較40毫克Pepcid和普通法莫替丁(TevaPharm)的、來自單劑量生物等效研究的平均血漿濃度對時間數(shù)據(jù)(網(wǎng)址www.fda.gov/cder/foi/anda/2001A75-311—Famotidine—Bioeqr.pdf,n=30)，使用非線性最小二乘法回歸程序WinNonlin(Pharsight),與具有滯后時間的一室口服吸收豐莫型(onecompartmentoralabsorptionmodel)最佳擬合。獲得下歹Upepcid的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)參數(shù)單位估計V/FL241.8kah"0.8133kelh-10.2643T滯后h0.3677其中，V/F是表觀分布體積，ka是吸收速率常數(shù)，ke,是消除速率常數(shù)，T鵬是吸收滯后時間。2計算以大約1:1的比率，將對象隨機分配到兩個兩周期治療程序的一個，如下治療程序1:40mg法莫替丁BIDx5天，然后26.6mg法莫替丁TIDx5天。治療程序2:26.6mg法莫替丁TIDx5天，然后40mg法莫替丁BIDx5天。使用鼻胃pH探針，在兩個治療周期，在研究第1天施用第一劑量的研究藥物后的24小時期間，和在研究第5天施用第一劑量的研究藥物后的24小時期間，連續(xù)測量胃pH。為了測定谷血漿法莫替丁濃度(troughplasmafamotidineconcentration)，在開始給藥前，和兩個治療周期中在研究第1天和研究第5天施用第二劑量的研究藥物前，收集血樣。對于每位患者，計算在24小時期間(或其子期間)的中數(shù)pH。為了測量一組個體的治療效果，測定數(shù)個個體的測量中值的平均或均值(即平均數(shù)={[MrfM2……Mx]/X}，其中"x"是該組中個體的數(shù)目，每個"M"是該組中個體的中值。表12-14顯示給藥對胃pH小于4.0的時間的影響。與BID給藥周期相比，在TID周期中胃pH低于4.0少23.1分鐘(平均地)(表12)。對于正常體重對象，與BID給藥周期相比，在TID周期中胃pH低于4.0少89.9分鐘(表13)。表12低于pH4.0的時間<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表13低于pH4.0的時間(正常體重對象)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>表14根據(jù)對象和周期，pH<4.0的總時間和時間分?jǐn)?shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>表15<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>iv)更小的患者-與-患者差異性。yf廯2,同時施用800mg布洛芬和40mg法莫替丁。程序2y^淑h同時施用800mg布洛芬和40mg法莫替丁。800mg布洛芬，24小時后40mg法莫替丁。01861在施用布洛芬和法莫替丁后，測定給藥前和在布洛芬和/或法莫替丁施用后0.25、0.5、1.0、1.5、2、4、6、8、10、12、14、18和24小時收集的樣品中的血漿布洛芬和/或法莫替丁濃度。布洛芬和法莫替丁血漿濃度以及計算的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)按劑量列出并總結(jié)(平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、95。/。置信區(qū)間(confidenceinterval)、最小值、最大值)。對于每種治療，檢查繪制在半對數(shù)標(biāo)尺上的個體和平均(按時間)濃度-對-時間曲線。在周期1和周期2之間進(jìn)行對象內(nèi)比較。WinNonLin版本2.1被用于基于非房室模型(non-compartmentalmodel)從濃度-對-時間數(shù)據(jù)分析藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。然后，藥物代謝動力學(xué)值被轉(zhuǎn)移到MSExcel或GraphpadPrism，用于計算平均值、SD、置信區(qū)間等等，用于制表和圖，和用于進(jìn)行統(tǒng)計測試。根據(jù)制造商的說明，用OpadrylIWhite(Y-22-7719)包衣所壓制的藥片，至重量增加1.5-2.0%w/w。在其它相關(guān)實施方式中，如上制造片劑，除了任何非API成分的量可以從上述量變化，上至加或減10%。例如，表27中的乳糖一水合物成分可以在大約23.3到大約28.4的范圍內(nèi)變化。如本文其它地方描述的，API的量可以變化。17.10實施例10:具有Opadry包衣的布洛芬/法莫替丁片劑(800/26.6mg)的穩(wěn)定性代替OpadryWhite,并且通過用PEG6000和微晶纖維素[l:l]的水懸浮液包衣而施加另外的保護(hù)層)所述制備。如表31所示，與OpadryIIWhite相比，在阻擋層中使用OpadryWhite給出出眾的結(jié)果。表31阻擋包衣對法莫替丁穩(wěn)定性的影響(總的法莫替丁雜質(zhì))<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>[0224本文引用的所有出版物和專利文獻(xiàn)(專利、公布的專利申請和未公布的專利申請)被并入本文作為參考，好像每一這樣的出版物或者文獻(xiàn)被明確并單獨指出并入本文作為參考。出版物和專利文獻(xiàn)的引用并不意圖承認(rèn)任何這類文獻(xiàn)是相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)，也不對任何這類文獻(xiàn)的內(nèi)容或者日期構(gòu)成任何承認(rèn)。本發(fā)明現(xiàn)在通過所撰寫的說明書和實施例予以描述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識到，本發(fā)明可以以多種實施方式實踐，并且上述說明書和實施例用于說明性的目的，而不是對所附權(quán)利要求的限制。權(quán)利要求1.適于每天三次施用給需要布洛芬治療的對象的口服單位劑量形式，其包含重量比范圍在29∶1到31∶1的布洛芬和法莫替丁，其中所述布洛芬和所述法莫替丁位于所述口服單位劑量形式的單獨分隔區(qū)中，并且其中所述布洛芬和所述法莫替丁被配制為立即釋放型。2.權(quán)利要求l所述的口服單位劑量形式，其包含775mg到825mg的布洛芬和25mg到28mg的法莫替丁。3.權(quán)利要求l所述的口服單位劑量形式，其包含375mg到425mg的布洛芬和12mg到14mg的法莫替丁。4.任何前述權(quán)利要求所述的口服劑型，其中所述法莫替丁是小顆粒形式，每一顆粒被阻擋層包圍并分布于包含布洛芬的基質(zhì)中。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的布洛芬-法莫替丁單位劑量形式在治療布洛芬-敏感病癥中的用途，其中所述治療包括在24小時期間內(nèi)，向?qū)ο笫┯玫谝凰鰡挝粍┝?、第二所述單位劑量和第三所述單位劑量?.權(quán)利要求5所述的用途，其用于治療關(guān)節(jié)炎、慢性痛、急性痛、痛經(jīng)、或急性炎癥。7.口服單位劑量形式，其包含25mg到28mg的法莫替丁。8.權(quán)利要求7所述的口服單位劑量形式，還包含非甾體抗炎藥物，其中所述非甾體抗炎藥物和所述法莫替丁位于所述口服單位劑量形式的單獨分隔區(qū)中，并且其都被配制為立即釋放型。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的單位劑量形式在治療患有關(guān)節(jié)炎、慢性痛、急性痛、痛經(jīng)、或急性炎癥的對象中的用途，其中所述治療包括在24小時期間內(nèi)，向?qū)ο笫┯玫谝凰鰡挝粍┝俊⒌诙鰡挝粍┝亢偷谌鰡挝粍┝俊?0.權(quán)利要求9所述的用途，其中所述對象處于發(fā)展非甾體抗炎藥物誘發(fā)潰瘍的高風(fēng)險中。全文摘要提供向需要布洛芬治療的對象施用布洛芬的方法，其中每天三次施用包含治療有效量的布洛芬和治療有效量的法莫替丁的口服劑型。文檔編號A61K31/192GK101516368SQ200780034493公開日2009年8月26日申請日期2007年7月17日優(yōu)先權(quán)日2006年7月18日發(fā)明者B·L·戈隆比克,G·蒂德馬什,P·夏爾瑪申請人:好利用醫(yī)療公司