專利名稱：：A_2A腺苷受體的選擇性拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及是A2A腺苷受體(AR)的選擇性拮抗劑的化合物和藥物組合物。這些化合物用作藥劑是有效的。
背景技術(shù)：
：已證實(shí)A2A腺苷受體的選擇性拮抗劑在動(dòng)物模型和人試驗(yàn)中都有效治療帕金森氏病(PD)。(見Hauser等，A^wra/ogy2003,6/,297-303)。第一類相對(duì)選擇性A2AAR拮抗劑是8-苯乙烯基黃嘌呤，例如KW-6002，它對(duì)A2AAR具有低納摩爾親和力，且對(duì)A2AAR的選擇性比對(duì)A!AR的選擇性>100倍。KW-6002,2002年作為PD治療劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)。(見Bara-Jimenez等，A^/ra/ogy2003,67，293-296)SCH58261，吡唑并[4,3-e]-l,2,4三唑并[l,5-c]嘧啶是一系列第二代衍生物的原型，所述第二代^f)'f生物在體外也對(duì)A2AAR具有低納摩爾親和力和優(yōu)良的選擇性(見Zocchi等，份.丄泡醒co/.1996，"7，1381-1386)。第三類出現(xiàn)的拮抗劑1,2,4-三唑并[4,5-e]-l,3,5-三嗪，以ZM241385代表，在亞納摩爾范圍對(duì)A2AAR有效但具有一些交叉反應(yīng)性。(見Keddie等，/.尸/anwaco/.，1996，307,107-113)。這些有效的A2A拮抗劑已經(jīng)是重要的研究工具，極大促進(jìn)在體外和體內(nèi)A2AAR功能的藥理學(xué)研究，并顯著增強(qiáng)我們對(duì)A2AAR神經(jīng)生物學(xué)的理解。然而，這些拮抗劑中的每一種都具有重要的缺點(diǎn)。KW-6002是光敏性的并發(fā)生光異構(gòu)化，從活性的E異構(gòu)體異構(gòu)為活性低800倍的Z異構(gòu)體。SCH58261溶解度極低，且即使其第二代衍生物的生物利用度也有限。ZM241385不僅是選擇性有限，而且生物利用度也低。其它氮雜環(huán)例如來自ICI的1,2,4-三唑并[4,3-a]壹喔啉-l-酮和噁唑并[4,5-d]嘧啶也是非選擇性的，且未知它們的生物利用度。(見Colotta等，爿rc/2.(We/"/^>^1999，332,39-41)。雖然對(duì)于A"A2A、A2B和A3AR可得到腺苷受體亞型選擇性探針，但很少得到具有可接受的體外性質(zhì)和體內(nèi)性質(zhì)的選擇性拮抗劑。因此，存在對(duì)于是選擇性A2A受體拮抗劑的化合物的持續(xù)需求。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了作為A2A腺苷受體拮抗劑起作用的化合物及其立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也提供了藥物組合物，該藥物組合物包括與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。此外，本發(fā)明提供了用于治療哺乳動(dòng)物如人的病理狀況或癥狀的治療方法，其中腺苷A2A受體的活性例如過度活性(over-activity)牽連進(jìn)病理學(xué)的一種或多種癥狀并且期望對(duì)它們的活性的拮抗作用(即阻斷)來改善所述癥狀。因此，本發(fā)明提供了治療疾病的方法，所述方法包括施用治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述疾病選自運(yùn)動(dòng)障礙、癌癥、成癮性病癥(addictivedisorder)(例如吸煙、酒精、藥物)。本發(fā)明提供了供在醫(yī)學(xué)治療中使用的本發(fā)明化合物。本發(fā)明也提供了本發(fā)明化合物用于制備藥物的用途。本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)由以下詳細(xì)的描述將變得明顯。然而，應(yīng)理解，詳細(xì)的描述和具體實(shí)施例盡管指出了本發(fā)明的各方面，但僅僅是為了說明而給出，因?yàn)閷?duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說由該詳細(xì)描述，在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的各種變化和變更將變得明顯。申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物可用于治療與有害的A2A受體活化或活性有關(guān)的疾病。一方面，本發(fā)明提供了新穎的式Ia或Ib的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可"^妻受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中(CH2)n和(CH2)q的(CH2)部分獨(dú)立地被選自O(shè)H、=0、Cw烷基、C3-6環(huán)烷基和節(jié)基的0-2個(gè)基團(tuán)取代；Q是O或S;X是CH或N;Y選自由0、NY1、OCH2CH2OCH2、OCH2CH2OCH2CH2OCH2、OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2、NY^CHzOCHz、NVCH2CH20CH2CH20CH2和NVCH2CH20CH2CH20CH2CH20CH2組成的組；可選擇地，Y不存在；Y1選自由H、CM烷基、千基、Cw環(huán)烷基和(C3-6環(huán)烷基)d-4亞烷基組成的組；Z選自由芳基和雜芳基組成的組，其中Z經(jīng)由碳原子連接并且被1-4個(gè)Zi基團(tuán)取代；ZM蟲立地選自由F、Cl、Br、I、d.6烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、-(CH2)aORa、-(CH2)aNRaRa、-(CH2)aNHOH、-(CH2)aNRaNRaRa、-(CH2)aN02、-(CH2)aCN、-(CH2)aC02Ra、-(CH2)aC(0)Ra、-(CH2)aOC(0)Ra、-(CH2)aCONRaRa、CFs和OCF3組成的組；Ra獨(dú)立地選自由H、Q-6烷基、Cw烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、(C3-8環(huán)烷基)d-s亞烷基、芳基、(芳基)d.s亞烷基、雜芳基和(雜芳基)C^亞烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-o-、-s(0V2-和-NRe-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔；RM蟲立地選自由H、d-8烷基、C3—8環(huán)烷基、(C3-8環(huán)烷基)d-8亞烷基、芳基、(芳基)C-8亞烷基、雜芳基、(雜芳基)d-8亞烷基、(芳基)(芳基)-C!-8亞烷基、(雜芳基)(雜芳基)-d-8亞烷基和(芳基)(雜芳基)C!-8亞烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-3(0>)_2-和-]^1<:-組成的組的l-2個(gè)雜原子間隔，并且W的基團(tuán)被獨(dú)立地選自由F、Cl、Br、I、d.6烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、-(CH2)aORa、-(CH2)aNRaRa、-(CH2)aNHOH、-(CH2)aNRaNRaRa、-(CH2)aN02、-(CH2)aCN、-(CH2)aC02Ra、-(CH2)aC(0)Ra、-(CH2)aOC(0)Ra、-(CH2)aCONRaRa、CF3和OCF3組成的組的0-4個(gè)基團(tuán)取代；R2選自由H、C"烷基、ORa、N(Ra)2、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基組成的組，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基可選擇地被獨(dú)立地選自由F、Cl、I、Br、CH3、CF3和CH30組成的組的卜2個(gè)基團(tuán)取代；W不存在或者是d-8亞烷基，其中所述亞烷基可選擇地被選自由-O-、-8(0)0_2-和-:^11-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔；R3被選自由F、Cl、Br、I、-ORd、-SRd、-N(Rd)2、(33.6環(huán)烷基、(C3.6環(huán)烷基)Cw亞烷基、芳基、(芳基)Cw亞烷基、雜芳基和(雜芳基)Cw亞烷基組成的組的0-2個(gè)基團(tuán)取代，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-S(0)o-2-和-NRe-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔；R4選自由d-8烷基、C2—8烯基、C2-8炔基、C3-12環(huán)烷基、(C3-12環(huán)烷基)d-s亞烷基、芳基、(芳基)d-8亞烷基、雜芳基、(雜芳基)d-8亞l基、CF3、-C02Rb、RbC(0)-、(Rb)2NC(0)-、RbOC(S)-、RbC(S)-和RbS—0)-組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-8(0)0-2-和-朋-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔，并且所迷烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基被獨(dú)立地選自由F、Cl、Br、I、Cw烷基、<:2.6烯基、C2-6炔基、-(CH2)aORa、-(CH2)aNRaRa、-(CH2)aNHOH、-(CH2)aNRaNRaRa、-(CH2)aN02、-(CH2)aCN、-(CH2)aC02Ra、-(CH2)aC(0)Ra、-(CH2)aOC(0)Ra、-(CH2)aCONRaRa、CF3、OCF3和-OS(02)Ra組成的組的0-4個(gè)基團(tuán)取代；可選擇地，當(dāng)R3存在時(shí)，R4另外選自由H、F、Cl、Br、I、N(Rb)2、ORb、SRb、-CN、N02、CF30、RbC(0)0-、-OC02Rb、(Rb)2NC(0)0-、RbOC(0)NRb-、RbC(0)NRb-、(Rb)2NC(0)NRb-和(Rb)2NC(S)NRb-組成的組；條件是當(dāng)ie是H且RS不存在時(shí)，那么W不是其中(a)"*"是連接點(diǎn)；(b)RZ是-CH20R、-C02R、-OC(O)R、-CH2OC(0)R、-CH2SR、-C(S)OR、-CH2OC(S)R、-CH2NRR、-C(S)NRR和-C(O)NRR;以及，(c)R是H或取代基；Rb獨(dú)立地選自由H、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、(C3-8環(huán)烷基)d-s亞烷基、芳基、(芳基)C!-8亞烷基、雜芳基和(雜芳基)C^亞烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-o-、-s(0V2-和-NH-組成的組的l-2個(gè)雜原子間隔，并且其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基被選自由F、Cl、Br、I、d-6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、-(CH2)aORa、-(CH2)aNRaRa、-(CH2)aNHOH、-(CH2)aNRaNRaRa、-(CH2)aN02、-(CH2)aCN、-(CH2)aC02Ra、-(CH2)aC(0)Ra、-(CH2)aOC(0)Ra、-(CH2)aCONRaRa、CFg和OCF3組成的組的0-4個(gè)取代基取代；Re獨(dú)立地選自由H、C^6烷基和千基組成的組；Rd獨(dú)立地選自由H、d-6烷基、C^環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)C"亞烷基、苯基和千基組成的組；R5獨(dú)立地選自由H、F、Cl、Br、I、-ORc、-N(RC)2、d.6烷基、C3.6環(huán)烷基、芳基和(芳基)d4亞烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇0-2-和-服1)-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔；R6選自由CH2CH2、CH=CH和C三C組成的組；a獨(dú)立地選自由0、1和2組成的組；n獨(dú)立地選自由0、l和2組成的組；p獨(dú)立地選自由0、l和2組成的組；q獨(dú)立地選自由0、1和2組成的組；以及，r獨(dú)立地選自由0、1和2組成的組。另一方面，當(dāng)W是H、RS是C三C、且Y是0或NY!時(shí)，那么至少個(gè)ZJ不同于-CN、0Ra和NRaNR3，其中Ra是H或C^烷基；另一方面，本發(fā)明提供了新穎的式IIa或IIIa化合物IIaIIIaY選自由O、NY1、OCH2CH20CH2和NY'CH2CH20CH2組成的組；可選擇地，Y不存在；Y1選自由H和CH3組成的組；Z選自由5-6元雜芳基和苯基組成的組，其中Z經(jīng)由碳原子連接并且被l-4個(gè)^基團(tuán)取代；Z4蟲立地選自由F、Cl、Cw烷基、Cw烯基、Cw炔基、-(CH2)aORa、-(CH2)aNRaRa、-(CH2)aNHOH、-(CH2)aNRaNRaRa、-(CH2)aN02、-(CH2)aCN、-(CH2)aC02Ra、-(CH2)aC(0)Ra、-(CH2)aOC(0)Ra、-(CH2)aCONRaRa、C&和OCF3組成的組；Ra獨(dú)立地選自由H、C廣4烷基、Cw烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)Cw亞烷基、芳基、(芳基)d.2亞烷基、雜芳基和(雜芳基)d-2亞烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-S(0)o—2-和-NRe-組成的組的l-2個(gè)雜原子間隔；W獨(dú)立地選自由H、Cm坑基、Cw環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)d4亞烷基、芳基、(芳基)Cw亞烷基、雜芳基、(雜芳基)Cw亞烷基、(芳基)(芳基)-Cm亞烷基、(雜芳基)(雜芳基)-Cw亞烷基和(芳基)(雜芳基)Cw亞烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-8(0)0-2-和-服(;-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔，并且所述芳基和雜芳環(huán)被獨(dú)立地選自由F、Cl、Cw烷基、Cw烯基、Cw炔基、-(CH2)aORa、-(CH2)aNRaRa、-(CH2)aNHOH、-(CH2)aNRaNRaRa、-(CH2)aN02、-(CH2)aCN、-(CH2)aC02Ra、-(CH2)aC(0)Ra、-(CH2)aOC(0)Ra、-(CH2)aCONRaRa、CFg和OCF3組成的組的0-2個(gè)基團(tuán)取代；R2選自由H、d-4烷基、ORa、N(Ra)2、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基組成的組，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基被獨(dú)立地選自由F、Cl、CH3、CF3和CH30組成的組的0-2個(gè)基團(tuán)取代；R4選自由C"烷基、C^烯基、C24炔基、C3—6環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)d-2亞烷基、芳基、(芳基)d-2亞烷基、雜芳基、(雜芳基)Cw亞烷基、CF3、-C02Rb、RbC(0)-、(Rb)2NC(0)-、RbOC(S)-、RbC(S)-和RbS—0)-組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地^皮選自由-O-、-5(0)0.2-和-朋-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔，并且所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基被獨(dú)立地選自由F、Cl、C"烷基、Cw烯基、C2-4炔基、-(CH2)aORa、-(CH2)aNRaRa、-(CH2)aNHOH、《CH2)aNR"NRaRa、-(CH2)aN02、-(CH2)aCN、-(CH2)aC02Ra、-(CH2)aC(0)Ra、-(CH2)aOC(0)Ra、-(CH2)aCONRaRa、CF3、OCF3和-OS(02)Ra組成的組的0-3個(gè)基團(tuán)取代；可選擇地，當(dāng)R3是至少1時(shí)，R4另外可選自由H、F、Cl、N(Rb)2、ORb、SRb、國CN、N02、CF30、RbC(0)0-、-OC02Rb、(Rb)2NC(0)0-、RbOC(0)NRb-、RbC(0)NRb-、(R"2NC(0)NRb-和(Rb)2NC(S)NRb-組成的組；條件是當(dāng)W是H且I^不存在時(shí)，那么W不是，其中:(a)"*"是連接點(diǎn)；(b)RZ是-CH20R、-C02R、-OC(O)R、-CH2OC(0)R、-CH2SR、-C(S)OR、-CH2OC(S)R、-CH2NRR、-C(S)NRR和-C(O)NRR;以及，(c)R是H或取代基；Rb獨(dú)立地選自由H、C"烷基、Cw烯基、Cw炔基、(:3-6環(huán)烷基、(C3—6環(huán)烷基)Cw亞烷基、芳基、(芳基)Cw亞烷基、雜芳基和(雜芳基)Cw亞烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-8(0)0-2-和-NH-組成的組的l-2個(gè)雜原子間隔，并且其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基被選自由F、Cl、C"烷基、C2-4烯基、C24炔基、-(CH2)aORa、-(CH2)aNRaRa、-(CH2)aNHOH、-(CH2)aNRaNRaRa、-(CH2)aN02、-(CH2)aCN、■(CH2)aC02Ra、-(CH2)aC(0)Ra、-(CH2)aOC(0)Ra、-(CH2)aCONRaRa、CFs和OCF3組成的組的0-2個(gè)取代基取代；RS不存在或者是Cw亞烷基，其中所述亞烷基可選擇地被選自由-O-、-S(OV2-和-NH-組成的組的雜原子間隔；R3被選自由F、Cl、-ORd、-SRd、-N(Rd)2、(:3.6環(huán)烷基、(C3.6環(huán)烷基)C!—2亞烷基、芳基、(芳基)d.2亞烷基、雜芳基和(雜芳基)Cw亞烷基組成的組的0-1個(gè)基團(tuán)取代，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-S(O)0-2-和-NR、組成的組的l-2個(gè)雜原子間隔；Re獨(dú)立地選自由H和Cw》克基組成的組；Rd獨(dú)立地選自由H、Cw烷基、(C3-6環(huán)烷基)d.2亞烷基和千基組成的組；R5獨(dú)立地選自由H、F、Cl、-ORe、-N(RC)2、C"烷基、C^環(huán)烷基、芳基和(芳基)Q.2亞烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-8(0>)-2-和-^115-組成的組的1個(gè)雜原子間隔；a獨(dú)立地選自由0和1組成的組；n獨(dú)立地選自由0和1組成的組；p獨(dú)立地選自由0和1組成的組；q獨(dú)立地選自由0和1組成的組；以及，r獨(dú)立地選自由0和1組成的組。另一方面，本發(fā)明提供了新穎的化合物，其中Y選自由O和OCH2CH20CH2組成的組；可選擇地，Y不存在；Z選自由苯基、吡咬基和嘧啶基組成的組，其中Z經(jīng)由碳原子連接并且被1-3個(gè)Z，基團(tuán)取代；Z'獨(dú)立地選自由F、Cl、C"烷基、<:2-4烯基、Cw炔基、ORa、NHOH、NRaNRaRa、N02、C02Ra、C(0)Ra、OC(0)Ra、CONRaRa、CF3和OCF3組成的組；RM蟲立地選自由H、Cw烷基、(環(huán)丙基)CH2-、千基、吡啶基-CH^、(苯基)(笨基)-Cm亞烷基、(吡啶基)(吡咬基)-Cw亞烷基和(苯基)(吡吱基)Cw亞烷基組成的組，其中所述芳基和雜芳環(huán)被獨(dú)立地選自由F、Cl、CH3、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHOH、NHNH2、N02、CN、C02CH3、C(0)CH3、CONH2、C(0)NHCH3、C(0)N(CH3)2、CFs和OCF3組成的組的0-2個(gè)基團(tuán)取代；W選自由H、ORa、N(Ra)2、苯基和5-6元雜芳基組成的組，其中所述芳基和雜芳基被獨(dú)立地選自由F、Cl、CH3、CFs和CH30組成的組的0-2個(gè)基團(tuán)取代；R3不存在或者是Cw亞烷基；114選自由<32_4烯基、Qr4炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、萘基、雜芳基組成的組，其中環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-S(O)0-2-和-NH-組成的組的雜原子間隔，并且所述烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基被獨(dú)立地選自由F、Cl、CH3、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHOH、NHNH2、N02、CN、C02CH3、C(0)CH3、CONH2、C(0)NHCH3、C(0)N(CH3)2、CF3和OCF3組成的組的0-2個(gè)基團(tuán)取代；RS獨(dú)立地選自由H和CH3組成的組；n是l;P是i;q獨(dú)立地選自由0和1組成的組；以及，r獨(dú)立地選自由0和1組成的組。另一方面，本發(fā)明提供了新穎的化合物，其中Z選自由苯基、吡咬基和嘧咬基組成的組，其中Z經(jīng)由碳原子連接并且被1個(gè)力基團(tuán)取代；以及，ZM蟲立地選自由F、Cl、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHOH、NHNH2、N02、CN、C02CH3、C(0)CH3、CONH2、C(0)NHCH3、C(0)N(CH3)2、CFs和OCF3組成的組。另--方面，本發(fā)明提供了新穎的化合物，其中所述化合物具有式na。另--方面，本發(fā)明提供了新穎的化合物，其中p是l。另--方面，本發(fā)明提供了新穎的化合物，其中r是O。另--方面，本發(fā)明提供了新穎的化合物，其中Y是O。另--方面，本發(fā)明提供了新穎的化合物，其中所述化合物具有式lib:另--方面，本發(fā)明提供了新穎的化合物，其中所述化合物具有式IIIa。另--方面，本發(fā)明提供了新穎的化合物，其中p是l。另--方面，本發(fā)明提供了新穎的化合物，其中r是O。另--方面，本發(fā)明提供了新穎的化合物，其中Y是O。另--方面，本發(fā)明提供了新穎的化合物，其中所述化合物具有式IIIb:咖.另一方面，本發(fā)明提供了新穎的化合物，所述化合物選自4-[3-(6-絲-9-丙-2-炔基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸2-節(jié)氧基-乙酯；4-[3-(6-氨基-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸2-卡氧基-乙酯；4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸3-三氟甲基-苯酯；4-[3-(6-tt-9-環(huán)戊基-9H-噤呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸3-三氟甲基-苯酯；4-[3-(6-tt-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸2-氟-苯酯；4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-硝基-苯酯；4-[3-(6-M-9-丙-2-炔基-9H-噤呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-甲氧羰基-苯酯；4-[3-(6-絲-9-丙-2-炔基-911-噪呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-氯-苯酯；4-[3-(6-絲-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基p底啶-l-羧酸4-曱氧基-苯酯；4-[3-(6-絲-9-丙-2-炔基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-甲基-苯酯；4-[3-(6-絲-9-丙-2-炔基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-硝曰.4-[3-(6-tt-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-噥啶-l-羧酸2-氯-苯酯；4-[3-(6-M-9-丙-2-炔基-9H-噤呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸2-曱tt-苯酯；2-{3-[1-((3,4-二曱基)苯氧基to甲酰基(phenoxycarbanoyl》哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺噤呤；2-{3-[1-((3,4-二氟)苯絲絲曱?；?哌咬-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺噤呤；以及，2-{3-[1-((3,4-二氯)苯氧基氨基曱酰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺噤呤。在本發(fā)明的另一方面中，提供了藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于治療哺乳動(dòng)物的其中牽涉腺苷所述治療方法包括將治療有效量的本發(fā)明化合物施用于哺乳動(dòng)物。在本發(fā)明的另一方面中，提供了治療疾病的方法，該方法包括施用治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述疾病選自運(yùn)動(dòng)障礙、癌癥和成癮性病癥(例如吸煙、酒精、藥物)。在本發(fā)明的另一方面中，運(yùn)動(dòng)障礙選自亨廷頓氏病、全身僵硬癥、帕金森氏病、昏睡病、進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底節(jié)變性、威爾遜氏病(wilson，sdisease)、p合勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatzdisease)、進(jìn)行性蒼白球萎縮、多巴-反應(yīng)性肌張力障礙-帕金森氏綜合征(Dopa腸responsivedystonia-Parkinsonism)和痙攣狀態(tài)。在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的其中牽涉腺苷A2a受體活性并且需要拮抗受體作用的病理狀況或癥狀的治療方法，所述治療方法包括將有效量的本發(fā)明化合物施用于哺乳動(dòng)物。在本發(fā)明的另一方面中，提供了供在醫(yī)學(xué)治療中使用的本發(fā)明化合物。在另一方面中，提供了本發(fā)明化合物用于制備對(duì)治療哺乳動(dòng)物疾病有用的藥物的用途。本發(fā)明的任何方面或特征，無論是被表征為優(yōu)選的還是未被表征為優(yōu)選的，都可以與本發(fā)明的任何其它方面或特征組合，無論這樣的其它特征是被表征為優(yōu)選的還是未祐束征為優(yōu)選的。當(dāng)R、R^是H時(shí)，那么本發(fā)明化合物的咪唑環(huán)可以以互變異構(gòu)體形式存在或者作為互變異構(gòu)體(例如炔基取代基可以位于7-位或9-位)存在。技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，這些互變異構(gòu)體被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如通過命名或指出一種化合物，也意指該化合物相應(yīng)的互變異構(gòu)體。定義除非另有說明，本申請(qǐng)中所提供的例子是非排他的。它們包括但不局限于所列舉的基團(tuán)。當(dāng)用在包括權(quán)利要求書在內(nèi)的本申請(qǐng)文件中，除非另有具體說明，不定冠詞"一(a)"和"一(an)"表示"至少一個(gè)"或"一個(gè)或多個(gè)"。本發(fā)明化合物的分子量的例子可包括(a)小于約500克/摩爾、550克/摩爾、600克/摩爾、650克/摩爾、700克/摩爾、750克/摩爾、800克/摩爾、850克/摩爾、900克/摩爾、950克/摩爾或1000克/摩爾；(b)小于約950克/摩爾；(c)小于約850克/摩爾，以及(d)小于約750克/摩爾。術(shù)語"取代的"表示在指定基團(tuán)(或原子)上的任何一個(gè)或多個(gè)氬被來自指定基團(tuán)中的選擇物替換，條件是未超出指定原子的正?；蟽r(jià)并且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基是酮基(即=0)時(shí)，那么在該原子上2個(gè)氬^皮替換。酮基取代基在芳族部分上不存在。如杲允許多于一個(gè)取代基(例如0-4個(gè))，那么單獨(dú)地包括該范圍的每個(gè)數(shù)。例如，(a)0-4包括0、1、2、3和4,以及(b)0-2包括0、l和2。穩(wěn)定表示該化合物適合于藥物用途。本發(fā)明涵蓋穩(wěn)定化合物，因此除非另有說明，避免下列鍵型雜原子-鹵素、N-S、O-S、O-O和S-S。本發(fā)明包括出現(xiàn)在本發(fā)明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子序數(shù)但具有不同的質(zhì)量數(shù)的那些原子。氬的同位素包括氖和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。"烷基"包括具有指定數(shù)目的碳原子的支鏈的和直鏈的飽和脂肪族烴基兩者。例如，d—6烷基包括d、C2、C3、C4、Cs和C6烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。當(dāng)烷基被NH間隔時(shí)，如果定義烷基的取代基，那么該NH基團(tuán)可以^皮取代。"烯基"包括在具有一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳鍵的直鏈或者支鏈構(gòu)型中的指定數(shù)目的烴原子，所述不飽和碳-碳鍵可出現(xiàn)在沿該鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)，如乙烯基和丙烯基。C2-6烯基包括C2、C3、C4、Cs和C6烯基。"炔基"包括在具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳叁鍵的直鏈或者支鏈構(gòu)型中的指定數(shù)目的烴原子，所述碳-碳巻鍵可出現(xiàn)在沿該鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)，如乙炔基和丙炔基。C2-6炔基包括C2、C3、C4、Cs和C6炔基。"鹵代"或"卣素"指氟代、氯代、溴代和碘代。"環(huán)烷基"包括在飽和環(huán)中的指定數(shù)目的烴原子，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。<:3.8環(huán)烷基包括(:3、c4、c5、c6、c7和Cs環(huán)烷基。環(huán)烷基也包括二環(huán)烷基和三環(huán)烷基，二環(huán)烷基和三環(huán)烷基兩者都包括稠環(huán)和橋環(huán)(例如降莰烷和金剛烷)。環(huán)烷基盡管不是芳族的，但也可以是不飽和的(例如l-2個(gè)雙鍵)。不飽和環(huán)烷基的例子包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。當(dāng)環(huán)烷基被NH間隔時(shí)，如果定義烷基的取代基，那么該NH基團(tuán)可以;f皮取代。"芳基，，指任何穩(wěn)定的6、7、8、9、10、11、12或13元單環(huán)的、二環(huán)的或三環(huán)的環(huán)，其中如果存在多于一個(gè)環(huán)時(shí)，至少一個(gè)環(huán)是芳族的。芳基的例子包括芴基、苯基、萘基、茚滿基和四氫萘基。"雜環(huán)"指由碳原子和l、2、3或4個(gè)雜原子組成的具有指定原子數(shù)目的任何穩(wěn)定的環(huán)或飽和的或者部分不飽和的(即，非芳族的)3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元單環(huán)的、二環(huán)的或三環(huán)的環(huán)，所述雜原子獨(dú)立地選自由N、O和S組成的組。作為例子，如果雜環(huán)是5-6元的，那么它由,友原子和1-2個(gè)雜原子組成，所述雜原子獨(dú)立地選自由N、0和S組成的組。如果雜環(huán)是二環(huán)的或三環(huán)的，那么該二環(huán)或三環(huán)中的至少一個(gè)環(huán)必須含有雜原子，盡管所有兩個(gè)環(huán)或所有三個(gè)環(huán)每個(gè)都可以含有一個(gè)或多個(gè)雜原子。N基團(tuán)可以是N、NH或N-取代基，取決于所選的環(huán)和取代基是否被提及。氮雜原子和硫雜原子可以可選擇地被氧化(例如S、S(O)、S(0)2和N-0)。雜環(huán)可在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處連接到它的側(cè)基。此處所述的雜環(huán)可以在碳上或在氮原子上被取代，只要所得的化合物是穩(wěn)定的。通常，當(dāng)雜環(huán)中的S原子和O原子的總數(shù)目超過l時(shí)，那么這些雜原子是彼此不相鄰的。雜環(huán)的例子包括當(dāng)雜環(huán)中的S原子和O原子的總數(shù)目是0-l時(shí)的那些雜環(huán)。雜環(huán)的例子包括十氫奮啉基、二氫呋喃、咪唑烷基、咪唑啉基、嗎淋基、p底咬基、吡咯烷基和四氬吹喃基。也包括的是含有例如上述雜環(huán)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物。"雜芳基"指是芳族的且由碳原子和1、2、3、4、5或6個(gè)雜原子組成的任何穩(wěn)定的5、6、7、8、9、10、11或12元單環(huán)的、二環(huán)的或三環(huán)的雜環(huán)，所述雜原子獨(dú)立地選自由N、O和S組成的組。如杲雜芳基是二環(huán)的或三環(huán)的，那么該二環(huán)或三環(huán)中的至少一個(gè)環(huán)必須含有雜原子，盡管所有兩個(gè)環(huán)或所有三個(gè)環(huán)每個(gè)都可以含有一個(gè)或多個(gè)雜原子。如果雜芳基是二環(huán)的或三環(huán)的，那么該環(huán)中的至少一個(gè)環(huán)必須是芳族的。N基團(tuán)可以是N、NH或N-取代基，取決于所選的環(huán)和取代基是否被提及。氮雜原子和硫雜原子可以可選擇地被氧化(例如S、S(O)、S(0)2和N-0)。雜芳環(huán)可在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處連接到它的側(cè)基。此處所述的雜芳環(huán)可以在碳上或在氮原子上被取代，只要所得的化合物是穩(wěn)定的。雜芳基的例子包括吖咬基、吖辛基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并p塞卩分基(benzothiofUranyl)、苯并苯好u基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并瘞唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、?？ㄟ蚧?、4aH-?？ㄟ蚧?、咔啉基、十氫喹啉基、2//,6/f-l,5,2-二瘞溱基、二氬呋喃[2,3-6]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑基、1//-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氳吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、吲咮基、3H-吲哚基、靛紅?；?isatinoyl)、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲咮基、異吲哚基、異會(huì)啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘玟基、噁二哇基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二哇基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁哇基、羥吲哚基、嘧咬基、菲啶基、菲咯啉基、吩溱基、吩瘞溱基、酚黃素基(phenoxathinyl)、吩噁溱基、2,3-二氮雜萘基、蝶咬基、吡喃基、吡噢基、吡唑基、歧嚷基、p比咬并噁喳、他咬并咪喳、p比咬并嚷哇、吡咬基(pyridinyl)、吡咬基(pyridyl)、嘧。^^、2H-他咯基、。比咯基、*唑啉基、喹啉基、4//-會(huì)喚基、喹噁啉基、奎寧環(huán)基、四唑基、6//-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二喳基、1,2，5-噻二唑基、1,3,4-噻二哇基、噻蒽基、噻哇基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、瘞吩并咪哇基、^5克基、三"秦基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三哇基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和咕p屯基。哺乳動(dòng)物和患者涵蓋通常在醫(yī)療護(hù)理下的溫血哺乳動(dòng)物(例如人類和馴化的動(dòng)物)。哺乳動(dòng)物的例子包括(a)貓、犬、馬、牛和人類以及(b)人類。"治療(treating)"或"治療(treatment)"涵蓋哺乳動(dòng)物疾病狀態(tài)的治療，且包括(a)預(yù)防哺乳動(dòng)物中出現(xiàn)疾病狀態(tài)，尤其當(dāng)這樣的哺乳動(dòng)物易感染疾病狀態(tài)但尚未診斷為患該疾病狀態(tài)時(shí)；(b)抑制疾病狀態(tài)，例如阻止其發(fā)展；和/或(c)緩解疾病狀態(tài)，例如促使疾病狀態(tài)消退直至達(dá)到期望的終點(diǎn)。治療也包括疾病癥狀的改善(例如減輕疼痛或不適)，其中這樣的改善可以或不可以直接地影響疾病(例如起因、傳播、表達(dá)等)。"藥學(xué)上可接受的鹽"指所公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過形成其酸式鹽或堿式鹽而^皮改性。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括但不局限于，諸如胺的堿性殘基的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽；諸如羧酸的酸性殘基的堿金屬鹽或有機(jī)鹽；及類似物。藥學(xué)上可接受的鹽包括例如由無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)的無毒鹽或季銨鹽。例如，這樣常規(guī)的無毒鹽包括但不局限于，由選自下列酸的無機(jī)酸和有機(jī)酸得到的那些鹽1,2-乙烷二磺酸、2-乙酰氧基苯曱酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰阿散酸(glycollyarsanilic)、己基間苯二酚(hexylresorcinic)、海巴酸(hydrabamic)、氬溴酸、鹽酸、氬碘酸、草酰乙酸、羥基萘?xí)跛?、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、樸酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸(salicyclic)、硬脂酸、次乙酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸和曱苯磺酸。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽。通常地，通過將這些化合物的游離酸或游離堿形式與化學(xué)計(jì)量的適合的堿或酸在水中或在有機(jī)溶劑中或者在水與有機(jī)溶劑的混合物中反應(yīng)，可制備這樣的鹽；通常地，非水介質(zhì)，如醚、乙酸乙酉旨、乙醇、異丙醇或乙腈是適合的。在ie附/"gtowPkrwacew"ca/SOwces(雷明頓的藥物科學(xué))，18版，MackPublishingCompany,Easton,PA,1990,第1445頁中找到適合的鹽的列表，其公開內(nèi)容據(jù)此通過引用方式并入。"治療有效量"包括當(dāng)單獨(dú)或聯(lián)合施用時(shí)有效治療在此所列舉的適應(yīng)癥的本發(fā)明化合物的量。"治療有效量"也包括有效治療預(yù)期適應(yīng)癥的所要求保護(hù)的化合物的組合的量。化合物的組合可以是協(xié)同組合。當(dāng)聯(lián)合施用時(shí)化合物的效應(yīng)大于作為單一藥劑單獨(dú)施用時(shí)化合物的相加效應(yīng)時(shí)，發(fā)生如由例如Chou和Talalay,爿dv.五"2y附e7egw/.，1984,22:27-55所述的協(xié)同作用。通常，在化合物的亞適濃度(sub-optimalconcentration)時(shí)最清楚地顯示協(xié)同效應(yīng)。協(xié)同作用可以是組合與單獨(dú)組分相比更低的細(xì)胞毒性、增力口的效應(yīng)、或一些其它有益效應(yīng)。本發(fā)明化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，并且可以旋光形式和外消旋形式存在以及以旋光形式和外消旋形式被分離。一些化合物可表現(xiàn)多晶現(xiàn)象。本發(fā)明包含本發(fā)明化合物的任何外消旋的、旋光的、多晶型的、合物，它們具有本文所述的有用的性質(zhì)；如何制備旋光形式(例如，通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式，通過由旋光的起始物質(zhì)合成，通過手性合成，或者通過使用手性固定相的色譜分離)和如何使用本文所述的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)或者使用本領(lǐng)域熟知的其它類似試驗(yàn)測(cè)定治療活性，是本領(lǐng)域所熟知的。本發(fā)明的立體異構(gòu)體的例子包括式A-F化合物(以及未示出的互變異構(gòu)形式)。EF對(duì)于自由基、取代基和范圍所列舉的具體值僅僅是為了說明；它們不排除自由基和取代基的其它限定值或在限定范圍內(nèi)的其它值。劑量和制劑本發(fā)明化合物可以配制成藥物組合物，并以適于所選的施用途徑的各種形式施用于諸如人類患者的哺乳動(dòng)物宿主，所述施用途徑例如口服地或胃腸外地、通過靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、局部的、吸入的或皮下的途徑。示例性的藥物組合物在"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(雷明頓藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐)"，A.Gennaro編輯，20版，Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA中公開。本化合物可以與諸如惰性稀釋劑的藥學(xué)上可接受的載體或可同化的可食用的載體組合全身施用，例如口服?？梢詫⑺鼈儼馊胗矚っ髂z膠囊或軟殼明膠膠嚢中、可以將它們壓成片劑或者可以將它們直接與患者飲食的食物結(jié)合。對(duì)于口服治療施用，活性化合物可以與一種或多種載體組合并且以可攝取的片劑、口含片劑、錠劑、膠嚢、酏劑、懸浮劑、糖漿劑、干膠片(wafer)及類似物的形式使用。這樣的組合物和制劑應(yīng)含有至少0.1%的活性化合物。組合物和制劑的百分?jǐn)?shù)可以是變化的，并且可適宜地介于給定單位劑型的重量的約2%至約60%。在這樣的治療上有用的組合物中的活性化合物的量是將獲得有效劑量水平的量。片劑、錠劑、丸劑、膠嚢及類似物也可含有下列物質(zhì)粘合劑，如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；載體，如磷酸二鉤；崩解劑，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸及類似物；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂；以及甜味劑，如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素，或者可以添加諸如薄荷、冬青油或櫻桃調(diào)味品的調(diào)味劑。當(dāng)單位劑型是膠嚢時(shí)，除了以上類型物質(zhì)外，膠囊還可含有液體載體，如植物油或聚乙二醇。各種其它物質(zhì)可以作為包衣存在，或者各種其它物質(zhì)可以存在以便以其他方式改變固體單位劑型的物理形式。舉例來說，片劑、丸劑或膠嚢可包被有明膠、蠟、蟲膠或糖及類似物。糖漿劑或酏劑可含有活性化合物、作為甜味劑的蔗糖或果糖、作為防腐劑的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、染料和諸如櫻桃或橙的香料的調(diào)味劑。應(yīng)理解，在制備任何單位劑型中所使用的任何物質(zhì)在所使用的量時(shí)應(yīng)該是藥學(xué)上可接受的并且基本上是無毒的。此外，活性化合物可以并入持續(xù)釋放制劑和裝置中。也可以通過輸注或注射將活性化合物靜脈內(nèi)地或腹膜內(nèi)地施用?；钚曰衔锘蚱潲}的溶液可在水中配制，可選擇地與無毒的表面活性劑混合。分散體也可在甘油、液態(tài)聚乙二醇、三醋精、及其混合物中配制以及在油中配制。在普通的存貯和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)。適于注射或輸注的藥物劑型可包括含有活性成分的無菌水溶液或分散體或無菌粉末，該活性成分適合用于即時(shí)配制無菌的可注射的或可輸注的溶液或分散體，可選擇地被包封入脂質(zhì)體中。在所有情形中，最終劑型在制備和存貯的條件下應(yīng)該是無菌的、流體的和穩(wěn)定的。液體載體或運(yùn)載體可以是溶劑或液體分散介質(zhì)，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液態(tài)聚乙二醇、及類似物)、植物油、無毒的甘油酯及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?。例如通過形成脂質(zhì)體、通過在分散體情形中維持所需的粒度或者通過使用表面活性劑，可保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。可通過各種抗菌劑和抗真菌劑，例如尼泊金酯(parabens)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及類似物，產(chǎn)生對(duì)微生物作用的預(yù)防。在許多情形中，可能期望包括等滲劑，例如糖、緩沖液或氯化鈉?？赏ㄟ^在組合物中使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，產(chǎn)生可注射的組合物的延長(zhǎng)吸收。通過將在適合的溶劑中的所需的量的活性化合物與所需的以上所列舉的各種其它成分混合，隨后過濾滅菌，來配制無菌的可注射的溶液。在用于配制無菌可注射的溶液的無菌粉末的情況下，適宜的配制方法包括真空干燥技術(shù)和冷凍干燥技術(shù)，這些技術(shù)產(chǎn)生存在于先前無菌過濾的溶液中的活性成分加上任何另外的所需成分的粉末。對(duì)于局部施用，本化合物可以以純的形式應(yīng)用，即，當(dāng)它們是液體時(shí)。然而，通常需要將它們與可能是固體或液體的皮膚病學(xué)上可接受的載體組合作為組合物或制劑施用于皮膚。有用的固體載體包括細(xì)顆粒固體(finelydividedsolid)，如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁及類似物。有用的液體載體包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，本化合物可以可選擇地借助無毒的表面活性劑以有效水平溶解或分散于所述液體栽體中?？梢蕴砑又T如香味劑以及附加的抗微生物劑的佐劑來針對(duì)給定用途優(yōu)化性質(zhì)。所得的液體組合物可從吸收劑墊應(yīng)用、用來浸滲繃帶和其它敷料或者使用泵型噴霧器或氣溶膠噴霧器噴在受影響區(qū)域上。增稠劑也可以與液體載體一起使用以形成可以涂開的糊劑、凝膠、軟膏劑、皂及類似物，用于直接應(yīng)用到使用者的皮膚，所述增稠劑如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和脂肪酸酯、脂肪醇、改性纖維素或改性無機(jī)物質(zhì)。例子是本領(lǐng)域已知的；例如，見Jacquet等人(US4,608,392)、Geria(US4,992,478)、Sm池等人(US4,559,157)以及Wortzman(US4,820,508)。本發(fā)明化合物的有用劑量可通過比較它們?cè)趧?dòng)物模型中的體外活性與體內(nèi)活性來確定。將老鼠以及其它動(dòng)物中的有效劑量外推至人類的方法是本領(lǐng)域已知的；例如，見美國專利號(hào)4,938,949。通常，在液體組合物如洗劑中的本發(fā)明化合物的濃度將從(a)約0.1wt。/。-25wt。/o以及(b)約0.5wt%-10wt%。在半固體組合物或固體組合物如凝膠或粉末中的濃度將是(a)約0.1wt%-5wt。/。以及(b)約0.5wt%-2.5wt%。用于治療所需的化合物或其活性鹽或衍生物的量將不僅隨著所選的具體化合物或鹽而變化，而且隨著施用途徑、正被治療的狀況的性質(zhì)以及患者的年齡和狀況而變化，并將最終在于值班醫(yī)師或臨床醫(yī)生的判斷。然而，一般而言，適合的劑量將在從(a)約1.0mg/kg體重每天-100mg/kg體重每天，(b)約10mg/kg體重每天-75mg/kg體重每天，以及(c)約5mg/kg體重每天-20mg/kg體重每天的范圍內(nèi)?？梢砸詥挝粍┬?；例如含有(a)約4mg-400mg、(b)約10mg-200mg以及(c)約20mg-100mg的活性成分每單位劑型的片劑、嚢片(caplets)等來便利地施用化合物。理想地，應(yīng)施用活性成分以達(dá)到從(a)約0.02[iM-20^M、(b)約0.1-10jiM以及(c)約0.5pM-5nM的活性化合物的血漿峰值濃度。例如通過靜脈注射0.005%-0.5%活性成分的溶液或者作為含有約4mg-400mg的活性成分的大丸劑口服施用，可達(dá)到這些濃度。本發(fā)明化合物也可通過從吸入器、吹入器、霧化器或加壓包(pack)或遞送氣溶膠噴霧劑的其它裝置吸入施用。加壓包可包括適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑，如二氧化碳或其它適當(dāng)?shù)臍怏w。在加壓氣溶膠的情況，劑量單位可通過提供遞送計(jì)量的量的值來確定。在藥物參考書如Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓的藥物科學(xué))，巻16(1980)或巻18(1990)(MackPublishingCO.)中，充分描述了吸入器、吹入器、霧化器。所需的劑量可以以單劑量或者作為以適當(dāng)?shù)拈g隔施用的分劑量例如作為每天二個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)亞劑量(sub-dose)便利地提供。亞劑量本身可進(jìn)一步分成，例如多次不連續(xù)的松散間隔的施用；如從吹入器多次吸入或者通過多滴應(yīng)用至眼中。在說明書中所引用的所有專利、專利申請(qǐng)、書和文獻(xiàn)據(jù)此以引用方式以其全部?jī)?nèi)容并入。在任何不一致的情況下，將以本公開(包括其中的任何定義)為準(zhǔn)。已經(jīng)參考各種具體和詳細(xì)的方面和技術(shù)描述了本發(fā)明。然而，應(yīng)理解，可以進(jìn)行許多變化和變更，還落入本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。因此通常所述的本發(fā)明參考下列實(shí)施例將更容易被理解，提供下列實(shí)施例是為了說明且并不意味著下列實(shí)施例限制本發(fā)明。實(shí)施例藥理學(xué)可使用本領(lǐng)域所熟知的藥理學(xué)才莫型來確定本發(fā)明化合物作為A2A腺苷受體拮抗劑起作用的能力(例如，見美國專利申請(qǐng)公布號(hào)2005/0282831)。本發(fā)明化合物有望成為a2a腺苷受體拮抗劑。如果本發(fā)明化合物具有小于或等于1nM的ICso值，那么本發(fā)明化合物被認(rèn)為是a2a腺苷受體拮抗劑。已試驗(yàn)了代表性的化合物，并已顯示它們是活性的，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)它們的ICso值在《1HM的范圍內(nèi)。在本發(fā)明中有用的a2a腺苷受體拮抗劑的期望的活性水平的另外的例子包括(a)0.1,或更低的IC5o值、(b)0.01nM或更低的ICso值，(c)0.001禪或更低的ICso值，以及(d)0.0001或更低的ICso值。也可以是有利的是，相比于其它腺苷受體A!、A2B和A3，本發(fā)明化合物對(duì)A2A受體是選擇性的。相比A！對(duì)A2A的3倍選擇性將是，例如對(duì)A2A的100nM和對(duì)A！的300nM(300/100=3)。相比A!對(duì)a2a的選擇性的例子包括(a)對(duì)Am的至少3倍；(b)對(duì)A^的至少4倍；(c)對(duì)A^的至少5倍；(d)對(duì)Am的至少10倍；(e)對(duì)A^的至少20倍；以及(f)對(duì)八2八的至少100倍。相比A犯對(duì)A2A的選擇性的例子包括(a)對(duì)Am的至少3倍；(b)對(duì)A2A至少的4倍；(c)對(duì)A2A的至少5倍；(d)對(duì)A^的至少10倍；(e)對(duì)Am的至少20倍；以及(f)對(duì)A^的至少100倍。相比八3對(duì)A^的選擇性的例子包括(a)對(duì)Am的至少3倍；(b)對(duì)A^的至少4倍；(c)對(duì)Am的至少5倍；(d)對(duì)Am的至少10倍；(e)對(duì)A^的至少20倍；以及(f)對(duì)A2A的至少100倍。本發(fā)明的實(shí)施例顯示于下面表A中。表A《實(shí)施例號(hào)RO炔丙基O環(huán)戊基O炔丙基O環(huán)戊基O炔丙基O環(huán)戊基O炔丙基O炔丙基O炔丙基O炔丙基O炔丙基O炔丙基O炔丙基O炔丙基O炔丙基O炔丙基O炔丙基O炔丙基1*苯基2*苯基3-CH2CH2OBn4-CH2CH2OBn53-三氟曱基苯基63-三氟甲基苯基74-氟苯基84-賄基苯基9104-氯苯基114-曱^*^&124-曱基^:基134-硝基千基142國氯苯基152-曱緣苯基163,4-二甲基苯基173,4-二氟苯基183,4-二氯苯基*實(shí)施例1和實(shí)施例2是為了比較的目的。合成與表征在Varian-300MHz光譜儀上進(jìn)行質(zhì)子核磁共振光譜法，在使用CD3OD、CDCl3或DMSO-^作為溶劑的溶液中獲得光譜。除非注明，化學(xué)位移表示為從CD3OD(3.30ppm)、CDC13(7.26ppm)或DMSO-^(2.5ppm)向低場(chǎng)的ppm。使用ThermoFinniganLCQ質(zhì)鐠儀進(jìn)行電噴霧離子化(ESI)質(zhì)譜法。N6-氨基取代的代表性步驟2-碘代腺苷—加加，將6-氯-2-碘-9-(2'，3',5'-(9-三乙?；秽腔?triacetylfiiranosyl))-9H-噤呤(14.70g，0.02729mol)在MeOH(300mL)中的懸浮液在水浴上冷卻。然后將氨氣鼓泡通過該混合物直至飽和。密封反應(yīng)容器并在4(TC加熱18小時(shí)以及在60。C加熱5天。將混合物在冰上冷卻，并將氮?dú)夤呐萃ㄟ^該溶液，允許將混合物暖至室溫。然后減壓去除溶劑，并從含有3-4滴水醋酸的水中重結(jié)晶粗產(chǎn)物。過濾所得沉淀物，并用水和醚洗滌沉淀物以得到白色固體收率7.167g,67%。C2偶合的代表性步驟2-P-[l-((2-氯)苯lL^氨基甲酰基)哌啶-4-基l丙炔-1-基}腺苦?！禴—<d廣M5OHOHOHOH向在新除氣的DMF(20mL)中的2-碘代腺苷(0.602g,1.531mmol)溶液，添加已除氣的三乙胺(1.20mL,8.54mmol)、Pd(PPh3)4(85mg,0.074mmol)、Cul(催化劑)和2-氯苯基4-(丙-2-炔基)哌啶-1-羧酸酯(0.588g,2.11735mmol)。將該混合物于室溫在惰性氣氛下攪拌20小時(shí)。添加二氧化硅結(jié)合的Pd(II)清除劑Si-硫醇(400mg)和Pd(O)清除劑Si-TAAcOH(619mg)并繼續(xù)攪拌額外的72h。懸浮液通過硅藻土過濾，且使所得溶液蒸發(fā)至干燥。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用DCM/MeOH(0-4%)的梯度洗脫，得到為白色固體的純產(chǎn)物收率0.733g,88%。:4-[3-(6-氨基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶OHOK2-{3-[1-((2-氯)苯氧基氨基甲?；?哌啶-4-基]丙炔-1-基}腺苷(0.720g,1.326mmol)在曱醇(25mL)和1.0MHC1(2.50mL)中的溶液在壓力裝置中于90。C攪拌22小時(shí)。用1.0MNaOH將pH調(diào)整至5，并在減壓下去除甲醇。冷卻后，過濾所得沉淀物，用水洗滌，得到為白色固體的純產(chǎn)物收率1.481g，88%。使用適當(dāng)?shù)呢沾榛驅(qū)鮸酸烷基酯進(jìn)行N9-烷基化的代表性步驟將適當(dāng)?shù)?-未取代的腺噪呤(0.099mmol)溶解于DMF(IOmL)中。添加無水碳酸郜(38mg,0.275mmol)和適當(dāng)?shù)拿娲?0.121mmol)或?qū)醣交撬嵬榛?，并將該混合物?5-100'C攪拌17-71小時(shí)。將反應(yīng)混合物附著到二氧化硅上，并通過柱色語法純化，用DCM/MeOH(0-6。/。)的梯度洗脫，得到純產(chǎn)物。實(shí)施例1:4-[3-(6-絲-9-丙-2-炔基-911-噪呤-2-基)-丙-2-炔基1-哌咬-1-羧酸苯酯。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，4-[3-(6-氨基-911-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸苯酯(42mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收率16mg，35%。HNMR(CD30D)58,21(s,1H),7.39-7.32,7.22-7.16,7.10-7.06(3xm,5H),5,03(d,2H".6Hz),4.41-4.12(m,2H),3.07,2.93(2xm,2H),2.98(t,1H，/=2.6Hz),2.49(d,2H,J=6.2Hz),2.02-1.81,1.53-1.33(2xm,5H)。13CNMR(CD3OD)S157.1，155.5,152.9,150.5,147.9,142.6,130.3,126.4,122.9,119.3,86.3,82.5,77.6,75.9,45,7,45.4,36.5,33.9,32.6,32.3,26.5。LRMSESI(M+H+)415.2。實(shí)施例2:4-[3-(6-ll^-9-環(huán)戊基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基-哌咬-l-羧酸苯酯。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，4-[3-(6-氨基-9H-噤呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸苯酯(47mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收率30mg，53%。HNMR(CD3。D)S8.20(s,1H),7.39-7.32,7.23-7.16,7.11-7.06(3xm,5H),4.90(m,1H),4.42-4.14(m,2H),3.08,2.93(2xm,2H),2,49(d,2H,/=6.3Hz),2.32-1.18,2.07-1.73,1.55-1.32(3xm,13H)。13CNMR(CD3OD)S157.0,155.5,152.9,150.9,147.5,141.2,130.3,126.4,122.9,119.7,85.9,82.7,57.5,45.7,45.5,36.6,33.6,32.6,32.4,26.5,24.8。LRMSESI(M+H+)445.2。實(shí)施例3:4-[3-(6-tJ^9-丙-2-炔基-9H-噤呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌咬-l誦羧酸2-千|^-乙酯。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸2-千-乙酯(25mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收率20mg，74%。&NMR(CD3OD)58.20(s,1H),7.32-7,20(m,5H),5.01(d,2H,/=2.6Hz),4.53(s,2H),4.27-4.09(m,4H),3.67(t,2H,J=4.7Hz),2.98(t,1H,7=2.6Hz),2.91-2.73(m,2H),2.42(d,2H,J=6.3Hz),2.91-1.73,1.37-1.20(2xm,5H)。13CNMR(CD3OD)5157.0(x2),150.4,147.9,142.5,139.5,129.4,128.8,128.7,119.3,86.3,82.5,77.6,75.9,74.0,69.5,65.8,45.1,36.6,33.9,32.5,26.5。LRMSESI(M+lf)473.2。實(shí)施例4:4-[3-(6-tJ^9-環(huán)戊基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基-哌咬-l-羧酸2-千IL^-乙酯。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，4-[3-(6-氨基-911-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸2-千tt-乙酯(21mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收10(m,4H),3.67(t,2H,J=4.7Hz)，283(m,2H),2.42(d,2H,^6.0Hz),2.30-2.16,2.05-1.70,1.38-1.21(3xm,13H)。13CNMR(CD3OD)S157.0(x2),150.9,147.5,141.4,139.5，129.4,128.8,128.7,119.7,85.9,82.7,74.0,69.5,65.8,57.5,45.1,36.6,33.6,32.5,26.5,24.8。LRMSESI(M+If)503.4。實(shí)施例5:4-[3-(6-#^-9-丙-2-炔基-911-噪呤-2-基)-丙-2-炔基1-旅咬-1-羧酸3-三氟甲基-苯酯。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，4-[3-(6-氨基-911-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸3-三氟曱基-苯酯(48mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收率34mg，65%。&NMR(CD3OD)58.21(s,1H),7.60-7.35(m,4H),5.03(d,2H,/=2.6Hz),4.40-4.29,4.25-4.14(2xm,2H),3.08,2.93(2xm,2H),2.98(t,1H,/=2.6Hz),2.48(d,2H,/=6.5Hz),2.01-1.80,1.54-1.33(2xm,5H)。13CNMR(CD3OD)5157.1,154.7，153,2,150.5,147.9,142.6,132.7(q),131.3,126.8,123.4,123.1,120.1,119.3,86.2,82.6,77.6,75.9,45.8,45.5,36.5:33.9,32.6,32.3,26.5。LRMSESI(M+tf)483.3。實(shí)施例6:4-[3-(6-絲-9-環(huán)戊基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基-哌咬-l-羧酸3-三氟甲基-苯酯。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，4-[3-(6-絲-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸3-三氟曱基-苯酯(38mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收率16mg，37%。&NMR(CD3OD)58.20(s,1H),7.61-7.35(m，4H),4.89(m,1H),4.35,4.20(2xm,2H),3.09,2.94(2xm,2H),2.48(d,2H,/=6.3Hz):2,32-2.17，2.06-1.72,1.55-1.34(3xm,13H)。13CNMR(CD3OD)5157.0,154.7,153.2,150.9,147.4,141.4,132.7(q),131.3,126.8,123.4,123.1,120.1,119.7,85.9,82.7,57.5,45.8,45.5,36.5,33.6,32.3,26.5,24.8。LRMSESI(M+tf)513,4。實(shí)施例7:4-[3-(6-絲-9-丙-2-炔基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基-旅咬國l國羧酸2-氟-苯酯。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-氟-苯酯(77mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收率50mg,59%。丄HNMR(CD3OD)S8.21(s，1H),7.10(s,2H),7.07(d,2H,/=1.6Hz),5.03(d,2H,/=2.6Hz),4.32,4.19(2xm，2H),3.06，2.91(2xm,2H),2.98(t,1H,/=2.6Hz),2,48(d,2H,^6.3Hz),2.00-1.80,1.52-1.31(2xm,5H)。13CNMR(CD3OD)S163.1,159.9,157.1,155.4,150.5,148.9(d),147.9,142.6,124.6,124.4,119.3,116.9,116.6,86.2,82,6,77.6,75.9,45.7,45.4,36.5:33.9,32.6,32.3,26.5。LRMSESI(M+H+)433.2。實(shí)施例8:4-[3-(6-絲-9-丙-2-炔基-9H-噤呤-2-基)-丙-2-炔基-哌咬-l國羧酸4-硝基-苯酯。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，4-[3-(6-氨基-911-噪呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-硝基-苯酯(64mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收率29mg,42%。力NMR(CDC13)58.23(d,2H),8.08(s,1H),7.29(d,2H),6.44(brs,2H),4.98(d,2H),4.29(m,2H),3.03,2.89(2xm,2H),2.55(t,1H),2.52(d,2H),2.05-1.85,1.51-1.32(2xm，5H)。13CNMR(CDC13)5156.4,154.6,152.2,149.5,145.3,144.8,140.7,125.0,122,2,118.7,86.5,80.8,77.2,75.5,44.8,44.4,35.1,33.3,31.7,31.3,26.1。LRMSESI(M+lf)460.2。實(shí)施例9:4-[3-(6-絲-9-丙-2-炔基-911-噤呤-2-基)-丙-2-炔基卜哌咬-1-羧酸4-甲氧羰基-苯酯。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，4-[3-(6-氨基-911-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-甲氧羰基-苯酯(57mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收率34mg，55%。&NMR(CDC13)S8.06(s,1H),8,02(d,2H,/=8.7Hz),7.17(d,2H,^8.8Hz),6.36(brs,2H),4.97(d,2H,J=2.6),4.29(m,2H),3.89(s,3H),2.99,2.86(2xm,2H),2.54(t,1H,^2.6Hz),2.48(d,2H,^6.5Hz),2.02-1.82,1.49-1.30(2xm,5H)。13CNMR(CDC13)S166.4,155.2,154.9,152.8,149.5,145.8,140.5,130.9,126.9,121.5,118.7,86.1,81.1,75.6,75.4,52.0,44.6,44.3,35.2,33.2,31.7,31.4,26.2。LRMSESI(M+lf)473.2。實(shí)施例10:4-[3-(6-#^-9-丙-2-炔基-911-噤呤-2-基)-丙-2-炔基1-哌咬-1-羧酸4-氯-苯酯。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-氯-苯酯(41mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收率30mg，67%。&NMR(CD3OD)S8.21(s,1H),7.34(d,2H，J=8.9Hz),7.09(d,2H,/=8.9Hz),5.02(d,2H,/=2.6Hz),4.31,4.18(2xm,2H),3.06,2.91(2xm,2H),2.98(t,1H,/=2.6Hz),2.47(d，2H,/=6.3Hz),2.00-1.79,1.51-1.31(2xm,5H)。13CNMR(CD3OD)5157,1,155.0,151.6,150.4,147.9,142.6,131.7,130.3,124.5,119.3,86.2,82.5,77.6,75,9,45.7,45.4,36.5,33.9,32.6,32.3,26.5。L謹(jǐn)SESI(M+f)449.1。實(shí)施例11:4-[3-(6-絲-9-丙-2-炔基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基-哌啶-l-羧酸4-曱IL^-苯酯。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，4-[3-(6-氨基-9H-噤呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-甲M-苯酯(39mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收率32mg，75%。&NMR(CD3OD)58.21(s,1H),6.98(d,2H,J-9.1Hz),6.87(d,2H,/=9.1Hz),5.02(d,2H,/=2.5Hz),4.32,4.18(2xm,2H),3.76(s,3H),3.04,2.89(2xm,2H),2.99(t，1H,/=2.6Hz),2.47(d,2H,/=6.3Hz),2.00-1.79,1,51-1.30(2xm,5H)。13CNMR(CD3OD)S158.6,157.1,155.9,150.4,147.9,146.3,142.5,123.6,119.3,115.3,86.3,82.5,77.6,75.9,56.1,45.6,45.4,36.5,33.9,32.6,32.3,26.5。LRMSESI(M+lf)445.2。實(shí)施例12:4-[3-(6-絲-9-丙-2-炔基-911-噪呤-2-基)-丙-2-炔基1-哌咬-1-羧酸4-甲基-苯酯。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，4-[3-(6-氨基-9H-噤呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-甲基-苯酯(38mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收率27mg，65%。HNMR(CD3。D)58.21(s,1H),7.14(d,2H,7=8.5Hz),6.94(d,2H,/=8.4Hz),5.02(d,2H,7=2.6Hz),4,33,4.19(2xm,2H),3.05,2.90(2xm,2H),2.98(t,1H,/=2.6Hz),2.47(d,2H,/=6.3Hz),2.00-1.79,1.51-1.32(2xm,5H)。13CNMR(CD3OD)5157.1,155.7,150.6,150.4,147.9,142.5,136.2,130.7,122.6,119.3,86,3,82.5,77.6,75.9,45.6,45.4,36.5,33.9,32.6,32.3,26.5,20.8。LRMSESI(M+f)429.2。實(shí)施例13:4-[3-(6-#^-9-丙-2-炔基-911-噤呤-2-基)-丙-2-炔基1-哌咬-1-使用上述N9-烷基化的代表性步驟，4-[3-(6-氨基-911-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-硝基-卡酯(43mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收率37mg,79%。！HNMR(CD3OD)58.24(d，2H,/=8.8Hz)，8.21(s,1H),7.59(d，2H,/=8.9Hz),5.24(s,2H),5.02(d,2H，J=2.5Hz),4.22(m,2H),2.98(t,1H,7=2.6Hz),2.91(m,2H)，2.46(d,2H,</=6.2Hz),1.96-1.78,1.43-1.26,(2xm,5H)。13CNMR(DMSO)5155.7,154.0,149.1,146.9,145.8,144.9,140.8,128.0,123.5,117.9,83.4,82.4,78.2,75.9,64.9,43.4,34.5,32.2,30.9,24.8。LRMSESI(M+H+)474.2。實(shí)施例14:4-[3-(6-絲-9-丙-2-炔基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基l-艱咬-l-羧酸2-氯-苯酯。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，4-[3-(6-絲-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸2-氯-苯酯(68mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收率46mg,62%。工HNMR(CD3OD)S8.21(s,1H),7.41-7.46,7.34-7.27,7.24-7.17(3xm，4H)，5.03(d,2H,/=2.5Hz),4.38，4.18(2xm，2H)，3.11,2.94(2xm,2H),2.98(t,1H,J=2.6Hz),2.48(d,2H,</=6.4Hz),2.03-1.82，1.59-1.32(2xm,5H)。13CNMR(CD3OD)5157.1,154.3,150.4,148.9,147.9,142.5,131.1,129.0,128.4,128.0,125.4,119.3,86.2,82.6,77.6,75.9,46.0,45.6,36.5,33.9,32.6,32.4,26.5。LRMSESI(M+lf)449.2。實(shí)施例15:4-[3-(6-絲-9-丙-2-炔基-911-噤呤-2-基)-丙-2-炔基1-旅咬-1-羧酸2-甲ft^-笨酯。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，4-[3-(6-氨基-9^1-噤呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸2-曱tt-苯酯(63mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收率49mg，71%。&NMR(CD3OD)58.20(s,1H),7.20-7.12,7.05-6.98,6.93-6.85(3xm,4H),5.02(d,2H,/=2.6Hz),4.34,4.16(2xm,2H),3.78(s，3H),3.05,2.90(2xm,2H),2.99(t，1H，J=2.6Hz),2.48(d，2H,J=6,0Hz),1.98-1.80,1.56-1.30(2xm,5H)。13CNMR(CD3OD)S157.1,155.5,153.1,150.4,147.9,142.5,141.9,127.6,124.1,121.7,119.3,113.6,86.3,82.6,77.6,75.9,56.4,46.0,45.5,36.6,33,9,32.6，32.4,26.6。L腿SESI(M+tf)445.2。實(shí)施例16:2-{3-[1-((3，4-二甲基)苯|1^絲甲酖基)哌梵-4-基丙炔-1-基}-9-炔丙基腺噪呤。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，2-{3-[1-((3,4-二甲基)苯氧基氨基甲?；?哌啶-4-基]丙炔-1-基}腺噪呤(33mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收率23mg，64%。丄HNMR(CD30D)58.21(s,1H),7.08(d,1H,J=8.2Hz),6.84(d,1H,/=2.3Hz),6.78(dd,1H,/=8.2Hz,</=2.5Hz),5.02(d,2H,2.6Hz),4.42-4.12(m，2H),3.13-2.84(m,3H),2.48(d,2H,</=6.5Hz),2.23(s,3H),2.22(s,3H),2.02-1.81,1.52-1.32(2xm,5H)。13CNMR(CD3OD)S157.1,155.8,150.8,150.5,147.9,142.5,138.8,134.7,131.1,123.7,119.9,119.3,86.3，82.6,77.2，75.9,45.5(x2),36.5,33.9,32.5(x2),26.5,19.8,19.1。LRMSESI(M+If)443.2。實(shí)施例17:2-{3-[1-((3，4-二氟)苯氧基氨基曱酖基)哌啶-4-基1丙炔-1-基}-9-炔丙基腺噤呤。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，2-{3-[1-((3,4-二氟)苯氧基氨基曱酰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}腺噤呤(32mg)生成為白色固體的標(biāo)題化合物收率15mg,43%。&NMR(CD3OD)58.22(s,1H),7.25(m,2H),7.13(m,1H),6.93(m,1H),5.03(d,2H,2.5Hz),4.30，4.18(2xm,2H),3.06,2.92(2xm,2H),2.99(t,1H,</=2.6Hz),2.48(d,2H,/=6,3Hz),2.00-1,80,1,53-1.31(2xm,5H)。進(jìn)行13C,但是氟分裂出許多峰。LRMSESI(M+ff)451.2。實(shí)施例18:2-{3-[1-((3，4-二氯)苯氧基氨基曱?；?哌啶-4-基1丙炔-1-基}-9-炔丙基腺噤呤。使用上述N9-烷基化的代表性步驟，2-{3-[1-((3,4-二氯)苯|^氨基曱酰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺噪呤(37mg)得到為白色固體的標(biāo)題化合物收率11mg,28%。&NMR(CD3OD)58,22(s，1H),7.50(d,1H,J=8.8Hz),7.36(d,1H,2.6Hz),7.08,(dd,1H,/=2.6Hz,/=8.8Hz)，5.03(d:2H,/=2.6Hz),4.31,4.19(2xm,2H),3.07,2.93(2xm,2H),2.99(t,1H,J=2.6Hz),2.48(d,2H,J=6.2Hz),2.00-1.81,1.54-1.33(2xm,5H)。LRMSESI(M+H^)483,1。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>本發(fā)明的代表性化合物顯示于下面表l中。本發(fā)明包括這些化合物及它們的立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式Ia或Ib的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽其中(CH2)n和(CH2)q的(CH2)部分獨(dú)立地被選自O(shè)H、＝O、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基和芐基的0-2個(gè)基團(tuán)取代；Q是O或S；X是CH或N；Y選自由O、NY1、OCH2CH2OCH2、OCH2CH2OCH2CH2OCH2、OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2、NY1CH2CH2OCH2、NY1CH2CH2OCH2CH2OCH2和NY1CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2組成的組；可選擇地，Y不存在；Y1選自由H、C1-4烷基、芐基、C3-6環(huán)烷基和(C3-6環(huán)烷基)C1-4亞烷基組成的組；Z選自由芳基和雜芳基組成的組，其中Z經(jīng)由碳原子連接并且被1-4個(gè)Z1基團(tuán)取代；Z1獨(dú)立地選自由F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)aORa、-(CH2)aNRaRa、-(CH2)aNHOH、-(CH2)aNRaNRaRa、-(CH2)aNO2、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2Ra、-(CH2)aC(O)Ra、-(CH2)aOC(O)Ra、-(CH2)aCONRaRa、CF3和OCF3組成的組；Ra獨(dú)立地選自由H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、(C3-8環(huán)烷基)C1-8亞烷基、芳基、(芳基)C1-8亞烷基、雜芳基和(雜芳基)C1-8亞烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-S(O)0-2-和-NRc-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔；R1獨(dú)立地選自由H、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、(C3-8環(huán)烷基)C1-8亞烷基、芳基、(芳基)C1-8亞烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-8亞烷基、(芳基)(芳基)-C1-8亞烷基、(雜芳基)(雜芳基)-C1-8亞烷基和(芳基)(雜芳基)C1-8亞烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-S(O)0-2-和-NRc-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔，并且R1的基團(tuán)被獨(dú)立地選自由F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)aORa、-(CH2)aNRaRa、-(CH2)aNHOH、-(CH2)aNRaNRaRa、-(CH2)aNO2、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2Ra、-(CH2)aC(O)Ra、-(CH2)aOC(O)Ra、-(CH2)aCONRaRa、CF3和OCF3組成的組的0-4個(gè)基團(tuán)取代；R2選自由H、C1-6烷基、ORa、N(Ra)2、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基組成的組，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基可選擇地被獨(dú)立地選自由F、Cl、I、Br、CH3、CF3和CH3O組成的組的1-2個(gè)基團(tuán)取代；R3不存在或者是C1-8亞烷基，其中所述亞烷基可選擇地被選自由-O-、-S(O)0-2-和-NH-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔；R3是未取代的或者被選自由F、Cl、Br、I、-ORd、-SRd、-N(Rd)2、C3-6環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)C1-4亞烷基、芳基、(芳基)C1-4亞烷基、雜芳基和(雜芳基)C1-4亞烷基組成的組的1-2個(gè)基團(tuán)取代，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-S(O)0-2-和-NRc-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔；R4選自由C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12環(huán)烷基、(C3-12環(huán)烷基)C1-8亞烷基、芳基、(芳基)C1-8亞烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-8亞烷基、CF3、-CO2Rb、RbC(O)-、(Rb)2NC(O)-、RbOC(S)-、RbC(S)-和RbS(＝O)-組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-S(O)0-2-和-NH-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔，并且所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被獨(dú)立地選自由F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)aORa、-(CH2)aNRaRa、-(CH2)aNHOH、-(CH2)aNRaNRaRa、-(CH2)aNO2、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2Ra、-(CH2)aC(O)Ra、-(CH2)aOC(O)Ra、-(CH2)aCONRaRa、CF3、OCF3和-OS(O2)Ra組成的組的1-4個(gè)基團(tuán)取代；可選擇地，當(dāng)R3存在時(shí)，R4另外選自由H、F、Cl、Br、I、N(Rb)2、ORb、SRb、-CN、NO2、CF3O、RbC(O)O-、-OCO2Rb、(Rb)2NC(O)O-、RbOC(O)NRb-、RbC(O)NRb-、(Rb)2NC(O)NRb-和(Rb)2NC(S)NRb-組成的組；條件是當(dāng)R2是H且R3不存在時(shí)，那么R4不是id="icf0002"file="A2007800343340004C1.tif"wi="16"he="15"top="73"left="129"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中(a)“*”是連接點(diǎn)；(b)Rz是-CH2OR、-CO2R、-OC(O)R、-CH2OC(O)R、-CH2SR、-C(S)OR、-CH2OC(S)R、-CH2NRR、-C(S)NRR和-C(O)NRR；以及(c)R是H或取代基；Rb獨(dú)立地選自由H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、(C3-8環(huán)烷基)C1-8亞烷基、芳基、(芳基)C1-8亞烷基、雜芳基和(雜芳基)C1-8亞烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-S(O)0-2-和-NH-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔，并且其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基被選自由F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)aORa、-(CH2)aNRaRa、-(CH2)aNHOH、-(CH2)aNRaNRaRa、-(CH2)aNO2、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2Ra、-(CH2)aC(O)Ra、-(CH2)aOC(O)Ra、-(CH2)aCONRaRa、CF3和OCF3組成的組的0-4個(gè)取代基取代；Rc獨(dú)立地選自由H、C1-6烷基和芐基組成的組；Rd獨(dú)立地選自由H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)C1-4亞烷基、苯基和芐基組成的組；R5獨(dú)立地選自由H、F、Cl、Br、I、-ORc、-N(Rc)2、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基和(芳基)C1-4亞烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-S(O)0-2-和-NRb-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔；R6選自由CH2CH2、CH＝CH和C≡C組成的組；a獨(dú)立地選自由0、1和2組成的組；n獨(dú)立地選自由0、1和2組成的組；p獨(dú)立地選自由0、1和2組成的組；q獨(dú)立地選自由0、1和2組成的組；以及，r獨(dú)立地選自由0、1和2組成的組。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IIa或IIIa:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中:Y選自由O、NY1、OCH2CH2OCH2和忖^0120120(:112組成的組；可選擇地，Y不存在；Y1選自由H和CH3組成的組；Z選自由5-6元雜芳基和苯基組成的組，其中Z經(jīng)由碳原子連接并且被l-4個(gè)^基團(tuán)取代；Z4蟲立地選自由F、Cl、Cw烷基、Cw烯基、Cw炔基、-(CH2)aORa、-(CH2)aNRaRa、-(CH2)aNHOH、-(CH2)aNRaNRaRa、-(CH2)aN02、-(CH2)aCN、-(CH2)aC02Ra、-(CH2)aC(0)Ra、-(CH2)aOC(0)Ra、-(CH2)aCONRaRa、CFg和OCF3組成的組；Ra獨(dú)立地選自由H、C廣4烷基、Cw烯基、Cw炔基、C3-6環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)d-2亞烷基、芳基、(芳基)d.2亞烷基、雜芳基和(雜芳基)Cw亞烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-8(0)0.2-和-NRe-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔；W獨(dú)立地選自由H、d一烷基、C3-6環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)CM亞烷基、芳基、(芳基)Cw亞烷基、雜芳基、(雜芳基)Cw亞烷基、(芳基)(芳基)-Cm亞烷基、(雜芳基)(雜芳基)-Cw亞烷基和(芳基)(雜芳基)Cw亞烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-5(0)0-2-和-服<;-組成的組的l-2個(gè)雜原子間隔，并且所述芳基和雜芳環(huán)^皮獨(dú)立地選自由F、Cl、Cw烷基、Cw烯基、C^炔基、-(CH2)aORa、-(CH2)aNRaRa、-(CH2)aNHOH、-(CH2)aNRaNRaRa、-(CH2)aN02、-(CH2)aCN、-(CH2)aC02Ra、-(CH2)aC(0)Ra、-(CH2)aOC(0)Ra、-(CH2)aCONRaRa、CF3和OCF3組成的組的0-2個(gè)基團(tuán)取代；R2選自由H、CM烷基、ORa、N(Ra)2、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基組成的組，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基被獨(dú)立地選自由F、Cl、CH3、CF3和CH30組成的組的0-2個(gè)基團(tuán)取代；R4選自由CM烷基、C24烯基、C^炔基、C^環(huán)烷基、(C^環(huán)烷基)d-2亞烷基、芳基、(芳基)C-2亞烷基、雜芳基、(雜芳基)d-2亞烷基、CF3、-C02Rb、RbC(0)-、(Rb)2NC(0)-、RbOC(S)-、RbC(S)-和11^(=0)-組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-3(0)0-2-和-冊(cè)-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔，并且所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基被獨(dú)立地選自由F、Cl、CM烷基、C24烯基、Cw炔基、-(CH2)aORa、-(CH2)aNRaRa、-(CH2)aNHOH、-(CH2)aNRaNRaRa、-(CH2)aN02、-(CH2)aCN、-(CH2)aC02Ra、-(CH2)aC(0)Ra、-(CH2)aOC(0)Ra、-(CH2)aCONRaRa、CF3、OCF3和-OS(02)Ra組成的組的0-3個(gè)基團(tuán)取代；可選擇地，當(dāng)W是至少1時(shí)，W另外可選自由H、F、Cl、N(Rb)2、ORb、SRb、畫CN、N02、CF30、RbC(0)0-、-OC02Rb、(Rb)2NC(0)0-、RbOC(0)NRb-、RbC(0)NRb-、(Rb)2NC(0)NRb-和(Rb)2NC(S)NRb-組成的組；條件是當(dāng)W是H且RS不存在時(shí)，那么W不是其中(a)"*"是連接點(diǎn)；(b)Rz是-CH2。R、-C02R、誦OC(O)R、-CH2OC(0)R、-CH2SR、畫C(S)OR、-CH2OC(S)R、-CH2NRR、-C(S)NRR和陽C(O)NRR;以及，(c)R是H或取代基；Rb獨(dú)立地選自由H、C"烷基、C^烯基、Cw炔基、C3-6環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)Cw亞烷基、芳基、(芳基)d-2亞烷基、雜芳基和(雜芳基)Cw亞烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-0-、-8(0)0-2-和-NH-組成的組的l-2個(gè)雜原子間隔，并且其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基被選自由F、Cl、C"烷基、C^烯基、Cw炔基、-(CH2)aORa、-(CH2)aNRaRa、-(CH2)aNHOH、-(CH2)aNRaNRaRa、-(CH2)aN02、-(CH2)aCN、-(CH2)aC02Ra、-(CH2)aC(0)Ra、-(CH2)aOC(0)Ra、-(CH2)aCONRaRa、CFg和0CF3組成的組的0-2個(gè)取代基取代；R3不存在或者是CM亞烷基，其中所述亞烷基可選擇地被選自由-O-、-S(0)o-2-和-NH-組成的組的雜原子間隔；R3被選自由F、Cl、-ORd、-SRd、-N(Rd)2、(33.6環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)C^亞烷基、芳基、(芳基)d.2亞烷基、雜芳基和(雜芳基)C^亞烷基組成的組的0-1個(gè)基團(tuán)取代，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、一S(OV2-和-NRe-組成的組的1-2個(gè)雜原子間隔；Re獨(dú)立地選自由H和Cw烷基組成的組；Rd獨(dú)立地選自由H、Cy烷基、(C3-6環(huán)烷基)Q.2亞烷基和芐基組成的組；R5獨(dú)立地選自由H、F、Cl、-ORe、-N(Re)2、C"烷基、C;6環(huán)烷基、芳基和(芳基)C^亞烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-8(0)0.2-和-1^1115-組成的組的1個(gè)雜原子間隔；a獨(dú)立地選自由0和1組成的組；n獨(dú)立地選自由0和1組成的組；p獨(dú)立地選自由0和1組成的組；q獨(dú)立地選自由0和1組成的組；以及，r獨(dú)立地選自由0和1組成的組。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Y選自由0和OCH2CH20CH2組成的組；可選擇地，Y不存在；Z選自由苯基、吡咬基和嘧啶基組成的組，其中Z經(jīng)由碳原子連接并且被1-3個(gè)21基團(tuán)取代；ZM蟲立地選自由F、Cl、Ci4烷基、C2-4烯基、C^炔基、ORa、NHOH、NRaNRaRa、N02、C02Ra、C(0)Ra、OC(0)Ra、CONRaRa、CF3和OCF3組成的組；W獨(dú)立地選自由H、Cw烷基、(環(huán)丙基)CH2-、千基、吡啶基-CHr、(苯基)(苯基)-Ci4亞烷基、(吡啶基)(吡咬基)-Cw亞烷基和(苯基)(吡吱基)CM亞烷基組成的組，其中所述芳基和雜芳環(huán)被獨(dú)立地選自由F、Cl、CH3、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHOH、NHNH2、N02、CN、C02CH3、C(0)CH3、CONH2、C(0)NHCH3、C(0)N(CH3)2、CFg和OCF3組成的組的0-2個(gè)基團(tuán)取代；W選自由H、ORa、N(Ra)2、苯基和5-6元雜芳基組成的組，其中所述芳基和雜芳基被獨(dú)立地選自由F、Cl、CH3、CF3和CH30組成的組的0-2個(gè)基團(tuán)取代；R3不存在或者是d-2亞烷基；RA選自由Cw烯基、C2-4炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、萘基、雜芳基組成的組，其中環(huán)烷基可選擇地被選自由-O-、-S(O)0-2-和-NH-組成的組的雜原子間隔，并且所述烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基被獨(dú)立地選自由F、Cl、CH3、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHOH、NHNH2、N02、CN、C02CH3、C(0)CH3、CONH2、C(0)NHCH3、C(0)N(CH3)2、CF3和OCF3組成的組的0-2個(gè)基團(tuán)取代；RS獨(dú)立地選自由H和CH3組成的組；n是l;p是l;q獨(dú)立地選自由0和1組成的組；以及，r獨(dú)立i也選自由0和1組成的組。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中Z選自由苯基、吡咬基和嘧咬基組成的組，其中Z經(jīng)由碳原子連接并且尋皮1個(gè)Zi基團(tuán)取代；以及，Z^蟲立地選自由F、Cl、CH3、CH2CH3、0H、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHOH、NHNH2、N02、CN、C02CH3、C(0)CH3、CONH2、C(0)NHCH3、C(0)N(CH3)2、CF;和OCF3組成的組。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式IIa。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中p是l。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中r是0。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中Y是O。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有式IIb:10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式IIIa。11.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的化合物，其中p是l。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中r是0。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中Y是O。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述化合物具有式IIIb:15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌咬-l-羧酸2-千4-[3-(6-氨基-9-環(huán)戊基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸2-卡氧基-乙酯；4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-噤呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸3-三氟甲基-苯酯；4-[3-(6-氨基-9-環(huán)戊基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸3-三氟甲基-苯酯；4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸2-氟-苯酯；4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-噤呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-硝基-苯酯；4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-曱氧羰基-苯酯；4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-氯-苯酯；4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-甲4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-噤呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-甲基-苯酯；4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-噪呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸4-硝基=千酯；4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-噤呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸2-氯-苯酯；4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-l-羧酸2-曱2-{3-[1-((3,4-二甲基)苯氧基氨基曱?；?哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤；2-{3-[1-((3,4-二氟)苯氧基氨基甲?；?哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺嗜呤；以及，2-{3-[1-((3，4-二氯)苯氧基氨基曱?；?哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺嗜呤。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自表A的化合物。17.—種藥物組合物，其包括治療有效量的任何前述權(quán)利要求所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。18.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療。19.權(quán)利要求1-16中的一項(xiàng)所述的化合物制備對(duì)治療疾病有用的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明提供了式(Ia)和式(Ib)的化合物其中R^1-5、Q、X、Y、Z、p、q和r按本文中定義。這些化合物是A_2A腺苷受體(AR)的有效的和選擇性的拮抗劑。本發(fā)明進(jìn)一步包括含有這些化合物的藥物組合物以及使用這些化合物的方法。文檔編號(hào)A61P35/00GK101516882SQ200780034334公開日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年7月17日優(yōu)先權(quán)日2006年7月17日發(fā)明者A·博勒霍爾,J·M·里格爾,R·D·湯普森申請(qǐng)人:PGx健康有限責(zé)任公司