專利名稱：Cgrp受體拮抗劑的制作方法
技術領域：

本發(fā)明涉及CGRP受體拮抗劑、其藥物組合物和將其用于治療CGRP受體介導的疾病和病況的方法。

背景技術：

CGRP(降鈣素基因相關肽)是天然存在的37-氨基酸肽，由降鈣素信使RNA的組織特異性抉擇加工產(chǎn)生，并且廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中。CGRP大部分位于感覺傳入神經(jīng)元和中樞神經(jīng)元，并且介導幾種生物作用，其中包括血管舒張。CGRP表達為α-型和β-型，其在大鼠和人之中分別有-個和三個氨基酸不同。CGRP-α和CGRP-β具有類似的生物特性。當從細胞釋放時，CGRP通過與特異性細胞表面受體結(jié)合引起它的生物反應，所述受體大部分與腺苷酸環(huán)化酶的激活相關。已經(jīng)在幾種組織和細胞(其包括腦、心血管、內(nèi)皮和平滑肌起源的組織和細胞)中對CGRP受體進行了鑒定和藥理學評價。

CGRP是有效的血管舒張藥，其涉及腦血管障礙，諸如偏頭痛和叢集性頭痛的病理學。在臨床研究中，在偏頭痛發(fā)作期間發(fā)現(xiàn)在頸靜脈之中存在升高水平的CGRP(Goadsby等人，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP激活在顱內(nèi)血管平滑肌上的受體，導致血管舒張增加，這被認為是在偏頭痛發(fā)作期間頭痛的主要原因(Lance，HeadachePathogenesisMonoamines，Neuropeptides，Purines and NitricOxide，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。來自包含幾個神經(jīng)肽的三叉神經(jīng)節(jié)的感覺纖維神經(jīng)支配腦膜中動脈(在硬腦膜之中的主動脈)，所述神經(jīng)肽包括CGRP。在貓中，三叉神經(jīng)節(jié)的刺激導致CGRP水平增加；在人中，三叉神經(jīng)系統(tǒng)的激活引起面部潮紅和在外頸靜脈之中CGRP的水平增加(Goadsby等人，Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。在大鼠中，硬腦膜的電刺激增加腦膜中動脈的直徑，通過預先給予CGRP(8-37)(肽CGRP拮抗劑)阻斷這種效果(Williamson等人，Cephalalgia，1997，17，525-531)。三叉神經(jīng)節(jié)刺激增加大鼠的面部血流，這被CGRP(8-37)抑制(Escott等人，Brain Res.1995，669，93-99)。電刺激狨猴的三叉神經(jīng)節(jié)，產(chǎn)生面部血流增加，這可以被非-肽CGRP拮抗劑BIBN4096BS阻斷(Doods等人，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此，所述CGRP的血管效果可以被CGRP拮抗劑減弱、預防或逆轉(zhuǎn)。在最近報道的臨床試驗中，CGRP受體拮抗劑BIBN 4096BS被報道在治療偏頭痛的急性發(fā)作中有效(Olesen等人，N.Engl.J.Med.2004，3501104-1110)。

已證實大鼠腦膜中動脈的CGRP介導的血管舒張敏化三叉神經(jīng)尾狀核的神經(jīng)元(Williamson等人，The CGRP FamilyCalcitoninGene-Related Peptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，LandesBioscience，2000，245-247)。類似地，在偏頭痛期間的硬腦膜血管擴張可能敏化三叉神經(jīng)神經(jīng)元。某些偏頭痛的相關癥狀，其包括外-顱疼痛和面部異常性疼痛，可以是敏化的三叉神經(jīng)神經(jīng)元的結(jié)果(Burstein等人，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗劑可以有益于減弱、預防或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元敏化的效果。

本發(fā)明的化合物能作為CGRP拮抗劑起作用，這使其成為用于人和動物中，特別是人中涉及CGRP的障礙的有用藥理學藥。這類障礙包括偏頭痛和叢集性頭痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson等人，Cephalalgia，1994，14，320-327)、慢性緊張型頭痛(Ashina等人，Neurology，2000，14，1335-1340)、疼痛(Yu等人，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)、慢性疼痛(Hulsebosch等人，Pain，2000，86，163-175)、神經(jīng)原性炎癥和炎癥性疼痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet等人，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon等人，NatureNeurosci.，2001，4(4)，357-358)、眼疼痛(Ma y等人Cephalalgia，2002，22，195-196)、牙疼痛(Awawdeh等人，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)、非-胰島素依賴性糖尿病(Molina等人，Diabetes，1990，39，260-265)、血管障礙；炎癥(Zhang等人，Pain，2001，89，265)、關節(jié)炎、支氣管高反應性、哮喘(Foster等人，Ann.NY Acad.Sci.，1992，657，397-404；Schini等人，Am.J.Physiol.，1994，267，H2483-H2490；Zheng等人，J.Virol.，1993，67，5786-5791)、休克、敗血癥(Beer等人，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)、阿片制劑戒斷綜合征(opiate withdrawal syndrome)(Salmon等人，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)、嗎啡耐受(Menard等人，J.Neuro sci.，1996，16(7)，2342-2351)、男性和女性的熱潮紅(Chen等人，Lancet，1993，342，49；Spetz等人，J.Urology，2001，166，1720-1723)、過敏性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43(3)，137-143)、銀屑病、腦炎、腦創(chuàng)傷、局部缺血、中風、癲癇和神經(jīng)變性疾病(Rohrenbeck等人，Neurobiol.of Disease1999，6，15-34)、皮膚病(Geppetti和Holzer，Eds.，NeurogenicInflammation，1996，CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)la.)、神經(jīng)原性皮膚發(fā)紅、皮膚發(fā)玫瑰色(rosaceousness)和紅斑、耳鳴(Herzog等人，J.Membrane Biology，2002，189(3)，225)、炎癥性腸病、應激性腸綜合征(Hoffman等人Scandinavian Journal ofGastroenterology，2002，37(4)414-422)和膀胱炎。非常重要的是頭痛的急性或預防性治療，所述頭痛包括偏頭痛和叢集性頭痛。

本發(fā)明涉及可用作CGRP受體的配體的化合物，特別是CGRP受體的拮抗劑，其藥物組合物和其用途。


發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述
本發(fā)明提供式(I)的化合物
這些化合物可用作CGRP受體的拮抗劑，因此用于治療CGRP介導的病況。本發(fā)明也提供這些化合物的藥物組合物和其用途。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 所述NRA基團與苯環(huán)的碳原子1或2連接； X是O、NRA、S、SO或SO2； RA是氫或任選被至多4個R1取代基取代的C1-C6脂肪族基團； 環(huán)A是具有1-4個選自O、N、S、SO或S(O)2的雜原子的4-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選與苯基或具有1-4個選自O、N、S、SO或S(O)2的雜原子的5-7元雜環(huán)或雜芳環(huán)稠合；其中環(huán)A具有至少一個氧代取代基； 其中環(huán)A和所述任選被稠合的環(huán)一起任選被至多5個R2取代基取代； m是1-3； p是1-3； n是1-4； Y是鍵、C(RX)2或-C(RX)2-C(RX)2-； 或其中-X-Y-是-C(RX)2-C(RX)2-、-C(RX)2-C(RX)2-C(RX)2-、-C(RX)2-NRA-或-C(RX)2-C(RX)2-NRA-； 各RX獨立地是氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-C6脂肪族基團、C1-C6雜脂肪族基團、芳基-C1-C6脂肪族基團、芳基-C1-C6雜脂肪族基團、雜芳基-C1-C6脂肪族基團、雜芳基-C1-C6雜脂肪族基團或Q-RM，其中RX任選被至多5個R3取代基取代；或 兩個RX與它們所連接的碳原子一起形成3-9元環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)具有至多3個選自O、S和N的雜原子；其中所述環(huán)任選被至多3個R3取代基取代； 各RW獨立地是氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-C6脂肪族基團、C1-C6雜脂肪族基團、芳基-C1-C6脂肪族基團、雜芳基-C1-C6脂肪族基團，其中RW任選被至多5個R4取代基取代；或 兩個RW與它們所連接的碳原子一起形成3-9元環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)具有至多3個選自O、S和N的雜原子；其中所述環(huán)任選被至多3個R4取代基取代； 其中每次出現(xiàn)的R1、R2、R3、R4和RY獨立地是Q-RM； 其中Q是鍵或是C1-C6脂肪族鏈，其中Q的至多兩個非相鄰的亞甲基單元任選被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替； 其中每次出現(xiàn)的RM獨立地選自R’、鹵素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’； 其中每次出現(xiàn)的R獨立地選自氫或任選被取代的C1-C6脂肪族基團或C1-C6雜脂肪族基團；并且 其中每次出現(xiàn)的R’獨立地選自氫或任選被取代的基團，該基團選自C1-8脂肪族基團、C6-10芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳環(huán)或具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)，或其中R和R’與它們所鍵合的原子一起或兩次出現(xiàn)的R’與它們所鍵合的原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。

本發(fā)明的化合物包括上文一般性描述的化合物，并且被本申請公開的類、亞類和種進一步舉例說明。除非另有說明，在本申請中使用時應適用下列定義。

為了本發(fā)明的目的，根據(jù)元素周期表(CAS版本，Handbook ofChemistry and Physics，75th Ed)鑒定化學元素。另外，有機化學的一般原則描述在“有機化學”，Thomas Sorrell，大學科學圖書，Sausalito1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”，5th Ed.，Ed.Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons，NewYork2001，通過引用將上述文獻完整地并入本申請。

如本申請所描述，本發(fā)明的化合物可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基是諸如上文一般性說明的或通過具體的本發(fā)明的類、亞類和種舉例說明的取代基?？梢岳斫?，短語“任選被取代的”和短語“取代的或未取代的”是可互換使用的。一般，無論在術語“取代的”之前有術語“任選”或沒有，術語“取代的”都意指用指定的取代基的原子團代替指定結(jié)構中的氫原子。除非另有說明，任選被取代的基團可能在所述基團的各個可取代的位置具有取代基，當在任何指定的結(jié)構中有多于一個位置可以被多于一個選自指定的組的取代基取代時，在每個位置的取代基可以相同或不同。本發(fā)明構思的取代基的組合優(yōu)選是那些能形成穩(wěn)定的或化學上可行的化合物的組合。本申請使用的術語“穩(wěn)定的”意指當經(jīng)歷允許它們生產(chǎn)、檢測、優(yōu)選它們回收、純化和用于一個或多個本申請公開的目的的條件時，化合物基本上不改變。在某些實施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學可行的化合物是當溫度保持在40℃或更低，沒有水份或其它化學反應條件時，基本上至少一周不改變的化合物。

本申請使用的術語“脂肪族鏈”或“脂肪族基團”，意指直鏈(即，非支鏈的)或支鏈的、取代或未取代的烴鏈，其是完全飽和的或含有一個或多個不飽和單元；或單環(huán)烴或雙環(huán)烴，其是完全飽和的或含有一個或多個不飽和單元，但不是芳香族的(本申請也將其稱為“碳環(huán)”、“環(huán)脂肪族基團”或“環(huán)烷基”)，其具有與分子剩余部分連接的單一點。除非另有說明，脂肪族基團含有1-20個脂肪族碳原子。在某些實施方案中，脂肪族基團含有1-10個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，脂肪族基團含有1-8個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，脂肪族基團含有1-4個脂肪族碳原子。在某些實施方案中，“環(huán)脂肪族基團”(或“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)意指單環(huán)C3-C8烴或雙環(huán)或三環(huán)C8-C14烴，其是完全飽和的或含有一個或多個不飽和單元，但不是芳香族的，其具有與分子中剩余部分連接的單一點，其中在所述雙環(huán)系統(tǒng)中，任何單獨的環(huán)是3-7元環(huán)。合適的脂肪族基團包括，但不限于，直鏈的或支鏈的、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基和其雜化物，諸如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。合適的環(huán)脂肪族基團包括環(huán)烷基、雙環(huán)環(huán)烷基(例如，萘烷)，橋連雙環(huán)烷基諸如降莰烷基或[2.2.2]雙環(huán)-辛基或橋連三環(huán)諸如金剛烷基。

本申請使用的術語“雜脂肪族基團”意指其中一個或兩個碳原子獨立被一個或多個氧、硫、氮、磷或硅代替的脂肪族基團。雜脂肪族基團可以是取代的或未取代的，支鏈的或非支鏈的。

本申請使用的術語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂肪族基團”或“雜環(huán)”意指非芳香族的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子是獨立選擇的雜原子。在某些實施方案中，“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂肪族基團”或“雜環(huán)”基團具有三至十四個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨立地選自氧、硫、氮或磷的雜原子，在系統(tǒng)之中的環(huán)各自含有3至7個環(huán)成員。

術語“雜原子”意指一個或多個氧、硫或氮(包括任何其氧化形式，例如S＝O、SO2等；任何堿性氮的季銨化形式或；雜環(huán)的可取代的氮，例如N(在3，4-二氫-2H-吡咯基之中)、NH(在吡咯烷基之中)或NR+(在N-取代吡咯烷基之中))。

術語“鹵代脂肪族基團”和“鹵代烷氧基”意指脂肪族基團或烷氧基，根據(jù)具體情況，可能被一個或多個鹵素原子取代。術語“鹵素”或“鹵代”意指F、Cl、Br或I。鹵代脂肪族基團的實例包括-CHF2、-CH2F、-CF3、-CF2-或全鹵代烷基，諸如-CF2CF3。

術語“芳基”(單獨使用或作為更大部分的一部分，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)意指單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)系統(tǒng)，其共有五至十四個環(huán)原子，其中系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳香族的，其中系統(tǒng)中的各個環(huán)含有3至7個環(huán)原子。術語“芳基”與術語“芳基環(huán)”可以互換使用。術語“芳基”也意指如下文定義的雜芳環(huán)系統(tǒng)。

術語“雜芳基”(單獨使用或作為更大部分的一部分，如在“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”中)意指單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)系統(tǒng)，其共有五至十四個環(huán)原子，其中系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳香族的，系統(tǒng)中的至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，其中系統(tǒng)中的各個環(huán)含有3至7個環(huán)原子。術語“雜芳基”和術語“雜芳環(huán)”或術語“雜芳香族的”可以互換使用。

芳基(其包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(其包括雜芳烷基和雜芳基烷氧基等)可能含有一個或多個取代基。在芳基或雜芳基的不飽和碳原子上的合適的取代基選自鹵素、-Ro、-ORo、-SRo、1，2-亞甲基-二氧基、1，2-次乙二氧基、任選被Ro取代的苯基(Ph)、任選被Ro取代的-O(Ph)、任選被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)、任選被Ro取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(Ro)2、-NRoC(O)Ro、-NRoC(O)N(Ro)2、-NRoCO2Ro、-NRoNRoC(O)Ro、-NRoNRoC(O)N(Ro)2、-NRoNRoCO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(O)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-S(O)2Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-C(＝S)N(Ro)2、-C(＝NH)-N(Ro)2或-(CH2)0-2NHC(O)Ro，其中Ro的每次獨立出現(xiàn)選自氫、任選被取代的C1-6脂肪族基團、未取代的5-6元雜芳環(huán)或雜環(huán)、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或除了上文定義以外，在相同取代基或不同取代基上的兩個獨立出現(xiàn)的Ro與各Ro基團鍵合的原子-同形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。在Ro的脂肪族基團上的任選取代基選自NH2、NH(C1-4脂肪族基團)、N(C1-4脂肪族基團)2、鹵素、C1-4脂肪族基團、OH、O(C1-4脂肪族基團)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂肪族基團)、O(鹵代C1-4脂肪族基團)或鹵代C1-4脂肪族基團，其中各個前述Ro的C1-4脂肪族基團是未取代的。

脂肪族基團或雜脂肪族基團或非芳香族的雜環(huán)可能含有一個或多個取代基。在脂肪族基團或雜脂肪族基團或非芳香族的雜環(huán)的飽和碳上的合適的取代基選自那些上文所述芳基或雜芳基的不飽和碳的取代基，另外包括下列基團＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中各R*獨立地選自氫或任選被取代的C1-6脂肪族基團。在R*的脂肪族基團上的任選取代基選自NH2、NH(C1-4脂肪族基團)、N(C1-4脂肪族基團)2、鹵素、C1-4脂肪族基團、OH、O(C1-4脂肪族基團)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂肪族基團)、O(鹵代C1-4脂肪族基團)或鹵代(C1-4脂肪族基團)，其中各個前述R*的C1-4脂肪族基團是未取代的。

在非芳香族雜環(huán)的氮上的任選取代基選自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氫、任選被取代的C1-6脂肪族基團、任選被取代的苯基、任選被取代的-O(Ph)、任選被取代的-CH2(Ph)、任選被取代的-(CH2)1-2(Ph)；任選被取代的-CH＝CH(Ph)或具有一個至四個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的未取代的5-6元雜芳環(huán)或雜環(huán)，或除了上文定義以外，在相同取代基或不同取代基上的兩個獨立出現(xiàn)的R+與各R+基團鍵合的原子一同形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳環(huán)。在R+的脂肪族基團或苯基環(huán)上的任選取代基選自NH2、NH(C1-4脂肪族基團)、N(C1-4脂肪族基團)2、鹵素、C1-4脂肪族基團、OH、O(C1-4脂肪族基團)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂肪族基團)、O(鹵代C1-4脂肪族基團)或鹵代(C1-4脂肪族基團)，其中各個前述R+的C1-4脂肪族基團是未取代的。

術語“螺環(huán)環(huán)系統(tǒng)”意指含有兩個或更多個環(huán)的部分，其中至少一個環(huán)具有兩個通過普通碳環(huán)原子與另一個環(huán)連接的點。

如上文詳述，在某些實施方案中，兩個獨立出現(xiàn)的Ro(或R+或任何其它本申請類似定義的變量)，與各個變量鍵合的原子一同形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。當兩個獨立出現(xiàn)的Ro(或R+或任何其它本申請類似定義的變量)與各個變量鍵合的原子結(jié)合在一起時形成的示例性的環(huán)包括，但不限于下列a)與相同原子鍵合并與所述原子結(jié)合在一起的兩個獨立出現(xiàn)的Ro(或R+或任何其它本申請類似定義的變量)形成環(huán)，例如N(Ro)2，其中兩個出現(xiàn)的Ro與氮原子一同形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-4-基；和b)與不同原子鍵合并與那些原子二者結(jié)合在一起的兩個獨立出現(xiàn)的Ro(或R+或任何其它本申請定義的類似變量)形成環(huán)，例如其中苯基被兩次出現(xiàn)的ORo

取代，這兩次出現(xiàn)的Ro與它們鍵合的氧原子一同形成稠合的含有氧的6-元環(huán)

可以理解，當兩個獨立出現(xiàn)的Ro(或R+或任何其它本申請類似定義的變量)與各個變量鍵合的原子結(jié)合在一起時可以形成多種其它環(huán)，并且上文所述的實例不構成限制。

除非另有說明，本申請描述的結(jié)構也意指包括所有的結(jié)構異構體(例如對映異構體，非對映異構體和幾何異構體(或構象異構體))形式；例如各個不對稱中心的R和S構型、(Z)和(E)雙鍵異構體和(Z)和(E)構象異構體。因此，單一的立體化學異構體以及本申請的化合物的對映異構體、非對映異構體和幾何異構體(或構象異構體)混合物在本發(fā)明的范圍之中。除非另有說明，所有的本發(fā)明的化合物的互變異構形式在本發(fā)明的范圍之中。另外，除非另有說明，本申請描述的結(jié)構也包括僅僅存在一個或多個富含同位素的原子的差別的化合物。例如除了用氘或氚代替氫或用富含13C或14C的碳代替碳以外，化合物具有本結(jié)構的化合物在本發(fā)明的范圍之中。這類化合物可以用作，例如分析工具或生物測定中的探針。

在一個實施方案中，m是1，p是1。在另一個實施方案中，m是1，p是2?；蛘適是2，p是1。或者m是2，p是2。

在一個實施方案中，X是O、NRA、S、SO或SO2，Y是鍵、C(RX)2或-C(RX)2-C(RX)2-。

在一個實施方案中，X是O或S。

在一個實施方案中，Y是鍵。

在另一個實施方案中，Y是C(RX)2。在另一個實施方案中，Y是-CH2-。

在還另一個實施方案中，Y是-C(RX)2-C(RX)2-?；蛘遈是-CH2-CH2-。

在一個實施方案中，各RX是氫。

在一個實施方案中，至少一個RX是任選被一個或多個鹵素、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基)氨基取代的C1-C6脂肪族基團。說明性的實施方案包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲氧基-乙基、3-乙氧基丙基、1-(甲氧羰基)-3-甲基-丁基、1-(羥甲基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙基氨基)乙基、1-甲基-2-甲氧基-乙基、3-羥基-2，2-二甲基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-丙基或2，2，3，3，3-五氟-丙基。在另一個實施方案中，一個或多個其它RX是氫。

在另一個實施方案中，至少一個RX是任選被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基或雜芳基C1-C6脂肪族基團、氰基、鹵素、鹵代-C1-C6脂肪族基團、芳基-C1-C6脂肪族基團、雜芳基-C1-C6脂肪族基團，芳烷基氧基、二(C1-C6脂肪族基團)氨基、O-C1-C6脂肪族基團、S(O)-C1-C6脂肪族基團或S(O)2-C1-C6脂肪族基團。在另一個實施方案中，一個或多個其它RX是氫。

在另一個實施方案中，至少一個RX是任選被取代的C3-C7環(huán)脂肪族基團或具有至多三個選自O、N或S的雜原子的雜環(huán)脂肪族環(huán)，其中所述環(huán)任選與一個或多個苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合。說明性的環(huán)包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、四氫-2H-吡喃基，四氫-2H-噻喃基、9H-芴-9-基或哌啶基。在另一個實施方案中，一個或多個其它RX是氫。

在另一個實施方案中，兩個RX與它們所連接的碳原子一起形成任選被取代的3-9元環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)。說明性的實施方案包括9H-芴-9-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-噻喃-4-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己烯基、哌啶基或1-芐基-哌啶-4-基。

在另一個實施方案中，至少一個RX是-C(O)NH-RM、-OC(O)-RM、-NHC(O)-RM、-NHC(O)O-RM，其中RM是任選被取代的苯基、雜芳基或雜環(huán)基。在另一個實施方案中，一個或多個其它RX是氫。

在一個實施方案中，兩個RW都是氫。

在一個實施方案中，一個RW是氫，另一個RW是任選被一個或多個鹵素、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基)氨基基團取代的C1-C6脂肪族基團。說明性的實施方案包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲氧基-乙基、3-乙氧基丙基、1-(甲氧羰基)-3-甲基-丁基、1-(羥基甲基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙基氨基)乙基、1-甲基-2-甲氧基-乙基、3-羥基-2，2-二甲基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-丙基或2，2，3，3，3-五氟-丙基。

在另一個實施方案中，一個RW是氫，另一個RW是任選被取代的C3-C7環(huán)脂肪族基團或具有至多三個選自O、N或S的雜原子的雜環(huán)脂肪族環(huán)，其中所述環(huán)任選與一個或多個苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合。說明性的環(huán)包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、四氫-2H-吡喃基、四氫-2H-噻喃基、9H-芴-9-基或哌啶基。

在另一個實施方案中，兩個RW與它們所連接的碳原子一起形成任選被取代的3-9元環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)。說明性的實施方案包括9H-芴-9-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-噻喃-4-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己烯基、哌啶基或1-芐基-哌啶-4-基。

在-個實施方案中，RA是氫?；騌A是任選被至多4個R1取代基取代的C1-C6脂肪族基團?；騌A是任選被至多4個R1取代基取代的C1-C6雜脂肪族基團。說明性的RA包括C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、C1-C6雜烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)-C1-C6雜烷基。

在一個實施方案中，Q是鍵。或者Q是C1-C6脂肪族鏈，其中Q的至多兩個非相鄰的亞甲基單元任選被下列基團代替CO、CO2、CONR、OCONR、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR，其中R是氫或C1-C6烷基。

在另一個實施方案中，各RM獨立地是R’。

或RM選自鹵素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’。

在一個實施方案中，R’是氫。

在一個實施方案中，R’是任選被至多3個選自下列基團的取代基取代的C1-C8脂肪族基團鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3或OCHF2，其中所述C1-C8脂肪族基團的至多兩個亞甲基單元任選被下列基團代替-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-。

在一個實施方案中，R’是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)，其中R’任選被至多3個選自下列基團的取代基取代鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多兩個亞甲基單元任選被下列基團代替-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-。

在一個實施方案中，R’是8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；其中R’任選被至多3個選自下列基團的取代基取代鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多兩個亞甲基單元任選被下列基團代替-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-。

在一個實施方案中，兩次出現(xiàn)的R’與它們所鍵合的原子一起形成任選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)或雙環(huán)，其具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子，其中R’任選被至多3個選自下列基團的取代基取代鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多兩個亞甲基單元任選被下列基團代替-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-。

在一個實施方案中，環(huán)A是
其中 RA如上文所定義； J選自C(O)、C(R5)2、＝N-、-NR6b或＝CR6a； K選自C(O)、SO2、＝N-、-NR6b、＝CR6b或C(R5)2； 各R5獨立地是氫、C1-C6脂肪族基團，其任選被至多5個選自下列基團的取代基取代氧代、鹵素、-OH、-O-C1-C6脂肪族基團、NH2、NH(C1-C6脂肪族基團)或N(C1-C6脂肪族基團)2； 各R6a和R6b獨立地選自氫、鹵素、CN、-OH、-O-C1-C6脂肪族基團、NH2、NH(C1-C6脂肪族基團)或N(C1-C6脂肪族基團)2，任選被至多5個選自下列基團的取代基取代氧代、鹵素、-OH、-O-C1-C6脂肪族基團、NH2、NH(C1-C6脂肪族基團)或N(C1-C6脂肪族基團)2的C1-C6脂肪族基團、任選被至多5個Q-RM取代基取代的苯基或具有至多4個選自O、N、S、SO或SO2的雜原子的5-7元雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述雜環(huán)或雜芳環(huán)任選被至多5個Q-RM取代基取代；或者 R6a和R6b與它們所連接的原子共同形成環(huán)，所述環(huán)選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氫噻吩基或二氫噻喃基，其中所述環(huán)任選被至多5個Q-RM取代基取代。

在一個實施方案中，環(huán)A選自

在另一個實施方案中，環(huán)A選自


在另一個實施方案中，環(huán)A選自

在另一個實施方案中，環(huán)A選自

在一個實施方案中，環(huán)A是a-i。

在一個實施方案中，本發(fā)明提供式I-A或I-B的化合物
其中 n、RX、RY、RW和X如上文所定義，

基團與苯環(huán)的碳原子1或2連接。

在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I’的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 所述NRA基團與苯環(huán)的碳原子1或2連接； X是O、NRA、S、SO或SO2； RA是氫或任選被至多4個R1取代基取代的C1-C6脂肪族基團； 環(huán)A是具有1-4個選自O、N、S、SO或S(O)2的雜原子的4-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選與苯基或具有1-4個選自O、N、S、SO或S(O)2的雜原子的5-7元雜環(huán)或雜芳環(huán)稠合；其中環(huán)A具有至少一個氧代取代基； 其中環(huán)A和所述任選被稠合的環(huán)一起任選被至多5個R2取代基取代； m是1-3； p是1-3； n是1-4； 各RX獨立地是氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-C6脂肪族基團、C1-C6雜脂肪族基團、芳基-C1-C6脂肪族基團、芳基-C1-C6雜脂肪族基團、雜芳基-C1-C6脂肪族基團、雜芳基-C1-C6雜脂肪族基團，其中RX任選被至多5個R3取代基取代；或者 兩個RX與它們所連接的碳原子一起形成3-9元環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)具有至多3個選自O、S和N的雜原子；其中所述環(huán)任選被至多3個R3取代基取代； 各RW獨立地是氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-C6脂肪族基團、C1-C6雜脂肪族基團、芳基-C1-C6脂肪族基團、雜芳基-C1-C6脂肪族基團，其中RX任選被至多5個R4取代基取代；或者 兩個RW與它們所連接的碳原子一起形成3-9元環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)具有至多3個選自O、S和N的雜原子；其中所述環(huán)任選被至多3個R4取代基取代； 其中每次出現(xiàn)的R1、R2、R3、R4和RY獨立地是Q-RM； 其中Q是鍵或C1-C6脂肪族鏈，其中Q的至多兩個非相鄰的亞甲基單元任選被下列基團代替CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR； 其中每次出現(xiàn)的RM獨立地選自R’、鹵素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’，其中每次出現(xiàn)的R獨立地選自氫或任選被取代的C1-C6脂肪族基團或C1-C6雜脂肪族基團； 其中每次出現(xiàn)的R’獨立地選自氫或任選被取代的基團，該基團選自C1-8脂肪族基團、C6-10芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳環(huán)或具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)，或其中R和R’與它們所鍵合的原子一起或兩次出現(xiàn)的R’與它們所鍵合的原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。

在一個式I’的實施方案中，m是1，p是1。在另一個實施方案中，m是1，p是2?；蛘適是2，p是1?；蛘適是2，p是2。

在一個式I’的實施方案中，環(huán)A是
其中 RA如上文所定義； J選自C(O)、C(R5)2、＝N-、-NR6b或＝CR6a； K選自C(O)、SO2、＝N-、-NR6b、＝CR6b或C(R5)2； 各R5獨立地是氫、任選被至多5個選自下列基團的取代基取代的C1-C6脂肪族基團氧代、鹵素、-OH、-O-C1-C6脂肪族基團、NH2、NH(C1-C6脂肪族基團)或N(C1-C6脂肪族基團)2； 各R6a和R6b獨立地選自氫、鹵素、CN、-OH、-O-C1-C6脂肪族基團、NH2、NH(C1-C6脂肪族基團)或N(C1-C6脂肪族基團)2、任選被至多5個選自氧代、鹵素、-OH、-O-C1-C6脂肪族基團、NH2、NH(C1-C6脂肪族基團)或N(C1-C6脂肪族基團)2的取代基取代的C1-C6脂肪族基團、任選被至多5個Q-RM取代基取代的苯基或具有至多4個選自O、N、S、SO或SO2的雜原子的5-7元雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述雜環(huán)或雜芳環(huán)任選被至多5個Q-RM取代基取代；或者 R6a和R6b與它們所連接的原子共同形成環(huán)，所述環(huán)選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氫噻吩基或二氫噻喃基，其中所述環(huán)任選被至多5個Q-RM取代基取代。

在一個式I’的實施方案中，環(huán)A選自

在式I’的另一個實施方案中，環(huán)A選自

在式I’的另一個實施方案中，環(huán)A選自

在式I’的另一個實施方案中，環(huán)A選自


在一個式I’的實施方案中，環(huán)A是a-i。

在式I-A、I-B或I’的任一式的一個實施方案中，X是O、NRA、S、SO或SO2，Y是鍵、C(RX)2或-C(RX)2-C(RX)2-。

在式I-A、I-B或I’的任一式的一個實施方案中，X是O或S。

在式I-A、I-B或I’的任一式的一個實施方案中，Y是鍵。

在式I-A、I-B或I’的任一式的另一個實施方案中，Y是C(RX)2。在另一個實施方案中，Y是-CH2-。

在式I-A、I-B或I’的任一式的還另一個實施方案中，Y是-C(RX)2-C(RX)2-?；蛘遈是-CH2-CH2-。

在式I-A、I-B或I’的任一式的一個實施方案中，各RX是氫。

在式I-A、I-B或I’的任一式的一個實施方案中，至少一個RX是任選被一個或多個鹵素、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基)氨基取代的C1-C6脂肪族基團。說明性的實施方案包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲氧基-乙基、3-乙氧基丙基、1-(甲氧羰基)-3-甲基-丁基、1-(羥甲基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙基氨基)乙基、1-甲基-2-甲氧基-乙基、3-羥基-2，2-二甲基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-丙基或2，2，3，3，3-五氟-丙基。在另一個實施方案中，一個或多個其它RX是氫。

在式I-A、I-B或I’的任一式的另一個實施方案中，至少一個RX是任選被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基或雜芳基C1-C6脂肪族基團、氰基、鹵素、鹵代-C1-C6脂肪族基團、芳基-C1-C6脂肪族基團、雜芳基-C1-C6脂肪族基團，芳烷基氧基、二(C1-C6脂肪族基團)氨基、O-C1-C6脂肪族基團、S(O)-C1-C6脂肪族基團或S(O)2-C1-C6脂肪族基團。在另一個實施方案中，一個或多個其它RX是氫。

在式I-A、I-B或I’的任一式的另一個實施方案中，至少一個RX是任選被取代的C3-C7環(huán)脂肪族基團或具有至多三個選自O、N或S的雜原子的雜環(huán)脂肪族環(huán)，其中所述環(huán)任選與一個或多個苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合。說明性的環(huán)包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、四氫-2H-吡喃基、四氫-2H-噻喃基、9H-芴-9-基或哌啶基。在另一個實施方案中，一個或多個其它RX是氫。

在式I-A、I-B或I’的任一式的另一個實施方案中，兩個RX與它們所連接的碳原子一起形成任選被取代的3-9元環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)。說明性的實施方案包括9H-芴-9-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-噻喃-4-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己烯基、哌啶基或1-芐基-哌啶-4-基。

在式I-A、I-B或I’的任一式的另一個實施方案中，至少一個RX是-C(O)NH-RM，-OC(O)-RM、-NHC(O)-RM、-NHC(O)O-RM，其中RM是任選被取代的苯基、雜芳基或雜環(huán)基。在另一個實施方案中，一個或多個其它RX是氫。

在式I-A、I-B或I’的任一式的一個實施方案中，兩個RW都是氫。

在式I-A、I-B或I’的任一式的一個實施方案中，一個RW是氫，另一個RW是任選被一個或多個鹵素、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基)氨基取代的C1-C6脂肪族基團。說明性的實施方案包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲氧基-乙基、3-乙氧基丙基、1-(甲氧羰基)-3-甲基-丁基、1-(羥甲基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙基氨基)乙基、1-甲基-2-甲氧基-乙基、3-羥基-2，2-二甲基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-丙基或2，2，3，3，3-五氟-丙基。

在式I-A、I-B或I’的任一式的另一個實施方案中，一個RW是氫，另一個RW是任選被取代的C3-C7環(huán)脂肪族基團或具有至多三個選自O、N或S的雜原子的雜環(huán)脂肪族環(huán)，其中所述環(huán)任選與一個或多個苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合。說明性的環(huán)包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、四氫-2H-吡喃基、四氫-2H-噻喃基、9H-芴-9-基或哌啶基。

在式I-A、I-B或I’的任一式的另一個實施方案中，兩個RW與它們所連接的碳原子一起形成任選被取代的3-9元環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)。說明性的實施方案包括9H-芴-9-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-噻喃-4-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己烯基、哌啶基或1-芐基-哌啶-4-基。

在式I-A、I-B或I’的任一式的一個實施方案中，RA是氫?；騌A是任選被至多4個R1取代基取代的C1-C6脂肪族基團?；騌A是任選被取代至多4個R1取代基的C1-C6雜脂肪族基團。說明性的RA包括C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、C1-C6雜烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)-C1-C6雜烷基。

在式I-A、I-B或I’的任一式的一個實施方案中，Q是鍵?；蛘逹是C1-C6脂肪族鏈，其中Q的至多兩個非相鄰的亞甲基單元任選被下列基團代替CO、CO2、CONR、OCONR、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR，其中R是氫或C1-C6烷基。

在式I-A、I-B或I’的任一式的另一個實施方案中，各RM獨立地是R’。

或RM選自鹵素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’。

在式I-A、I-B或I’的任一式的一個實施方案中，R’是氫。

在式I-A、I-B或I’的任一式的一個實施方案中，R’是任選被至多3個選自下列基團的取代基取代的C1-C8脂肪族基團鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3或OCHF2，其中所述C1-C8脂肪族基團的至多兩個亞甲基單元任選被下列基團代替-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-。

在式I-A、I-B或I’的任一式的一個實施方案中，R’是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)，其中R’任選被至多3個選自下列基團的取代基取代鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多兩個亞甲基單元任選被下列基團代替-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-。

在式I-A、I-B或I’的任一式的一個實施方案中，R’是8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；其中R’任選被至多3個選自下列基團的取代基取代鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多兩個亞甲基單元任選被下列基團代替-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-。

在式I-A、I-B或I’的任一式的一個實施方案中，兩次出現(xiàn)的R’與它們所鍵合的原子一起形成任選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)或雙環(huán)，其具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子，其中R’任選被至多3個選自下列基團的取代基取代鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多兩個亞甲基單元任選被下列基團代替-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-。

說明性的本發(fā)明的化合物顯示在下列表1-4中。

表1


表2



表3


表4

可以通過本技術領域中眾所周知的方法，容易地制備本發(fā)明的化合物。下列顯示的用于制備本發(fā)明的化合物的合成方案是為了說明目的。

方案1制備式I的化合物
a)HATU，DiPEA，DMF RY、n，X，Y、RX、RW、RA、p、m和環(huán)A如上文所述。

在如上方案1中所示的條件下，通過將酸-1加入胺-1，制備式I的化合物。

方案1’制備式I’(其中Y是鍵)和I-A(其中Y是鍵，RA是H)的化合物

在如上方案1’中所示的條件下，通過將酸-1加入胺-1，制備式I-A或I’的化合物。

方案2制備酸-1
a)i)EDC，HOBt，DiPEA，DMF ii)K2CO3，DMF b)i)NaH，DMF ii)NaOH，MeOH
按如上方案2所示，可以從適當?shù)娜〈桨泛弯宕?酸制備酸-1。

方案2’為了式I-A和I’(其中Y是鍵)的化合物，制備酸-1
c)i)EDC，HOBt，DiPEA，DMF ii)K2CO3，DMF d)i)NaH，DMF ii)NaOH，MeOH
按如上方案2所示，可以從適當?shù)娜〈桨泛弯宕?酸制備酸-1。

方案3-A制備胺-1
a)(NH4)2CO3、NaCN，EtOH，H2O b)HNO3 c)H2，Pd/C，MeOH/EtOAc d)Na(OAc)3BH/DMF
方案3-B制備胺-1
a)(NH4)2CO3、NaCN，EtOH，H2O b)1)EtMgBr 2)tBuLi 3)CO2 c)NaN3，H2SO4 d)Na(OAc)3BH/DMF
方案3-A和方案3-B說明了胺-1的合成，其中在式I中，環(huán)A是乙內(nèi)酰脲環(huán)，與其相連的雙環(huán)是茚滿環(huán)或四氫萘環(huán)。

也可以理解，用于治療時，某些本發(fā)明的化合物可以游離形式存在，或適當時，以其藥學上可接受的衍生物的形式存在。根據(jù)本發(fā)明，藥學上可接受的衍生物包括，但不限于，藥學上可接受的鹽、酯、該酯的鹽或任何其它加合物或衍生物，其在給予需要其的患者之后，能直接或間接提供上文其它所描述的化合物或其代謝物或殘基。

本申請使用的術語“藥學上可接受的鹽”意指那些鹽，其可以在合理醫(yī)學判斷范圍之中，適用于與人和低級動物的組織接觸，沒有過度的毒性、刺激、過敏性反應等，具有相稱的合理的利益/風險比率。“藥學上可接受的鹽”意指本發(fā)明的化合物的任何非-毒性鹽或酯的鹽，其在給予接受者之后，能直接或間接提供本發(fā)明的化合物或其活性代謝物或殘基。本申請使用的術語“其活性代謝物或殘基”意指其代謝物或殘基也是CGRP的拮抗劑。

藥學上可接受的鹽是本技術領域中眾所周知的。例如S.M.Berge，等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中詳細描述了藥學上可接受的鹽，通過引用將其并入本申請。本發(fā)明的化合物的藥學上可接受的鹽包括那些從合適的無機酸、有機酸和堿衍生的鹽。藥學上可接受的、無毒性酸加成鹽的實例是氨基與無機酸或有機酸形成的鹽，或使用本技術領域中使用的其它方法諸如離子交換形成的鹽，無機酸是諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機酸是諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。其它藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、膠質(zhì)酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。從適當?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明也構思了本申請公開的化合物的任何含有堿性氮的基團的季銨化。用這種季銨化可以得到水或油-可溶解的或可分散的產(chǎn)物。代表性的堿金屬鹽或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。其它藥學上可接受的鹽包括，適當時，使用反荷離子諸如鹵離子，氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根，形成的無毒性銨、季銨和胺陽離子。

如上文所述，藥學上可接受的本發(fā)明的組合物還包括藥學上可接受的載體、助劑或介質(zhì)，如本申請使用的，其包括任何和所有的適用于具體期望的劑型的溶劑、稀釋劑或其它液體介質(zhì)、分散助劑或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑等。Remington’s Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公開了多種用于配制藥學上可接受的組合物的載體和用于其制備的已知技術。除了任何與本發(fā)明的化合物不相容的常規(guī)載體介質(zhì)，諸如產(chǎn)生任何不期望的生物效果或其它以有害的方式與藥學上可接受的組合物的任何其它成分相互作用的載體介質(zhì)，其它常規(guī)載體介質(zhì)的使用在本發(fā)明的范圍之中?？梢宰鳛樗帉W上可接受的載體的物質(zhì)的某些實例包括，但不限于，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白諸如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)諸如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯的混合物、水、鹽或電解質(zhì)、諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和其衍生物諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉狀黃蓍樹膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑諸如可可脂和栓劑蠟；油諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，如丙二醇或聚乙二醇；酯類，諸如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖溶液，以及其它非-毒性相容的潤滑劑諸如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑，根據(jù)配方者的判斷，防腐劑和抗氧化劑也可以存在于組合物中。

藥學上可接受的本發(fā)明的組合物可以經(jīng)口、經(jīng)直腸，經(jīng)腸胃外、經(jīng)腦池內(nèi)、經(jīng)陰道內(nèi)、經(jīng)腹膜內(nèi)、經(jīng)局部(如通過粉劑、軟膏劑或滴劑)、經(jīng)頰、作為口服或經(jīng)鼻噴霧或類似物給予人和其它動物，這取決于被治療的感染的嚴重性。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以每天約0.01mg/kg至約50mg/kg，優(yōu)選約1mg/kg至約25mg/kg受試者體重的劑量水平，一天一次或多次經(jīng)口服或經(jīng)腸胃外給予，以得到期望的治療效果。

用于口服給予的液體劑型包括，但不限于，藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物，液體劑型可能還含有本技術領域中通常使用的惰性稀釋劑，諸如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙基醋酸酯、芐醇、芐基苯甲酸酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀釋劑，口服組合物也可以包括助劑諸如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。

可以根據(jù)已知技術，使用合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑，配制注射制劑，例如無菌注射含水的或含油的混懸劑。無菌注射制劑也可以是在無毒性腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液、混懸劑或乳劑，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的介質(zhì)和溶劑是水、林格溶液，U.S.P.以及等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)使用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為了這個目的，可以使用任何溫和的固定油，其包括合成單-或二甘油酯。另外，在注射劑的制備之中使用脂肪酸諸如油酸。

例如通過細菌-保留性過濾器進行過濾或摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑，可以對注射制劑進行滅菌，在使用前，可以將其溶解或分散在無菌水或其它無菌注射介質(zhì)。

為了延長本發(fā)明的化合物的效果，常常需要延緩化合物從皮下注射或肌內(nèi)注射的吸收。這可以通過使用具有不良水溶解性的晶體或無定形物質(zhì)的液體懸浮液實現(xiàn)?；衔锏奈账俾嗜Q于它的溶解速率，溶解速率依次可能取決于晶體尺寸和晶型?？蛇x地，將化合物溶解或懸浮在油介質(zhì)中，實現(xiàn)經(jīng)腸胃外給予的化合物形式的延遲的吸收。通過在生物可降解聚合物諸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基質(zhì)，制備注射貯庫藥形式。根據(jù)化合物與聚合物的比率和使用的具體的聚合物的性質(zhì)，可以控制化合物的釋放速率。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通過將化合物包埋入與機體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑，制備貯庫藥注射制劑。

用于直腸給予或陰道給予的組合物優(yōu)選是栓劑，可以通過將本發(fā)明的化合物與合適的非-刺激性賦形劑或載體混合，制備栓劑，所述賦形劑或載體是諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，其在室溫是固體但在機體溫度是液體，因此融解在直腸或陰道的腔中，釋放活性化合物。

用于口服給予的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒。在這類固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性、藥學上可接受的賦形劑或載體混合，所述賦形劑或載體是諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充劑或增量劑諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)黏合劑諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，C)濕潤劑諸如丙三醇，d)崩解劑諸如瓊脂--瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑諸如石蠟，f)吸收促進劑諸如季銨化合物，g)濕潤劑諸如十六烷醇和丙三醇單硬脂酸酯，h)吸收劑諸如高嶺土和膨潤土和i)潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和其混合物。當劑型是膠囊、片劑和丸劑時，劑型也可以包括緩沖劑。

類似類型的固體組合物也可以用作在軟填充的明膠膠囊和硬-填充的明膠膠囊中的填充劑，所述膠囊使用的賦形劑是如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。使用包衣和殼諸如腸包衣以及在藥物配制技術領域之中眾所周知的其它包衣，可以制備片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型。它們可以任選含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)選在腸道的某些部分任選以延遲方式釋放活性成分的組合物。可以使用的包埋組合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟。類似類型的固體組合物也可以用作在軟-填充的明膠膠囊和硬-填充的明膠膠囊中的填充劑，所述膠囊使用的賦形劑是諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。

活性化合物也可以在含有一種或多種上文所述的賦形劑的微包囊形式中。使用包衣和殼諸如腸包衣、控釋包衣和在藥物配制技術領域之中眾所周知的其它包衣，可以制備片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型。在這類固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑諸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。這類劑型也可以含有，作為常規(guī)實踐，惰性稀釋劑以外的附加物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其它壓片助劑，諸如硬脂酸鎂和微晶纖維素。當劑型是膠囊、片劑和丸劑時，劑型也可以包括緩沖劑。它們可以任選含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)選在腸道的某些部分任選以延遲方式釋放活性成分的組合物。可以使用的包埋組合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟。

用于本發(fā)明的化合物的局部給予或透皮給予的劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無菌條件下，將活性成分與藥學上可接受的載體和任何需要的防腐劑或緩沖物質(zhì)混合。眼用制劑、耳滴劑和眼滴劑也在本發(fā)明的范圍之中。另外，本發(fā)明構思了透皮貼劑的用途，其具有附加的優(yōu)勢是控制地將化合物遞送至機體。通過將化合物溶解或分散在適當?shù)慕橘|(zhì)之中，制備這類劑型。吸收促進劑也可以用于增加化合物透過皮膚的通量。通過提供速率控制性薄膜或?qū)⒒衔锓稚⒃诰酆衔锘|(zhì)或凝膠中，可以控制所述速率。

也可以理解，在組合治療中可以使用本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的組合物，即，所述化合物和藥學上可接受的組合物可以與一種或多種其它期望的治療或醫(yī)療程序同時、在之前或在之后給予。對于在組合方案中使用的具體的治療(治療或程序)組合，將考慮期望的治療和/或程序的相容性和期望的要達到的治療效果。也可以理解，使用的治療可以對相同障礙達到期望的效果(例如本發(fā)明化合物可以與用于治療相同障礙的其它藥同時給予)或它們可以達到不同效果(例如控制任何不良效果)。如本申請使用的，通常被給予以治療或預防具體的疾病或病況的附加的治療藥被認為是“適于被治療的疾病或病況”。例如說明性的附加的治療藥包括，但不限于非阿片類鎮(zhèn)痛藥(吲哚類諸如依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美?。惠粱橥愔T如萘丁美酮；昔康類(oxicams)諸如吡羅昔康；對-氨基酚衍生物，諸如對乙酰氨基酚；丙酸類諸如非諾洛芬、氟布洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生鈉、奧沙普秦；水楊酸鹽類諸如阿司匹林、三水楊酸膽堿鎂、二氟尼柳；芬那酯諸如甲氯芬那酸、甲芬那酸；和吡唑類諸如苯基保泰松)或阿片類(麻醉劑)激動劑(諸如可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、右丙氧芬、丁丙諾啡、布托啡諾、地佐辛、納布啡和噴他佐辛)。另外，可能聯(lián)合給予一個或多個本發(fā)明的化合物，共同使用非藥物止痛方法。也可以使用例如麻醉學方法(脊柱內(nèi)的輸注、神經(jīng)阻滯)、神經(jīng)外科方法(CNS途徑的神經(jīng)松解術)、神經(jīng)刺激方法(透皮電神經(jīng)刺激、脊柱刺激)、物理治療方法(物理療法、矯形裝置、透熱療法)或心理學方法(認知方法-催眠、生物反饋或行為方法)。附加的適當治療藥或方法一般性描述在Merck Manual，第十七版，Ed.Mark H.Beers和RobertBerkow，Merck Research Laboratories，1999和Food and DrugAdministration website，www.fda.gov，通過引用將上述文獻完整地并入本申請。

本發(fā)明的組合物中存在的附加治療藥的量將不多于在含有作為唯一活性藥的該治療藥的組合物中通常給予的量。優(yōu)選在本申請公開的組合物之中附加的治療藥的量為含有作為唯一活性藥的該藥劑的組合物中通常存在的量的約50％至100％。

也可以將本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的組合物摻入用于包衣可植入的醫(yī)療器械的組合物，所述醫(yī)療器械是諸如假體、人造瓣膜、血管移植物、支架和導管。因此，本發(fā)明在另一方面包括用于包衣可植入器械的組合物，所述組合物含有如上文一般性描述的本發(fā)明的化合物、本申請的類和亞類的化合物和適于包衣所述可植入器械的載體。在還另一方面，本發(fā)明包括可植入器械，所述可植入器械被組合物包衣，所述組合物含有如上文一般性描述的本發(fā)明的化合物、本申請的類和亞類的化合物和適于包衣所述可植入器械的載體。合適的包衣和被包衣的可植入器械的一般制備描述在美國專利第6,099,562、5,886,026和5,304,121號中。包衣典型地是生物相容的聚合物質(zhì)諸如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯和其混合物?？梢匀芜x進一步用合適的氟硅酮、多糖類、聚乙二醇、磷脂或其組合的表層涂層覆蓋包衣以將控制釋放特征賦予組合物。

在拮抗需要這種拮抗的患者諸如哺乳動物中CGRP受體的方法中本發(fā)明的化合物是有用的，所述方法包括給予有效量的所述化合物。本發(fā)明涉及本申請公開的作為CGRP受體的拮抗劑的化合物的用途?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明的方法治療靈長類動物，特別是人，以及多種其它哺乳動物。

本發(fā)明的另一個實施方案涉及用于在患者中治療、控制、改善疾病或障礙或減少疾病或障礙的風險的方法，在所述疾病或障礙中涉及CGRP受體，所述方法包括給予所述患者治療上有效量的化合物，所述化合物是CGRP受體的拮抗劑。

本發(fā)明進一步涉及用于制備用于在人和動物中拮抗CGRP受體活性的藥物的方法，其包括將本發(fā)明的化合物與藥物載體或稀釋劑結(jié)合。

本發(fā)明方法治療的受試者通常是雄性或雌性哺乳動物，例如人，其中拮抗CGRP受體活性是期望的。術語“治療上有效量”意指受試化合物引發(fā)組織、系統(tǒng)、動物或人的生物或醫(yī)學反應的量，其是被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學博士或其它臨床醫(yī)師研究的。本申請使用的術語“治療”意指，特別是在易患這種疾病或障礙的患者中治療和預防或預防性治療提及的病況。

本發(fā)明的化合物能作為CGRP拮抗劑起作用，這使它們對在人中和動物中，特別是在人中涉及CGRP的障礙來說是有用的藥理學藥劑。

本發(fā)明的化合物可用于治療、預防、改善、控制下列病況或疾病中的一種或多種或減少其風險頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、慢性緊張型頭痛、疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)原性炎癥和炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛、眼疼痛、牙痛、糖尿病、非-胰島素依賴性糖尿病、血管障礙、炎癥、關節(jié)炎、支氣管高反應性、哮喘、休克、敗血癥、阿片制劑戒斷綜合征、嗎啡耐受、男性和女性的熱潮紅、過敏性皮炎、腦炎、腦創(chuàng)傷、癲癇、神經(jīng)變性疾病、皮膚病、神經(jīng)原性皮膚發(fā)紅、皮膚發(fā)玫瑰色和紅斑、耳鳴、炎癥性腸病、應激性腸綜合征、膀胱炎、可以通過拮抗CGRP受體治療或預防的其它病況。特別重要的是頭痛的急性或預防性治療，所述頭痛包括偏頭痛和叢集性頭痛。

本發(fā)明的化合物還可用于預防、治療、控制、改善本申請所述的疾病、障礙和病況或減少本申請所述的疾病、障礙和病況的風險的方法。

本發(fā)明的化合物還可與其它藥劑組合用于預防、治療、控制、改善上文提及的疾病、障礙和病況或減少上文提及的疾病、障礙和病況的風險的方法中。

本發(fā)明的化合物可以與一種或多種其它藥物組合用于治療、預防、控制、改善疾病或病況或減少疾病或病況的風險，對于所述的疾病或病況來說式I的化合物或其它藥物是有效的，其中藥物的組合比任一單獨的藥物更安全或更有效。這種其它藥物可以用通常其使用的途徑和量與式I的化合物同時或依次給予。當式I的化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優(yōu)選含有該其它藥物和式I的化合物的單位劑型的藥物組合物。但是，組合療法也可以包括療法，其中按不同的重疊方案給予式I的化合物和一種或多種其它藥物。也考慮到當本發(fā)明的化合物與一種或多種其它活性成分組合使用時，本發(fā)明的化合物和其它活性成分可以用比當各自單獨使用時更低的劑量。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括含有式I的化合物以及一種或多種其它活性成分的藥物組合物。

例如本發(fā)明的化合物可以與下列藥物組合使用抗炎藥或止痛藥或抗偏頭痛藥，諸如麥角胺或5-HT1激動劑，特別是5-HT1B/1D激動劑，例如舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依來曲普坦、阿莫曲坦、夫羅曲普坦、多尼普曲坦和利扎曲普坦；環(huán)氧合酶抑制劑，諸如選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑，例如羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、伐地考昔或帕瑞考昔(paracoxib)；非甾體抗炎藥或細胞因子-抑制性抗炎藥，例如與化合物諸如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、雙氯芬酸、奧沙普秦、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼達普、依那西普、托美汀、苯基保泰松、羥布宗、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦或柳氮磺吡啶等或甾體止痛劑。類似地，本發(fā)明的化合物可以與止痛藥諸如對乙酰氨基酚、非那西丁、可待因、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵、丁丙諾啡或嗎啡一同給予。

另外，本發(fā)明的化合物可以與下列藥物組合使用白細胞介素抑制劑，諸如白細胞介素-1抑制劑；NK-1受體拮抗劑，例如阿瑞匹坦；NMDA拮抗劑；NR2B拮抗劑；緩激肽-1受體拮抗劑；腺苷A1受體激動劑；鈉通道阻斷劑，例如拉莫三嗪；阿片劑激動劑諸如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂加氧酶抑制劑，諸如5-脂加氧酶抑制劑；α受體拮抗劑，例如吲哚拉明；α受體激動劑；香草素受體拮抗劑；mGluR5激動劑；拮抗劑或增效劑；GABA A受體調(diào)節(jié)劑，例如阿坎酸鈣；煙堿拮抗劑或激動劑，其包括煙堿；毒蕈堿激動劑或拮抗劑；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普侖或西酞普蘭；三環(huán)抗抑郁藥，例如阿米替林、多塞平、普羅替林、地昔帕明、曲米帕明或丙米嗪；白細胞三烯拮抗劑，例如孟魯司特或扎魯司特；氧化氮抑制劑或氧化氮合成抑制劑。

本發(fā)明的化合物也可以與下列藥物組合使用麥角類生物堿類，例如麥角胺、麥角新堿、麥角新堿、甲基麥角新堿、甲麥角林、甲磺酸雙氫麥角堿、二氫麥角胺、二氫麥角柯寧堿、二氫麥角克堿、二氫麥角隱亭堿、二氫-I-麥角隱亭堿、二氫-θ-麥角隱亭堿、麥角毒，麥角柯寧堿、麥角克堿、麥角隱亭堿、I-麥角隱亭堿、θ-麥角隱亭堿、麥角生堿、麥角甾烷、溴隱亭或美西麥角。

另外，本發(fā)明的化合物可以與下列藥物組合使用β-腎上腺素能拮抗劑諸如噻嗎洛爾、普萘洛爾、阿替洛爾或納多洛爾等；MAO抑制劑，例如苯乙肼；鈣通道阻斷劑，例如氟桂利嗪、尼莫地平、洛美利嗪、維拉帕米、硝苯地平、丙氯拉嗪或加巴噴??；精神安定藥諸如奧氮平和喹硫平；抗驚厥藥諸如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙、卡拉博沙或雙丙戊酸鈉；血管緊張素II拮抗劑，例如氯沙坦和坎地沙坦；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑諸如賴諾普利或A型肉毒桿菌毒素。

本發(fā)明的化合物可以與下列藥物組合使用增效劑諸如咖啡因、H2-拮抗劑、西甲硅油、氫氧化鋁或氫氧化鎂；解充血藥諸如去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、腎上腺素、萘甲唑啉、賽洛唑啉、丙己君或左旋-脫氧-麻黃堿；鎮(zhèn)咳藥諸如可待因、氫可酮、卡拉美芬、噴托維林或右美沙芬；利尿藥；促運動藥諸如甲氧氯普胺或多潘立酮和鎮(zhèn)靜或非-鎮(zhèn)靜抗組胺藥。

在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物與下列藥物組合使用抗偏頭痛藥，諸如麥角胺；5-HT1激動劑，特別是5-HT1B/1D激動劑，具體為舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依來曲普坦、阿莫曲坦、夫羅曲普坦、多尼普曲坦和利扎曲普坦和環(huán)氧合酶抑制劑，諸如選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑，具體為羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、美洛昔康、伐地考昔或帕瑞考昔。

上述組合包括本發(fā)明的化合物不但與一種其它活性化合物的組合，而且包括本發(fā)明的化合物與兩種或更多種其它活性化合物的組合。同樣地，本發(fā)明的化合物可以與在預防、治療、控制、改善疾病或病況或減少疾病或病況的風險之中使用的其它藥物組合使用，本發(fā)明的化合物可以用于所述疾病或病況。這類其它藥物可以采用通常其使用的途徑和量與本發(fā)明的化合物同時或依次給予。當本發(fā)明的化合物與一種或多種其它藥物同時使用，含有這種其它藥物和本發(fā)明的化合物的藥物組合物是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括那些含有一種或多種其它活性成分以及本發(fā)明的化合物的藥物組合物。

本發(fā)明的化合物與其它活性成分的重量比率可以變化，這取決于各個成分的有效劑量。通常，將使用各個成分的有效劑量。因此，例如當本發(fā)明的化合物與其它藥組合時，本發(fā)明的化合物與其它藥的重量比率通常為約1000∶1至約1∶1000或約200∶1至約1∶200。本發(fā)明的化合物和其它活性成分的組合將通常在前述范圍之中，但是在各種情況下，應使用各個活性成分的有效劑量。

在這類組合中，本發(fā)明的化合物和其它活性藥劑可以單獨或組合給予。另外，一種成分的給藥可以與其它藥劑的給藥同時、在之前或在之后，通過相同或不同給藥途徑進行。

本發(fā)明的化合物可以通過口服、腸胃外(例如肌內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、ICV、腦池內(nèi)的注射或輸注、皮下的注射或植入)、用吸入噴霧、鼻的、陰道的、直腸的、舌下的或局部給藥途徑給予，并且可以在合適的劑量單位制劑中單獨或共同配制，所述劑量單位制劑含有適于各自給藥途徑的常規(guī)的非-毒性藥學上可接受的載體、助劑和賦形劑。除了治療溫血動物，本發(fā)明的化合物在人中使用也是有效的。

為了使本申請描述的本發(fā)明可以被更充分地理解，提供下列實施例。應理解這些實施例僅僅是說明性的并不以任何方式對本發(fā)明構成限制。
實施例
1’，3’-二氫螺[咪唑烷-4，2’-茚]-2，5-二酮

將NaCN(201.9mmol，9.9g)加入2-茚滿酮(67.8mmol，9g)和碳酸銨(684mmol，66g)在乙醇(150ml)和水(150ml)中的溶液，將反應混合物在70℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至0℃，過濾沉淀的產(chǎn)物，用水(4x)洗并干燥。LC/MS(10％至99％)M/Z(M+H)+(obs)＝203，tR＝1.78。

5’-硝基-1’，3’-二氫螺[咪唑烷-4，2’-茚]-2，5-二酮

在0℃，將1’，3’-二氫螺[咪唑烷-4，2’-茚]-2，5-二酮(3g)分批加入濃HNO3(30ml)溶液。移除冷卻浴，將反應混合物攪拌在室溫1.5小時。將反應混合物倒入冰，過濾沉淀的產(chǎn)物，用水洗并干燥。LC/MS(10％至99％)M/Z(M+H)+(obs)＝248，tR＝1.82。

5’-氨基-1’，3’-二氫螺[咪唑烷-4，2’-茚]-2，5-二酮

在H2(1atm)下，將5’-硝基-1’，3’-二氫螺[咪唑烷-4，2’-茚]-2，5-二酮(10.1mmol，2.5g)和10％Pd/C(0.25g)在1∶1EtOAc∶MeOH(300ml)中攪拌1.5小時。過濾溶液并蒸發(fā)，得到標題化合物，為棕色固體，不進-步純化直接使用。LC/MS(10％至99％)M/Z(M+H)+(obs)＝218，tR＝2.4。

2-乙基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

將EDC(12mmol，2.3g)和HOBt(5mmol，675mg)加入2-溴代丁酸(11mmol，2145mg)在DMF(10ml)中的溶液，然后加入2-氨基酚(10mmol，1091mg)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗有機相，用Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。將K2CO3(1.6g)加入在DMF(5ml)中的粗產(chǎn)物，將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。用1N HCl、飽和NaHCO3洗有機層，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)至干燥。用柱色譜法純化，得到期望的產(chǎn)物，為白色固體。LC/MS(10％至99％)M/Z(M+H)+(obs)＝178，tR＝2.36。

2-(2-乙基-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)乙酸

將NaH(1.8mmol，43mg)加入2-乙基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(1.5mmol，260mg)在DMF(2ml)中的溶液，將反應混合物在室溫攪拌1小時，然后滴加乙基溴代醋酸酯(1.5mmol，250mg)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用1NHCl、飽和NaHCO3洗有機層，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)至干燥。將粗化合物溶解在MeOH(3ml)和1N NaOH(3ml)中并在室溫攪拌2小時。在減壓下移除MeOH，用EtOAc萃取產(chǎn)生的水溶液。用1N HCl將水層酸化至pH 2并用EtOAc萃取。將有機相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物。LC/MS(10％至99％)M/Z(M+H)+(obs)＝236，tR＝2.4。

N-(2，5-二氧代-1’，3’-二氫螺[咪唑烷-4，2’-茚]-5’-基)-2-(2-乙基-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)乙酰胺

將HATU(0.2mmol，76mg)加入2-(2-乙基-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)乙酸(0.2mmol，47mg)、5’-氨基-1’，3’-二氫螺[咪唑烷-4，2’-茚]-2，5-二酮(0.2mmol，43mg)和DIPEA(0.6mmol，104.5μl)在DMF(1ml)中的溶液，將反應混合物在室溫攪拌16小時。采用制備型反相HPLC，使用10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)進行純化，得到標題化合物。LC/MS(10％至99％)M/Z(M+H)+(obs)＝435.2，tR＝2.71。H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.39(s，1H)，7.68(s，1H)，7.48(s，1H)，7.24(q，1H)，7.03(d，1H)，6.87-6.92(m，4H)，4.65(q，2H)，4.41(q，1H)，3.34(q，2H)，3.00(q，2H)，1.78(m，2H)，0.94(t，3H)。

2-丁基-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮

將2-氨基苯硫酚(10mmol，1252mg)和K2CO3(50mmol，9.9g)加入2-溴代己酸(10mmol，1951mg)在DMF(10ml)中的溶液并將反應混合物在室溫攪拌1小時。加入EDC(10mmol，1917mg)和HOBt(10mmol，1351mg)，將反應混合物在室溫再攪拌1.5小時。用1N HCl稀釋反應混合物并用乙酸乙酯萃取。用飽和NaHCO3、鹽水洗有機相，用Na2SO4干燥并通過短硅膠塞過濾。蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物，為黃色固體，不進-步純化直接使用。LC/MS(10％至99％)M/Z(M+H)+(obs)＝222.0，tR＝3.07。

2-(2-丁基-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4(3H)-基)乙酸

將NaH(6.9mmol，167mg)加入2-丁基-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮(6.3mmol，1400mg)在DMF(5ml)中的溶液，將反應混合物在室溫攪拌1小時，然后滴加乙基溴代醋酸酯(6.3mmol，1052mg)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用1N HCl、飽和NaHCO3洗有機層，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)至干燥。將粗化合物溶解在MeOH(10ml)和1N NaOH(10ml)中并在室溫攪拌2小時。在減壓下移除MeOH并用EtOAc萃取產(chǎn)生的水溶液。用1N HCl將水層酸化至pH 2并用EtOAc萃取。將有機相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物。LC/MS(10％至99％)M/Z(M+H)+(obs)＝280.2，tR＝3.01。

2-(2-丁基-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4(3H)-基)-N-(2，5-二氧代-1’，3’-二氫螺[咪唑烷-4，2’-茚]-5’-基)乙酰胺

將HATU(0.2mmol，76mg)加入2-(2-丁基-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4(3H)-基)乙酸(0.2mmol，56mg)、5’-氨基-1’，3’-二氫螺[咪唑烷-4，2’-茚]-2，5-二酮(0.2mmol，43mg)和DIPEA(0.6mmol，104.5μl)在DMF(1ml)中的溶液，將反應混合物在室溫攪拌16小時。采用制備型反相HPLC，使用10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)進行純化，得到標題化合物。LC/MS(10％至99％)M/Z(M+H)+(obs)＝479.2，tR＝3.18。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.55(d，1H)，7.42(q，1H)，7.25-7.33(m，2H)，7.16(d，1H)，7.07-7.15(m，2H)，4.86(d，1H)，4.60(d，1H)，3.59(t，1H)，3.27-3.34(m，2H)，2.97-3.04(m，2H)，1.6(m，1H)，1.24-1.28(m，5H)，0.83(t，3H)。

某些本發(fā)明化合物的分析數(shù)據(jù)顯示在下列表5中。


使用SK-N-MC-BLA(4C10)測量CGRP功能性拮抗
在以細胞為基礎的轉(zhuǎn)錄測定中表征CGRP功能性拮抗，所述測定使用重組SK-N-MC系。為了引入轉(zhuǎn)錄報告系統(tǒng)，用含有cAMP應答啟動子的β-內(nèi)酰胺酶基因下游的反轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)導SK-N-MC細胞系cAMP增加引發(fā)β-內(nèi)酰胺酶的表達，所述cAMP增加是內(nèi)源性CGRP受體的激活的下游事件。使用以CGRP誘導的β-內(nèi)酰胺酶活性為基礎的熒光激活的細胞分選(FACS)分離單克隆。使用熒光能量轉(zhuǎn)移(FRET)染料CCF4測量β-內(nèi)酰胺酶活性。CCF4是β-內(nèi)酰胺酶的底物(Zlokarnik G，等人，Science，279(5347)84-88，1998)并被分裂成產(chǎn)物，該產(chǎn)物的熒光信號不同于母體的熒光信號。根據(jù)對不同濃度的CGRP的劑量依賴性β-內(nèi)酰胺酶表達和與之前發(fā)表的數(shù)值-致的藥理學，選擇4C10克隆。為了在SK-N-MC(4C10)系中評價化合物的功能性拮抗劑活性，在CGRP存在下，評價化合物對β-內(nèi)酰胺酶表達的抑制。

在基本必需培養(yǎng)基(Minimal Essential Media)(MEM)(Invitrogen)中培養(yǎng)SK-N-MC(4C10)，用1mM非-必需氨基酸溶液(Invitrogen)、100單位/ml青霉素-鏈霉素(Invitrogen)、1mM丙酮酸鈉(Invitrogen)和10％胎牛血清補充所述培養(yǎng)基。為了β-內(nèi)酰胺酶測定，使用低血清，1％FBS在MEM中。在測定前一天，將30,000細胞放入聚-D-賴氨酸包被的384-孔板(Becton Dickinson)的各個孔。將SK-N-MC(4C10)與化合物預孵育30分鐘，然后加入200pMCGRP。將測定(assay)在37℃孵育3小時，以使β-內(nèi)酰胺酶表達。加入CCF4染料并在室溫孵育2小時。在激發(fā)波長400nm和發(fā)射波長460nm(產(chǎn)物)和535nm(母體)，使用熒光板閱讀器(TopologyCompensatory板閱讀器(tcPR))讀取熒光信號。在460與535nm處數(shù)值的比率用于計算激活百分比。使用MOD3進行曲線擬合和IC50計算。

用于計算化合物的Ki的I125-CGRP結(jié)合置換試驗。

從Perkin Elmer購買純化的SK-N-MC膜。將該膜快速融化并放在冰上。將化合物用CGRP結(jié)合溶液(25mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl2，0.1％BSA和0.05％吐溫)稀釋。將該膜用結(jié)合溶液稀釋(1∶20)并用Tissue Matster-50勻漿機(Omni International)勻漿30秒。將經(jīng)過勻漿的膜加入在結(jié)合溶液之中的化合物。在室溫孵育10分鐘后，將最終濃度為46pM的I125-碘酪氨?；?降鈣素-基因相關肽(GE healthcare)加入膜和化合物。在室溫孵育2小時后，通過0.5％PEI處理的GF/C過濾板(Perkin Elmer)的快速過濾停止反應并使用細胞收集器(Tomtec)，用冰-冷洗滌溶液(50mM Tris HCl，pH 7.4，5mM MgCl2和0.1％BSA)洗過濾板。在Topcount(Packard)上讀取過濾板的放射活性。在對照反應之中測定非特異性結(jié)合，其中在加入I125-CGRP前，將1uM未標記的CGRP用所述膜預-孵育。在不存在化合物下，在所述膜和I125-CGRP的對照反應之中測定總結(jié)合。使用非特異性和總結(jié)合對照計算化合物置換I125-CGRP的百分比。使用MOD3進行曲線擬合。用Cheng和Prusoff方程(Cheng Y.，Prusoff W.H.，Biochem.Pharmacol.223099-3108，1973)，使用所述膜的CGRP的Kd和用于測定的I125-CGRP的量，計算化合物的Ki。
在上文所述的I125-CGRP結(jié)合試驗之中和在上文所述的CGRP功能性拮抗試驗之中，發(fā)現(xiàn)在表1-4中的說明性的本發(fā)明的化合物是CGRP的拮抗劑。
權利要求
1.式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中
所述NRA基團與苯環(huán)的碳原子1或2連接；
X是O、NRA、S、SO或SO2；
RA是氫或任選被至多4個R1取代基取代的C1-C6脂肪族基團；
環(huán)A是具有1-4個選自O、N、S、SO或S(O)2的雜原子的4-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選與苯基或具有1-4個選自O、N、S、SO或S(O)2的雜原子的5-7元雜環(huán)或雜芳環(huán)稠合，其中環(huán)A具有至少一個氧代取代基；
其中環(huán)A和所述任選被稠合的環(huán)一起任選被至多5個R2取代基取代；
m是1-3；
p是1-3；
n是1-4；
Y是鍵、C(RX)2或-C(RX)2-C(RX)2-；
或其中-X-Y-是-C(RX)2-C(RX)2-、-C(RX)2-C(RX)2-C(RX)2-、-C(RX)2-NRA-或-C(RX)2-C(RX)2-NRA-；
各RX獨立地是氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-C6脂肪族基團、C1-C6雜脂肪族基團、芳基-C1-C6脂肪族基團、芳基-C1-C6雜脂肪族基團、雜芳基-C1-C6脂肪族基團、雜芳基-C1-C6雜脂肪族基團或Q-RM，其中RX任選被至多5個R3取代基取代；或者
兩個RX與它們所連接的碳原子一起形成3-9元環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)具有至多3個選自O、S和N的雜原子；其中所述環(huán)任選被至多3個R3取代基取代；
各RW獨立地是氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-C6脂肪族基團、C1-C6雜脂肪族基團、芳基-C1-C6脂肪族基團、雜芳基-C1-C6脂肪族基團，其中RW任選被至多5個R4取代基取代；或者
兩個RW與它們所連接的碳原子一起形成3-9元環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)具有至多3個選自O、S和N的雜原子；其中所述環(huán)任選被至多3個R4取代基取代；
其中每次出現(xiàn)的R1、R2、R3、R4和RY獨立地是Q-RM；
其中Q是鍵或C1-C6脂肪族基團，其中Q的至多兩個非相鄰的亞甲基單元任選被下列基團代替CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR；
其中每次出現(xiàn)的RM獨立地選自R’、鹵素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’；
其中每次出現(xiàn)的R獨立地選自氫或任選被取代的C1-C6脂肪族基團或C1-C6雜脂肪族基團，并且
其中每次出現(xiàn)的R’獨立地選自氫或任選被取代的基團，該基團選自C1-8脂肪族基團、C6-10芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳環(huán)或具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)，或其中R和R’與它們所鍵合的原子一起或兩次出現(xiàn)的R’與它們所鍵合的原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中m是1并且p是1。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中X是O、NRA、S、SO或SO2，并且Y是鍵、C(RX)2或-C(RX)2-C(RX)2-。
4.根據(jù)權利要求1-3任何一項的化合物，其中X是O或S。
5.根據(jù)權利要求1-4任何一項的化合物，其中Y是鍵。
6.根據(jù)權利要求1-4任何一項的化合物，其中Y是C(RX)2。
7.根據(jù)權利要求1-4任何一項的化合物，其中Y是-C(RX)2-C(RX)2-。
8.根據(jù)權利要求1-7任何一項的化合物，其中各RX是氫。
9.根據(jù)權利要求1-7任何一項的化合物，其中一個RX是任選被一個或多個鹵素、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基)氨基取代的C1-C6脂肪族基團。
10.根據(jù)權利要求1-7任何一項的化合物，其中一個RX是任選被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基或雜芳基C1-C6脂肪族基團、氰基、鹵素、鹵代-C1-C6脂肪族基團、芳基-C1-C6脂肪族基團、雜芳基-C1-C6脂肪族基團，芳烷基氧基、二(C1-C6脂肪族基團)氨基、O-C1-C6脂肪族基團、S(O)-C1-C6脂肪族基團或S(O)2-C1-C6脂肪族基團。
11.根據(jù)權利要求1-7任何一項的化合物，其中一個RX是任選被取代的C3-C7環(huán)脂肪族基團或具有至多三個選自O、N或S的雜原子的雜環(huán)脂肪族環(huán)，其中所述環(huán)任選與一個或多個苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合。
12.根據(jù)權利要求1-7任何一項的化合物，其中兩個RX與它們所連接的碳原子一起形成任選被取代的3-9元環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)。
13.根據(jù)權利要求1-7任何一項的化合物，其中一個RX是-C(O)NH-RM、-NHC(O)-RM、-NHC(O)O-RM，其中RM是任選被取代的苯基、雜芳基或雜環(huán)基。
14.根據(jù)權利要求1-13任何一項的化合物，其中兩個RW都是氫。
15.根據(jù)權利要求1-13任何一項的化合物，其中一個RW是氫，另一個RW是任選被一個或多個鹵素、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基)氨基取代的C1-C6脂肪族基團。
16.根據(jù)權利要求1-15任何一項的化合物，其中RA是氫。
17.根據(jù)權利要求1-16任何一項的化合物，其中各個Q獨立地是鍵或C1-C6脂肪族鏈，其中Q的至多兩個非相鄰的亞甲基單元任選被下列基團代替CO、CO2、CONR、OCONR、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR，其中R是氫或C1-C6烷基。
18.根據(jù)權利要求17的化合物，其中各RM獨立地是R’。
19.根據(jù)權利要求18的化合物，其中各RM選自鹵素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’。
20.根據(jù)權利要求18或19的化合物，其中R’是氫。
21.根據(jù)權利要求18或19任一項的化合物，其中R’是任選被至多3個選自鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3或OCHF2取代的C1-C8脂肪族基團，其中所述C1-C8脂肪族基團的至多兩個亞甲基單元任選被下列基團代替-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-。
22.根據(jù)權利要求18或19任一項的化合物，其中R’是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)，其中R’任選被至多3個選自鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多兩個亞甲基單元任選被下列基團代替-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-。
23.根據(jù)權利要求18或19任一項的化合物，其中R’是8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環(huán)系統(tǒng)，其具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子，其中R’任選被至多3個選自鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多兩個亞甲基單元任選被下列基團代替-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-。
24.根據(jù)權利要求18或19任一項的化合物，兩次出現(xiàn)的R’與它們所鍵合的原子一起形成任選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)或雙環(huán)，其具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子，其中R’任選被至多3個選自鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多兩個亞甲基單元任選被下列基團代替-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-。
25.根據(jù)權利要求1-24任何一項的化合物，其中環(huán)A是
其中
J選自C(O)、C(R5)2、＝N-、-NR6b或＝CR6a；
K選自C(O)、SO2、＝N-、-NR6b、＝CR6b或C(R5)2；
各R5獨立地是氫、任選被至多5個選自下列基團的取代基取代的C1-C6脂肪族基團氧代、鹵素、-OH、-O-C1-C6脂肪族基團、NH2、NH(C1-C6脂肪族基團)或N(C1-C6脂肪族基團)2；
各R6a和R6b獨立地選自氫、鹵素、CN、-OH、-O-C1-C6脂肪族基團、NH2、NH(C1-C6脂肪族基團)或N(C1-C6脂肪族基團)2、任選被至多5個選自下列基團的取代基取代的C1-C6脂肪族基團氧代、鹵素、-OH、-O-C1-C6脂肪族基團、NH2、NH(C1-C6脂肪族基團)或N(C1-C6脂肪族基團)2、任選被至多5個Q-RM取代基取代的苯基或具有至多4個選自O、N、S、SO或SO2的雜原子的5-7元雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述雜環(huán)或雜芳環(huán)任選被至多5個Q-RM取代基取代；或者
R6a和R6b與它們所連接的原子共同形成環(huán)，所述環(huán)選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氫噻吩基或二氫噻喃基，其中所述環(huán)任選被至多5個Q-RM取代基取代。
26.根據(jù)權利要求25的化合物，其中環(huán)A選自
27.根據(jù)權利要求26的化合物，其中環(huán)A是a-i。
28.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物具有式I-A或I-B
其中
基團與苯環(huán)的碳原子1或2連接。
29.式I’的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中
所述NRA基團與苯環(huán)的碳原子1或2連接；
X是O、NRA、S、SO或SO2；
RA是氫或任選被至多4個R1取代基取代的C1-C6脂肪族基團；
環(huán)A是具有1-4個選自O、N、S、SO或S(O)2的雜原子的4-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選與苯基或具有1-4個選自O、N、S、SO或S(O)2的雜原子的5-7元雜環(huán)或雜芳環(huán)稠合，其中環(huán)A具有至少一個氧代取代基；
其中環(huán)A和所述任選被稠合的環(huán)一起任選被至多5個R2取代基取代；
m是1-3；
p是1-3；
n是1-4；
各RX獨立地是氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-C6脂肪族基團、C1-C6雜脂肪族基團、芳基-C1-C6脂肪族基團、芳基-C1-C6雜脂肪族基團、雜芳基-C1-C6脂肪族基團、雜芳基-C1-C6雜脂肪族基團，其中RX任選被至多5個R3取代基取代；或者
兩個RX與它們所連接的碳原子一起形成3-9元環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)具有至多3個選自O、S和N的雜原子；其中所述環(huán)任選被至多3個R3取代基取代；
各RW獨立地是氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-C6脂肪族基團、C1-C6雜脂肪族基團、芳基-C1-C6脂肪族基團、雜芳基-C1-C6脂肪族基團，其中RX任選被至多5個R4取代基取代；或者
兩個RW與它們所連接的碳原子一起形成3-9元環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)具有至多3個選自O、S和N的雜原子；其中所述環(huán)任選被至多3個R4取代基取代；
其中每次出現(xiàn)的R1、R2、R3、R4和RY獨立地是Q-RM；
其中Q是鍵或是C1-C6脂肪族鏈，其中Q的至多兩個非相鄰的亞甲基單元任選被下列基團代替CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR；
其中每次出現(xiàn)的RM獨立地選自R’、鹵素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’，其中每次出現(xiàn)的R獨立地選自氫或任選被取代的C1-C6脂肪族基團或C1-C6雜脂肪族基團；
其中每次出現(xiàn)的R’獨立地選自氫或任選被取代的基團，該基團選自C1-8脂肪族基團、C6-10芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳環(huán)或具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)，或其中R和R’與它們所鍵合的原子一起或兩次出現(xiàn)的R’與它們所鍵合的原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。
30.根據(jù)權利要求29的化合物，其中m是1并且p是1。
31.根據(jù)權利要求29或30任一項的化合物，其中環(huán)A是
其中
J選自C(O)、C(R5)2、＝N-、-NR6b或＝CR6a；
K選自C(O)、SO2、＝N-、-NR6b、＝CR6b或C(R5)2；
各R5獨立地是氫、任選被至多5個選自下列基團的取代基取代的C1-C6脂肪族基團氧代、鹵素、-OH、-O-C1-C6脂肪族基團、NH2、NH(C1-C6脂肪族基團)或N(C1-C6脂肪族基團)2；
各R6a和R6b獨立地選自氫、鹵素、CN、-OH、-O-C1-C6脂肪族基團、NH2、NH(C1-C6脂肪族基團)或N(C1-C6脂肪族基團)2、任選被至多5個選自氧代、鹵素、-OH、-O-C1-C6脂肪族基團、NH2、NH(C1-C6脂肪族基團)或N(C1-C6脂肪族基團)2的取代基取代的C1-C6脂肪族基團、任選被至多5個Q-RM取代基取代的苯基或具有至多4個選自O、N、S、SO或SO2的雜原子的5-7元雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述雜環(huán)或雜芳環(huán)任選被至多5個Q-RM取代基取代；或者
R6a和R6b與它們所連接的原子共同形成環(huán)，所述環(huán)選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氫噻吩基或二氫噻喃基，其中所述環(huán)任選被至多5個Q-RM取代基取代。
32.根據(jù)權利要求31的化合物，其中環(huán)A選自
33.根據(jù)權利要求32的化合物，其中環(huán)A是a-i。
34.根據(jù)權利要求29-33任何一項的化合物，其中RA是氫。
35.根據(jù)權利要求28-35任何一項的化合物，其中X是O或S。
36.根據(jù)權利要求28-35任何一項的化合物，其中各RX是氫。
37.根據(jù)權利要求28-35任何一項的化合物，其中一個RX是任選被一個或多個選自下列基團的基團取代的C1-C6脂肪族基團鹵素、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基)氨基。
38.根據(jù)權利要求28-35任何一項的化合物，其中一個RX是任選被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基或雜芳基C1-C6脂肪族基團、氰基、鹵素、鹵代-C1-C6脂肪族基團、芳基-C1-C6脂肪族基團、雜芳基-C1-C6脂肪族基團、芳烷基氧基、二(C1-C6脂肪族基團)氨基、O-C1-C6脂肪族基團、S(O)-C1-C6脂肪族基團或S(O)2-C1-C6脂肪族基團。
39.根據(jù)權利要求28-35任何一項的化合物，其中一個RX是任選被取代的C3-C7環(huán)脂肪族基團或具有至多三個選自O、N或S的雜原子的雜環(huán)脂肪族環(huán)，其中所述環(huán)任選與一個或多個苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合。
40.根據(jù)權利要求28-35任何一項的化合物，其中兩個RX與它們所連接的碳原子一起形成任選被取代的3-9元環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)。
41.根據(jù)權利要求28-35任何一項的化合物，其中一個RX是-C(O)NH-RM、-NHC(O)-RM、-NHC(O)O-RM，其中RM是任選被取代的苯基、雜芳基或雜環(huán)基。
42.根據(jù)權利要求28-41任何一項的化合物，其中兩個RW都是氫。
43.根據(jù)權利要求28-41任何一項的化合物，其中一個RW是氫，另一個RW是任選被一個或多個鹵素、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基)氨基取代的C1-C6脂肪族基團。
44.根據(jù)權利要求28-43任何一項的化合物，其中各個Q獨立地是鍵或C1-C6脂肪族鏈，其中Q的至多兩個非相鄰的亞甲基單元任選被下列基團代替CO、CO2、CONR、OCONR、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR，其中R是氫或C1-C6烷基。
45.根據(jù)權利要求44的化合物，其中各RM獨立地是R’。
46.根據(jù)權利要求44的化合物，其中各RM選自鹵素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’。
47.根據(jù)權利要求45或46任一項的化合物，其中R’是氫。
48.根據(jù)權利要求45或46任一項的化合物，其中R’是任選被至多3個選自鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3或OCHF2的取代基取代的C1-C8脂肪族基團，其中所述C1-C8脂肪族基團的至多兩個亞甲基單元任選被下列基團代替-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-。
49.根據(jù)權利要求45或46任一項的化合物，其中R’是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)，其中R’任選被至多3個選自鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多兩個亞甲基單元任選被下列基團代替-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-。
50.根據(jù)權利要求45或46任一項的化合物，其中R’是8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環(huán)系統(tǒng)，其具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子，其中R’任選被至多3個選自鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多兩個亞甲基單元任選被下列基團代替-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-。
51.根據(jù)權利要求45或46任一項的化合物，兩次出現(xiàn)的R’與它們所鍵合的原子一起形成任選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)或雙環(huán)，其具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子，其中R’任選被至多3個選自鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多兩個亞甲基單元任選被下列基團代替-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-。
52.選自表1的化合物。
53.選自表2、表3或表4的化合物。
54.藥物組合物，其含有根據(jù)權利要求1-53任何一項的化合物和藥學上可接受的載體、助劑或賦形劑。
55.治療、控制、改善患者中涉及CGRP受體的疾病或障礙，或減少其風險的方法，該方法包括將治療上有效量的根據(jù)權利要求1-53任何一項的化合物或含有所述化合物的組合物給予所述患者。
56.根據(jù)權利要求55的方法，其中所述疾病或障礙選自頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、慢性緊張型頭痛、疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)原性炎癥和炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛、眼疼痛、牙痛、糖尿病、非-胰島素依賴性糖尿病、血管障礙、炎癥、關節(jié)炎、支氣管高反應性、哮喘、休克、敗血癥、阿片制劑戒斷綜合征、嗎啡耐受、男性和女性的熱潮紅、過敏性皮炎、腦炎、腦創(chuàng)傷、癲癇、神經(jīng)變性疾病、皮膚病、神經(jīng)原性皮膚發(fā)紅、皮膚發(fā)玫瑰色和紅斑、耳鳴、炎癥性腸病、應激性腸綜合征、膀胱炎。
57.根據(jù)權利要求56的方法，其中所述疾病或障礙是偏頭痛或叢集性頭痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及CGRP受體拮抗劑、其藥物組合物和將其用于治療CGRP受體介導的疾病和病況的方法。
文檔編號A61K31/536GK101516875SQ200780034218
公開日2009年8月26日 申請日期2007年7月23日 優(yōu)先權日2006年7月21日
發(fā)明者C·D·古太雷斯, A·特明, P·喬什, S·哈迪達魯阿, D·伯格隆, S·尤, 曹景蓉 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司