專利名稱：用于治療認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥的苯基-異戊二烯基-醚衍生物的制作方法
專利說(shuō)明用于治療認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥的苯基-異戊二烯基-醚衍生物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及通式(I)的苯基-異戊二烯基-醚衍生物家族，并涉及其在治療諸如阿爾茨海默病或帕金森病等認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥中的用途。本發(fā)明還涉及包含苯基-異戊二烯基-醚衍生物的藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及所述化合物在制備用于治療和/或預(yù)防認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥的藥物中的用途。

背景技術(shù)：
糖原合成酶激酶3(GSK-3)是由α和β亞型構(gòu)成的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，其使諸如酶或轉(zhuǎn)錄因子等不同靶蛋白磷酸化。在細(xì)胞進(jìn)程的多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑中，如蛋白合成的啟動(dòng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡或胚胎發(fā)育，GSK-3β起重要的調(diào)控作用(Discovery and development of GSK3inhibitors for the treatment of type 2 diabetes(GSK3抑制劑在治療2型糖尿病中的發(fā)現(xiàn)和進(jìn)展)，Wagman et al.，Curr.Pharm.Des.2004；10(10)1105-37)。這些調(diào)控途徑中，多數(shù)調(diào)控途徑的紊亂涉及人類疾病，例如帕金森病(GSK-3beta inhibition/beta-catenin stabilization in ventralmidbrain precursors increases differentiation into dopamine neurons(在中腦腹側(cè)前體中GSK-3β抑制/β-連鎖蛋白(β-catenin)的穩(wěn)定增加了分化為多巴胺能神經(jīng)元)，Castelo-Branco et al.，J Cell Sci.2004Nov 15；117(Pt 24)5731-7)，阿爾茨海默病，II型糖尿病，雙相性精神障礙，由表達(dá)GSK3同源物的單細(xì)胞寄生蟲(chóng)引發(fā)的疾病(Pharmacologicalinhibitors of glycogen synthase kinases 3(糖原合成酶激酶3的藥理學(xué)抑制劑)，Maijer L et al.，Trends Pharmacol.Sci.2004；25(9)471-80)或朊病毒誘導(dǎo)的神經(jīng)變性(Prion peptide induces neuronal cell death through apathway involving glycogen synthase kinases 3(朊病毒肽通過(guò)涉及糖原合成酶激酶3的途徑引發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞死亡)，Perez M.et al.，Biochem.J.2003；372(Pt 1)129-36)。
其中GSK-3參與的重要調(diào)控過(guò)程是Wnt途徑。Wnt是富含半胱氨酸的家族并且其是在諸如細(xì)胞生長(zhǎng)分化、遷移和命運(yùn)等不同過(guò)程中用作活化劑的糖基化蛋白(The Wnts，Miller JR，Genome Biol.2002；3(1)REVIEWS3001)。該途徑的關(guān)鍵蛋白是β-連鎖蛋白，當(dāng)Wnt與其受體結(jié)合時(shí)，該β-連鎖蛋白轉(zhuǎn)移至核并活化不同基因。包含APC(結(jié)腸腺瘤性息肉病蛋白)和axin等蛋白的多蛋白配合物有助于促進(jìn)GSK-3在β-連鎖蛋白的N端區(qū)的多個(gè)位點(diǎn)使β-連鎖蛋白磷酸化。該事件引發(fā)泛素結(jié)合至磷酸化的β-連鎖蛋白以及隨后其在蛋白酶體中的降解。
阿爾茨海默病(AD)是神經(jīng)變性病癥，其由AD患者腦內(nèi)存在神經(jīng)炎性斑的核中β-淀粉樣蛋白沉積和異常神經(jīng)原纖維纏結(jié)來(lái)表征。淀粉樣β-蛋白(Aβ)是通過(guò)淀粉樣β-蛋白前體(AβPP)，一種大的I型跨膜蛋白，的兩次內(nèi)切蛋白酶切割形成的。被稱為β-分泌酶的蛋白酶在Aβ結(jié)構(gòu)域的N端切割A(yù)βPP以產(chǎn)生可溶性AβPP和膜錨定的C端片段(CTFs)。然后，被稱為γ-分泌酶的第二分泌酶在跨膜區(qū)切割CTFs以形成Aβ，其從細(xì)胞中分泌出來(lái)。鑒定能夠防止或減少該事件的化合物已經(jīng)成為研究治療AD的重要目標(biāo)。
其它疾病也與腦內(nèi)的β淀粉樣沉積的存在有關(guān)。一些實(shí)例是MCI(輕度認(rèn)知損傷)；唐氏綜合征；荷蘭型遺傳性淀粉樣變腦出血；腦淀粉樣血管?。黄渌诵行园V呆，包括混合血管和退行性起源的癡呆、帕金森病相關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹相關(guān)的癡呆、皮質(zhì)基底核變性相關(guān)的癡呆；以及彌漫性路易體型阿爾茨海默病(參見(jiàn)公開(kāi)US20040132782)。
BACE(β位AβPP切割酶)是具有β-分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶。BACE是在其腔內(nèi)域具有典型的天冬氨酸蛋白酶基序的I型膜內(nèi)在蛋白。在最適宜的酸性pH下，BACE特定地在Met-Asp位水解AβPP。BACE在腦內(nèi)高度表達(dá)并且與CTFs的細(xì)胞內(nèi)位點(diǎn)和Aβ產(chǎn)物共定位。BACE已成為開(kāi)發(fā)治療阿爾茨海默病的化合物的重要靶標(biāo)。
存在若干種增強(qiáng)BACE的表達(dá)和活性的因素。據(jù)顯示，氧化劑和氧化產(chǎn)物提高了神經(jīng)元細(xì)胞和非神經(jīng)元細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)的Aβ水平和分泌的Aβ水平，所述氧化劑和氧化產(chǎn)物如H2O2或HNE(4-羥基壬烯醛)，其是多不飽和脂肪酸的醛端產(chǎn)物(Paola et al.2000；Misonou et al.2001；Frederikse et al.1996)。已進(jìn)行多項(xiàng)研究來(lái)確定解釋Aβ生產(chǎn)過(guò)剩的細(xì)胞機(jī)制。在2002，Tamagno et al.(Oxidative Stress IncreasesExpression and Activity of BACE in NT2 Neurons(氧化應(yīng)激增強(qiáng)BACE在NT2神經(jīng)元中的表達(dá)和活性)，2002，Neurobiol.Dis.，10，279-288)中證實(shí)，氧化應(yīng)激誘發(fā)BACE蛋白水平和活性，并且該事件是由氧化產(chǎn)物HNE介導(dǎo)。根據(jù)該研究，NT2細(xì)胞在氧化劑中的暴露不影響AβPP表達(dá)。這些試劑對(duì)Aβ的作用涉及經(jīng)BACE1基因的轉(zhuǎn)錄上調(diào)而增加BACE1表達(dá)(Oxidative Stress potentiates BACE1 gene expression and Aβgeneration(氧化應(yīng)激增強(qiáng)BACE1基因表達(dá)和Aβ產(chǎn)生)，Tong et al.，2004，J.Neural.Transm.，112(3)455-69)。
鑒定能夠阻止氧化劑的作用的化合物已經(jīng)成為對(duì)阿爾茨海默病的當(dāng)前研究的重要目標(biāo)。在這些化合物中，Tamagno等人已對(duì)脫氫表雄酮(DHEA)及其在CNS中的作用進(jìn)行了研究(Dehydroepiandrosteronereduces expression and activity of BACE in NT2 neurons exposed toOxidative Stress(脫氫表雄酮減少BACE在暴露于氧化應(yīng)激的NT2神經(jīng)元中的表達(dá)和活性)，Tamagno et al.，2003，Neurobiol.Dis.，14，291-301)。DHEA是用作雄激素和雌激素的前體的腎上腺類固醇，并且其在神經(jīng)系統(tǒng)中由甾醇前體合成(Balieu 1981)。已知DHEA改善CNS中的多種功能活性，包括在不同動(dòng)物模型中增強(qiáng)記憶力和學(xué)習(xí)(Vallée et al.2001)并且DHEA充分發(fā)揮保護(hù)作用避免受興奮性氨基酸和Aβ神經(jīng)毒性的影響。在該研究中，已證實(shí)使用DHEA的預(yù)治療能夠減少NT2神經(jīng)元中被氧化劑誘導(dǎo)的BACE的表達(dá)、蛋白水平和活性，所述氧化劑如Asc/Fe和H2O2/Fe。該保護(hù)似乎由于類固醇的抗氧化特性而能夠阻止產(chǎn)生脂質(zhì)氧化的最終產(chǎn)物，例如HNE。氧化應(yīng)激產(chǎn)物誘導(dǎo)BACE蛋白水平和活性的增加且該誘導(dǎo)歸因于基因過(guò)量表達(dá)，正如定量PCR分析所證實(shí)的那樣。DHEA濃度隨年齡的下降導(dǎo)致以下啟示其可能涉及壽命以及其漸進(jìn)性的下降能夠與包括AD在內(nèi)的一些年齡相關(guān)的退行性病癥相關(guān)。結(jié)果，DHEA能夠通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)BACE的表達(dá)和活性來(lái)阻止AβPP的氧化應(yīng)激依賴性促淀粉樣變加工。
US 6001880公開(kāi)了用作自由基清除劑的吡唑啉衍生物。公開(kāi)了3，4-二香葉基氧基苯甲酸和3，4-二香葉基氧基苯甲酸乙酯作為所述吡唑啉衍生物的合成中間體。未提及其用于治療認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥。
在化學(xué)文摘(登錄號(hào)2001184028)中公開(kāi)了4-羥基-3-異戊二烯基氧基苯甲酸乙酯用于3D-HPLC分析。未提及其用于治療認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥。
Baek，S.H.，et al，J.of Nat.Prod.，1998，1143-1145公開(kāi)了具有細(xì)胞毒活性的化合物。作為合成所述合物3，4-二香葉基氧基苯甲酸甲酯的中間體，提及了4-羥基-3-香葉基炔基氧基苯甲酸甲酯和4-甲氧基-3-氧基苯甲酸甲酯作為合成中間體。未提及所述合成中間體的任何治療活性。
EP 0869118公開(kāi)了吡咯烷衍生物的抗菌活性。公開(kāi)了3，4-香葉基氧基苯甲酸和4-甲氧基-3-香葉基氧基苯甲酸作為合成所述吡咯烷衍生物3，4-異戊二烯基氧基苯甲酸的中間體。未提及其用于治療認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥。
WO 94/02465A公開(kāi)了用于抑制腫瘤壞死因子的化合物。公開(kāi)了4-甲氧基-3-異戊二烯基氧基苯甲酸作為活性化合物的合成中間體。未提及所述合成中間體的任何治療活性。
BACE的表達(dá)已被定位于腦內(nèi)，特別定位于神經(jīng)元中，這表明在腦內(nèi)神經(jīng)元是β-淀粉樣肽的主要來(lái)源。另一方面，已知星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于β-淀粉樣蛋白清除和降解、向神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)支持以及在β淀粉樣蛋白沉積物和神經(jīng)元之間形成保護(hù)屏障是重要的。然而，根據(jù)Rossneret al.(Alzheimer′s disease β-secretase BACE1 is not a neuron specificenzyme(阿爾茨海默病β-分泌酶BACE1不是神經(jīng)元特異性酶)，Rossneret al.，J Neurobiochem.2005，92，226-234)，星形膠質(zhì)細(xì)胞還可以表示β-淀粉樣肽的另一可選細(xì)胞源。星形膠質(zhì)細(xì)胞在AD的發(fā)病機(jī)理中的作用仍未確定且由于取決于神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中的廣泛的相互作用，星形膠質(zhì)細(xì)胞的作用可具體問(wèn)題具體分析。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及通式(I)的苯基-異戊二烯基-醚衍生物的新家族。在體外分析中，它們已顯示出對(duì)酶靶標(biāo)GSK-3的抑制作用，并且它們中的大部分也對(duì)BACE顯示出抑制作用。如以上詳述，已知GSK-3在不同種類的眾多疾病和疾病狀態(tài)中起重要作用，特別是認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病，因此該酶的抑制被認(rèn)為是治療所述疾病和疾病狀態(tài)的良好的治療方法。此外，如以上詳述，BACE酶的抑制也是治療多種疾病和疾病狀態(tài)的良好的治療靶標(biāo)。因此，考慮到已知這些酶涉及多種認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥，以及已知對(duì)它們的抑制有助于預(yù)防和治療這些疾病，通式(I)化合物可用于預(yù)防和/或治療認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥。
因此，一方面，本發(fā)明涉及新穎的通式(I)化合物(也被稱為本發(fā)明化合物)，及其鹽、優(yōu)選任何藥物可接受的鹽、溶劑合物和前藥
其中 m是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； R1選自氫、-C(＝O)OCH2OCH3、-(CH2)rC(＝O)OR5和-(CH2)rC(＝O)NHR7，其中 r是選自0、1、2、3和4的整數(shù)；以及 R5選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基和
其中n是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； R7選自氫和
其中n是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； R2選自氫、-NH2、-NHC(＝O)R6和-OR6， R6選自氫、C1-C6烷基和
其中p是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； R3選自氫和
其中q是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； 以及R4選自-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH和-CH2-CH2-OH； 前提是R1和R2中至少一個(gè)不為氫，以及限制性條件為 當(dāng)m為0、R2和R3為氫以及R4為-CH3時(shí)，R1不能是-CH2-C(＝O)O-CH2-CH3； 當(dāng)m為0、R1和R3為氫以及R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OH和-OCH3； 當(dāng)m為1、R1和R3為氫以及R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OH和-OCH3； 當(dāng)m為2、R1和R3為氫以及R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OH； 當(dāng)m為0、R1和R3為氫、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-O-CH2-CH＝C(CH3)2； 當(dāng)m為0、R1和R3為氫、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-NH2； 當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是
當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OEt)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是
當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OMe)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是
當(dāng)m為0、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OH； 當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是氫； 當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OMe)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是氫； 當(dāng)m為0、R3為氫、R1為-CO(＝O異戊二烯基)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是氫； 當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OMe)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OH； 當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OMe)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OMe； 當(dāng)m為0、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是
當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OMe； 當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OEt)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是氫； 當(dāng)m為0、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OMe。
通式I化合物可包含不對(duì)稱取代基，即在R1、R2、R3和/或R4中的不對(duì)稱取代基，其可得到不同的立體異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體等)。本發(fā)明包含全部這樣的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一方面是用作藥物的如上文所定義的新穎的通式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含至少一種如上文所定義的通式(I)化合物，或其鹽、溶劑合物或前藥，以及至少一種藥物可接受的載體、佐劑和/或介質(zhì)。
本發(fā)明的另一方面是制備如上文所定義的通式(I)化合物的方法，其包括在堿存在下使相應(yīng)的通式(A)苯酚
其中R1、R2和R3如上文所定義； 與合適的通式(B)所示的不飽和烴基溴反應(yīng)
其中m如上文所定義。
本發(fā)明的另一方面是通式(I)化合物及其鹽、優(yōu)選任何藥物可接受的鹽，溶劑合物和前藥在制備用于治療和/或預(yù)防認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥的藥物中的用途
其中 m是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； R1選自氫、-C(＝O)OCH2OCH3、-(CH2)rC(＝O)OR5和-(CH2)rC(＝O)NHR7，其中 r是選自0、1、2、3和4的整數(shù)；以及 R5選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基和
其中n是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； R7選自氫和
其中n是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； R2選自氫、-NH2、-NHC(＝O)R6和-OR6， R6選自氫、C1-C6烷基和
其中p是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； R3選自氫和
其中q是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； 以及R4選自-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH和-CH2-CH2-OH。
另一方面，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥的方法，該方法包括給予需要該治療的患者治療有效量的至少一種如上文所定義的通式(I)化合物或其藥物組合物。
發(fā)明詳述 在通式(I)化合物的上述定義中，以下術(shù)語(yǔ)具有如下所示的含義 術(shù)語(yǔ)“C1-C12烷基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，不含有不飽和，具有1至12個(gè)碳原子，并且其通過(guò)單鍵與分子的其余部分連接。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、以及己基、庚基和辛基等的烷基基團(tuán)。烷基基團(tuán)能夠是未取代的或被一個(gè)至兩個(gè)如下文所述的合適的取代基所取代。
術(shù)語(yǔ)“C2-C12烯基”意指其中含有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，其具有2至12個(gè)碳原子并且其通過(guò)單鍵與分子的其余部分連接。烯基基團(tuán)的雙鍵能夠是非共軛的或與另一不飽和基團(tuán)共軛。合適的烯基基團(tuán)包括但不限于諸如乙烯基，烯丙基，丁烯基(如1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基)，戊烯基(如1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基)，己烯基(如1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基)，丁二烯基，戊二烯基(如1，3-戊二烯基、2，4-戊二烯基)，己二烯基(如1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，5-己二烯基、2，4-己二烯基、2，5-己二烯基)，2-乙基己烯基(如2-乙基己-1-烯基、2-乙基己-2-烯基、2-乙基己-3-烯基、2-乙基己-4-烯基、2-乙基己-5-烯基)，2-丙基-2-丁烯基，4，6-二甲基-辛-6-烯基等的烯基基團(tuán)。烯基基團(tuán)能夠是未取代的或被一個(gè)至兩個(gè)如下文所述的合適的取代基所取代。
術(shù)語(yǔ)“C1-C12烷氧基”是指式-ORa的基團(tuán)，其中Ra是如上文所定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
術(shù)語(yǔ)“烴氧基甲基醚”是指式-CH2-O-R’的基團(tuán)，其中R’是本文所定義的烷基、烯基、芳基、芳烷基或三烷基甲硅烷基，例如甲氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、芐氧基甲基醚、對(duì)甲氧基芐氧基甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚。
術(shù)語(yǔ)“C2-C12炔基”意指其中含有一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈的烴被基團(tuán)，其具有2至12個(gè)碳原子并且其通過(guò)單鍵與分子的其余部分連接。炔基基團(tuán)的三鍵能夠是非共軛的或與另一不飽和基團(tuán)共軛。合適的炔基基團(tuán)包括但不限于諸如乙炔基，丙炔基(如1-丙炔基、2-丙炔基)，丁炔基(如1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基)，戊炔基(如1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基)，己炔基(如1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基)，甲基丙炔基，3-甲基-1-丁炔基，4-甲基-2-庚炔基和4-乙基-2-辛炔基等的炔基基團(tuán)。炔基基團(tuán)能夠是未取代的或被一個(gè)至兩個(gè)如下文所述的合適的取代基所取代。
術(shù)語(yǔ)“C1-C12烷基氨基”意指“C1-C12單烷基氨基”，并且是指通過(guò)單鍵與分子的其它部分連接并被上述定義的單個(gè)烷基鏈所取代的氨基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C1-C12二烷基氨基”是指通過(guò)單鍵與分子的其它部分連接，并被上述定義的兩個(gè)相同或不同的烷基鏈所取代的氨基基團(tuán)。
在本發(fā)明化合物中，本文中所涉及的被取代的基團(tuán)是指可以在一個(gè)或多個(gè)可利用的位置被一個(gè)或多個(gè)合適的基團(tuán)所取代的特定部分，所述合適的基團(tuán)例如諸如氟、氯、溴和碘的鹵素；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷酰基，例如C1-6烷?；鶊F(tuán)，如?；?；酰胺基；包括那些具有1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子以及更優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)在內(nèi)的烷基基團(tuán)；包括那些具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵和2至約12個(gè)碳或2至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)在內(nèi)的烯基基團(tuán)和炔基基團(tuán)；具有一個(gè)或多個(gè)氧鍵和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)；芳氧基，例如苯氧基；包括那些具有一個(gè)或多個(gè)硫醚鍵和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的部分在內(nèi)的烷基硫基基團(tuán)；包括那些具有一個(gè)或多個(gè)亞磺?；I和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的部分在內(nèi)的烷基亞磺?；鶊F(tuán)；包括那些具有一個(gè)或多個(gè)磺?；I和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的部分在內(nèi)的烷基磺?；鶊F(tuán)；氨基烷基基團(tuán)，例如具有一個(gè)或多個(gè)N原子和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；具有6個(gè)或更多碳的碳環(huán)芳基，尤其是苯基或萘基；以及芳烷基，例如芐基。除非另外說(shuō)明，任選取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)的每一可取代的位置具有取代基，并且每一取代都獨(dú)立于其它取代。
根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及新穎的通式(I)化合物，及其鹽、優(yōu)選藥物可接受的鹽、溶劑合物和前藥
其中 m是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； R1選自氫、-C(＝O)OCH2OCH3、-(CH2)rC(＝O)OR5和-(CH2)rC(＝O)NHR7，其中 r是選自0、1、2、3和4的整數(shù)；以及 R5選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基和
其中n是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； R7選自氫和
其中n是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； R2選自氫、-NH2、-NHC(＝O)R6和-OR6， R6選自氫、C1-C6烷基和
其中p是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； R3選自氫和
其中q是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； 以及R4選自-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH和-CH2-CH2-OH； 前提是R1和R2中至少一個(gè)不為氫，以及限制性條件為 當(dāng)m為0、R2和R3為氫以及R4為-CH3時(shí)，R1不能是-CH2-C(＝O)O-CH2-CH3； 當(dāng)m為0、R1和R3為氫以及R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OH和-OCH3； 當(dāng)m為1、R1和R3為氫以及R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OH和-OCH3； 當(dāng)m為2、R1和R3為氫以及R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OH； 當(dāng)m為0、R1和R3為氫、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-O-CH2-CH＝C(CH3)2； 當(dāng)m為0、R1和R3為氫、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-NH2； 當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是
當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OEt)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是
當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OMe)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是
當(dāng)m為0、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OH； 當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是氫； 當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OMe)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是氫； 當(dāng)m為0、R3為氫、R1為-CO(＝O異戊二烯基)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是氫； 當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OMe)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OH； 當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OMe)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OMe； 當(dāng)m為0、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是
當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OMe； 當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OEt)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是氫； 當(dāng)m為0、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OMe。
根據(jù)一實(shí)施方案，R1選自-C(＝O)OCH2OCH3、-(CH2)rC(＝O)OR5和-(CH2)rC(＝O)NHR7，其中R5和R7如權(quán)利要求1中所定義。
通式(I)化合物的優(yōu)選基團(tuán)是這樣的，其中R1是C(＝O)OR5，其中R5是氫或
其中n是選自0、1、2和3的整數(shù)。
根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，R1選自-C(＝O)OCH2OCH3和C(＝O)OR5，其中R5是C1-C6烷基。
根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，R2選自-NH2、-NHC(＝O)R6和-OR6，其中R6如權(quán)利要求1中所定義。
優(yōu)選的化合物也可以是這樣的，其中R2是-OR6，其中R6是
其中p是選自0、1、2和3的整數(shù)。
根據(jù)另一實(shí)施方案，R2選自-OH或-OR6，其中R6是C1-C6烷基。
根據(jù)另一實(shí)施方案，R2選自NH2、-NHC(＝O)R6，其中R6是C1-C6烷基。
優(yōu)選化合物的另一基團(tuán)是這樣的，其中R3是氫。
優(yōu)選化合物的另一基團(tuán)是這樣的，其中R4是-CH3。
優(yōu)選地，m是選自0、1、2和3的整數(shù)。
優(yōu)選的通式(I)化合物及其鹽、優(yōu)選藥物可接受的鹽、溶劑合物和前藥如下 化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10
化合物11
化合物12
化合物13
化合物14
化合物15
化合物16
化合物17
化合物18
化合物19
化合物20
化合物21
化合物22
化合物23
化合物24
化合物26
化合物27
化合物28
除非另外聲明，本發(fā)明化合物還意指包括那些僅在存在一個(gè)或多個(gè)同位素富集的原子方面有區(qū)別的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或碳被13C-或14C-富集的碳或15N-富集的氮代替外，具有當(dāng)前結(jié)構(gòu)的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語(yǔ)“其藥物可接受的鹽、溶劑合物和前藥”是指在向接受者給藥時(shí)，能夠(直接或間接)提供本文所述化合物的鹽、溶劑合物或前藥。然而，應(yīng)當(dāng)理解，非藥物可接受的鹽由于其可用于制備藥物可接受的鹽因而也落入本發(fā)明范圍內(nèi)。通過(guò)本領(lǐng)域的已知方法能夠制備鹽、前藥和衍生物。優(yōu)選地，“藥物可接受的”是指生理學(xué)可耐受的并且當(dāng)向人給藥時(shí)，通常不會(huì)產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)或類似的不良反應(yīng)的分子個(gè)體和組合物，所述變態(tài)反應(yīng)或不良反應(yīng)例如胃部嘈雜、頭暈等。優(yōu)選地，本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥物可接受的”意味著由聯(lián)邦政府或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的或在美國(guó)藥典或其它通常公認(rèn)的藥典中列出的用于動(dòng)物的，更尤其用于人的。
例如，本文提供的化合物的藥物可接受的鹽是由含有堿性或酸性部分的母體化合物通過(guò)常規(guī)的化學(xué)方法合成的。通常，這樣的鹽是例如通過(guò)使游離的酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的適合的堿或酸在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中反應(yīng)來(lái)制備的。通常，優(yōu)選非水性介質(zhì)，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，以及有機(jī)酸加成鹽，例如醋酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。堿加成鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鎂鹽、鋁鹽和鋰鹽，以及有機(jī)堿鹽，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二烯基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和堿性氨基酸鹽。
在此將本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)“前藥”定義為經(jīng)歷諸如另一化學(xué)基團(tuán)的取代或加成的化學(xué)衍生來(lái)改變(為了藥物用途)其任意物理化學(xué)性質(zhì)，例如溶解性或生物利用度，的化合物。例如，在向患者給藥后產(chǎn)生該活性化合物本身的活性化合物的酯和醚衍生物。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知制備給定的活性化合物的前藥的公知方法的實(shí)例并且其能夠在例如Krogsgaard-Larsen et al.，Textbook of Drugdesign and Discovery(藥物設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)手冊(cè))，Taylor & Francis(April 2002)中找到。本發(fā)明所述的術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”應(yīng)當(dāng)被理解為具有通過(guò)非共價(jià)鍵與其連接的另一分子(很可能是極性溶劑)的任意形式的本發(fā)明化合物。溶劑合物的實(shí)例包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。
特別有利的前藥是當(dāng)將這樣的化合物向患者給藥時(shí)增加本發(fā)明化合物的生物利用度(例如，通過(guò)使口服給藥的化合物更易被吸收入血液中)的前藥或相對(duì)于母體化合物，增強(qiáng)母體化合物向生物學(xué)隔室(例如，腦或淋巴系統(tǒng))輸送的前藥。
能夠通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備鹽、溶劑合物和前藥。應(yīng)當(dāng)理解，非藥物可接受的鹽、溶劑合物或前藥由于其可用于制備藥物可接受的鹽、溶劑合物或前藥因而落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物可以是晶體形式的游離化合物或溶劑合物(例如水合物)并且旨在將這兩種形式均落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化的方法通常是本領(lǐng)域內(nèi)已知的。合適的溶劑合物是藥物可接受的溶劑合物。在一具體的實(shí)施方案中，所述溶劑合物是水合物。
本發(fā)明所述通式(I)化合物或其鹽或溶劑合物優(yōu)選是藥物可接受的形式或基本上純的形式。藥物可接受的形式意味著除了諸如稀釋劑和載體的正常的藥物添加劑以外還具有藥物可接受的純度水平等，并且不包括在正常劑量水平下被認(rèn)為有毒的物質(zhì)。藥物的純度水平優(yōu)選50％以上，更優(yōu)選70％以上，最優(yōu)選90％以上。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或前藥的純度水平是95％以上。
上文描述的通式(I)所示的本發(fā)明化合物可以包括取決于手性中心存在的對(duì)映異構(gòu)體或取決于多重鍵(如Z、E)存在的異構(gòu)體。單獨(dú)的異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物均落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的另一方面是用作藥物的上文所定義的通式(I)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于向患者給藥的，包含至少一種本發(fā)明新穎的通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑合物或前藥以及至少一種藥物可接受的載體、佐劑和/或介質(zhì)的藥物組合物。
術(shù)語(yǔ)“載體、佐劑和/或介質(zhì)”是指與活性成分一同給藥的分子個(gè)體或物質(zhì)。這樣的藥物載體、佐劑或介質(zhì)能夠是無(wú)菌液體，例如水和油，所述油包括石油、動(dòng)物油、植物油或合成油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等；賦形劑；崩解劑(disgregants)；潤(rùn)濕劑或稀釋劑。E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明頓藥物科學(xué))”中描述了合適的藥物載體。
藥物組合物的實(shí)例包括用于口服、局部或腸胃外給藥的任何固體組合物(片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑等)或液體組合物(溶液劑、混懸劑或乳劑)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物是口服形式?？诜o藥的合適的劑型可以是片劑或膠囊劑并且可含有本領(lǐng)域已知的常規(guī)賦形劑，例如粘合劑，如糖漿、阿拉伯樹(shù)膠、明膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯基吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羥甲淀粉鈉或微晶纖維素；或藥物可接受的潤(rùn)濕劑，如硫酸十二烷基鈉。
可以通過(guò)常規(guī)的混合、填充或壓片方法來(lái)制備固體口服組合物。采用大量的填充劑，重復(fù)的混合操作可用于將所述活性劑分布在整個(gè)組合物中。這些操作是本領(lǐng)域的常規(guī)操作?？梢岳缤ㄟ^(guò)濕法制粒或干法制粒來(lái)制備片劑，并根據(jù)通常藥物實(shí)踐中公知的方法任選地對(duì)其進(jìn)行包衣，尤其使用腸溶包衣。
藥物組合物還可適用于腸胃外給藥，如合適的單位劑型的無(wú)菌溶液劑、混懸劑或凍干產(chǎn)品。能夠使用適當(dāng)?shù)馁x形劑，例如填充劑、緩沖劑或表面活性劑。
使用標(biāo)準(zhǔn)方法制備所提及的制劑，如在西班牙和美國(guó)藥典以及類似的參考文獻(xiàn)中描述或引用的方法。
本發(fā)明的通式(I)的新穎化合物或組合物的給藥可以通過(guò)任意合適的方法，例如靜脈輸注、口服制劑以及腹膜內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥。由于為了方便患者和許多待治療疾病的慢性特點(diǎn)，優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明的新穎化合物和組合物可與其它藥物一同使用以提供聯(lián)合治療。其它藥物可以形成相同組合物的一部分，或以在相同時(shí)間或不同時(shí)間給藥的獨(dú)立的組合物提供。
另一方面是通式(I)化合物及其鹽、優(yōu)選任何藥物可接受的鹽、溶劑合物和前藥在制備用于治療和/或預(yù)防認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥的藥物中的用途
其中 m是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； R1選自氫、-C(＝O)OCH2OCH3、-(CH2)rC(＝O)OR5和-(CH2)rC(＝O)NHR7，其中 r是選自0、1、2、3和4的整數(shù)；以及 R5選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基和
其中n是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； R7選自氫和
其中n是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； R2選自氫、-NH2、-NHC(＝O)R6和-OR6， R6選自氫、C1-C6烷基和
其中p是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； R3選自氫和
其中q是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)； 以及R4選自-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH和-CH2-CH2-OH。
本發(fā)明中的“認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥”是指選自但不限于以下的任何疾病、病癥或疾病狀態(tài)包括癡呆在內(nèi)的慢性神經(jīng)變性疾病狀態(tài)，例如阿爾茨海默病、帕金森病、進(jìn)行性核上性麻痹、亞急性硬化性全腦炎帕金森綜合征、腦炎后帕金森綜合征、拳擊性腦炎、關(guān)島型帕金森綜合征-癡呆復(fù)合征、皮克病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、額顳癡呆癥、亨廷頓病、AIDS相關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥，以及神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病，如急性卒中、癲癇，情緒障礙，如抑郁癥、精神分裂癥和雙相性精神障礙，卒中后功能恢復(fù)的促進(jìn)，腦出血，例如，由于孤立性腦淀粉樣血管病的腦出血，輕度認(rèn)知損傷，荷蘭型遺傳性淀粉樣變腦出血，腦淀粉樣血管病，缺血，腦損傷，特別是創(chuàng)傷性腦損傷，唐氏綜合征，路易體病，炎癥和慢性炎性疾病。
優(yōu)選的疾病或病癥是糖尿病、包括癡呆在內(nèi)的慢性神經(jīng)變性疾病狀態(tài)，例如阿爾茨海默病和帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥，以及神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病，如急性卒中、癲癇，情緒障礙，如抑郁癥、精神分裂癥和雙相性精神障礙，卒中后功能恢復(fù)的促進(jìn)，腦出血，輕度認(rèn)知損傷，缺血，腦損傷，特別是創(chuàng)傷性腦損傷，炎癥和慢性炎性疾病。
特別優(yōu)選的疾病是阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、卒中、癲癇、情緒障礙、缺血、腦損傷和慢性炎性疾病。
本發(fā)明所述通式(I)化合物可由可商購(gòu)的化合物開(kāi)始通過(guò)合成來(lái)制備；所述化合物可通過(guò)不同取代的可商購(gòu)的苯酚與相應(yīng)的不飽和烴基溴的直接烷基化以及可能的進(jìn)一步衍生來(lái)合成。

其中R1、R2、R3、R4和m如上文所定義。
因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及制備如上文所定義的通式(I)化合物的方法，其包括在堿存在下使相應(yīng)的通式(A)苯酚
其中R1、R2和R3如上文所定義； 與合適的通式(B)所示的不飽和烴基溴反應(yīng)
其中m如上文所定義。
本發(fā)明的另一方面是治療和/或預(yù)防認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)需要該治療的患者給予治療有效量的至少一種如上文所定義的式(I)化合物或其藥物組合物。
術(shù)語(yǔ)“認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥”應(yīng)如上文所示那樣來(lái)解釋。
疾病或病癥優(yōu)選地選自但不限于包括癡呆在內(nèi)的慢性神經(jīng)變性疾病狀態(tài)，例如阿爾茨海默病、帕金森病、進(jìn)行性核上性麻痹、亞急性硬化性全腦炎帕金森綜合征、腦炎后帕金森綜合征、拳擊性腦炎、關(guān)島型帕金森綜合征-癡呆復(fù)合征、皮克病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、額顳癡呆癥、亨廷頓病、AIDS相關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥，以及神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病，如急性卒中、癲癇，情緒障礙，如抑郁癥、精神分裂癥和雙相性精神障礙，卒中后功能恢復(fù)的促進(jìn)，腦出血，如由于孤立性腦淀粉樣血管病導(dǎo)致的腦出血，輕度認(rèn)知損傷，荷蘭型遺傳性淀粉樣變腦出血，腦淀粉樣血管病，缺血，腦損傷，特別是創(chuàng)傷性腦損傷，唐氏綜合征，路易體病，炎癥和慢性炎性疾病。
通常，本發(fā)明化合物或其藥物組合物的“治療有效量”取決于所選化合物的相對(duì)效能、待治療的病癥的嚴(yán)重性和患者的體重。然而，活性化合物通常在1天中被給藥一次或多次，例如每天1、2、3或4次，通常的日總劑量為0.1mg/kg/day至1000mg/kg/day。
本說(shuō)明書(shū)上下文中的術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”或“治療(to treat)”意為將本發(fā)明所述化合物或制劑給藥以預(yù)防、改善或消除疾病或與所述疾病相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀。“治療”還包括預(yù)防、改善或消除該疾病的生理學(xué)后遺癥。
本說(shuō)明書(shū)上下文中的術(shù)語(yǔ)“改善”被理解為被治療患者主觀(患者的情感或感覺(jué))或客觀(測(cè)量的參數(shù))情況上的任何改進(jìn)。
在下文中，通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步闡釋本發(fā)明。在任何情況下，它們都不應(yīng)被解釋為同權(quán)利要求中定義的那樣來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例 制備 按照上述的一般反應(yīng)方案，獲得以下化合物 化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10
化合物11
化合物12
化合物13
化合物14
化合物15
化合物16
化合物17
化合物18
化合物19
化合物20
化合物21
化合物22
化合物23
化合物24
化合物25
化合物26
化合物27
化合物28
一些所述化合物的詳細(xì)制備如下文所述 實(shí)施例1制備化合物8 4-氨基-3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-苯甲酸甲酯
化合物8 在氮?dú)庀聦?-氨基-3-羥基-苯甲酸甲酯(500mg，3.00mmol)的無(wú)水四氫呋喃(3mL)溶液加入氫化鈉(在礦物油中占60％，132mg，3.30mmol)干燥四氫呋喃(5mL)懸浮液。將該混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后加入四丁基碘化銨(240mg，0.65mmol)和18-冠-6(4mg，0.02mmol)在無(wú)水四氫呋喃(4mL)中的懸浮液和溴化香葉酯(716mg，3.30mmol)的干燥四氫呋喃(2mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。于真空中除去溶劑并將殘余物分布至水和二氯甲烷中。使用氯化鈉的飽和溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)?？焖僦V法(SiO2，乙酸乙酯/己烷1∶10)得到525mg(58％收率)的為白色固體的純物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.52，7.46，6.64，5.49，5.09，4.60，4.26，3.85，2.10，1.74，1.67，1.60 13C NMR(100MHz，CDCl3)167.56，145.54，141.70，141.56，132.00，124.22，123.99，119.57，119.53，113.32，112.74，65.59，51.85，39.77，26.54，25.88，17.92，16.88 實(shí)施例2制備化合物19 4-乙酰基氨基-3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-苯甲酸甲酯-
化合物8化合物19 向化合物8[參見(jiàn)實(shí)施例1](120mg，0.40mmol)的無(wú)水二氯甲烷(2mL)溶液中加入吡啶(39μL，0.48mmol)和乙酸酐(49μL，0.51mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，用二氯甲烷稀釋并用1N HCl和飽和氯化鈉溶液相繼洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)，得到為白色固體的期望的物質(zhì)(130mg，95％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.42，7.95，7.61，7.51，5.43，5.04，4.62，3.85，2.18，2.07，1.74，1.63，1.57 13C NMR(100MHz，CDCl3)168.26，166.60，146.16，142.15，132.12，131.74，124.62，123.44，123.07，118.49，118.39，111.86，65.70，51.86，39.41，26.10，25.52，24.89，17.57，16.56 實(shí)施例3制備化合物9 4-氨基-3-(3，7，11-三甲基-十二-2，6，10-三烯基氧基)-苯甲酸甲酯
化合物9 按照制備4-氨基-3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-苯甲酸甲酯(化合物8)的所述方法，由4-氨基-3-羥基-苯甲酸甲酯(500mg，3.0mmol)和金合歡基溴(941mg，3.3mmol)合成所述化合物。通過(guò)快速柱色譜法(SiO2，乙酸乙酯/己烷1∶16)純化后，分離出無(wú)色油狀的純化合物9(650mg，58％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.53，7.56，6.64，5.49，5.09，4.60，4.22，3.85，2.15-1.95，1.75，1.68，1.60 13C NMR(100MHz，CDCl3)167.56，145.54，141.19，141.60，135.64，131.51，124.54，124.22，123.88，119.56，113.31，112.72，65.59，51.85，39.91，39.79，26.95，26.47，25.91，17.91，16.91，16.24 實(shí)施例4制備化合物17 4-氨基-3-(3，7，11-三甲基-十二-2，6，10-三烯基氧基)-苯甲酸
化合物9 化合物17 向4-氨基-3-(3，7，11-三甲基-十二-2，6，10-三烯基氧基)-苯甲酸甲酯[化合物9](165mg，0.4mmol)在四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合物中的溶液中加入一水合氫氧化鋰(280mg，6.7mmol)的水(2mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，用水稀釋并用1N HCl調(diào)至pH 4，然后用二氯甲烷萃取兩次。使用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到具有定量收率的、白色蠟狀固體的、純的酸性化合物17(160mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.64，7.53，6.68，5.51，5.10，4.63，2.12，1.99，1.77，1.69，1.62，1.61 13C NMR(100MHz，CDCl3)172.46，145.20，142.23，141.48，135.40，131.26，125.00，124.28，123.62，119.21，118.33，113.01，112.85，65.35，39.64，39.53，26.68，26.21，25.65，17.64，16.66，15.99 實(shí)施例5制備化合物21 4-乙?；被?3-(3，7，11-三甲基-十二-2，6，10-三烯基氧基)-苯甲酸
采用與前述制備4-乙?；被?3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-苯甲酸甲酯[化合物19]相同的合成方法，實(shí)施4-氨基-3-(3，7，11-三甲基-十二2，6，10-三烯基氧基)-苯甲酸[化合物17](105mg，0.29mmol)的N-乙?；磻?yīng)。蠟狀固體(94mg，80％收率) 1H NMR(400MHz，CDCl3)10.29，8.49，7.99，7.75，7.60，5.48，5.08，4.67，2.24，2.14，2.04，1.96，1.79，1.67，1.60，1.59 13C NMR(100MHz，CDCl3)171.42，168.58，146.24，142.49，135.56，132.88，131.31，124.19，124.13，123.98，123.43，118.54，118.46，112.31，65.87，39.64，39.55，26.66，26.16，25.63，25.01，17.63，16.72，15.99 實(shí)施例6制備化合物2 3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
向3-羥基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(2g，11mmol)的20mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液中加入K2CO3(3.8g，27.5mmol)并將所得混合物攪拌45分鐘。然后加入溴化香葉酯(3.6g，16.5mmol)并將該混合物回流4小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，加入水(250mL)并用二氯甲烷(DCM)(2×100mL)萃取該混合物。用NaCl飽和溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)溶劑以獲得標(biāo)題化合物(1.5g，43％收率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.65(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.2Hz)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，5.52-5.50(m，1H)，5.09-5.05(m，1H)，4.65(m，2H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，2.11-2.04(m，4H)，1.75(s，3H)，1.67(s，3H)，1.65(s，3H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)167.1，153.0，148.0，141.5，132.0，124.0，123.7，122.7，119.5，114.0，110.6，66.1，56.2，52.1，39.8，26.5，25.8，17.8，17.0. 實(shí)施例7制備化合物25 3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
化合物2化合物25 向3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酸[化合物25，參見(jiàn)實(shí)施例6](1.2g，3.7mmol)的MeOH(5.5mL)溶液中加入LiOH×H2O(1.2g，28.3mmol)并將所得白色懸浮液攪拌3天。蒸發(fā)溶劑后，用0.1M HCl將該反應(yīng)混合物酸化至pH＝3-4，并用DCM(3×25mL)萃取所得白色懸浮液。用NaCl飽和溶液(50mL)洗滌合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)溶劑，獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物(1.1g，95％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.73(m，1H)，7.60(bs，1H)，6.86(m，1H)，5.51-5.49(m，1H)，5.09-5.05(m，1H)，4.63(m，2H)，3.91(s，3H)，2.09-2.05(m，4H)，1.73(s，3H)，1.65(s，3H)，1.58(s，3H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)172.0，153.7，148.0，141.4，131.7，124.3，123.8，123.2，119.1，114.1，110.3，65.8，59.4，55.9，39.6，26.3，25.6，17.6，16.0. 實(shí)施例8制備化合物11 3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酸3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基酯
化合物25 化合物11 向3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酸[化合物25，參見(jiàn)實(shí)施例6](300mg，0.99mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(169mg，0.99mmol)并將所得混合物攪拌10分鐘。然后加入溴化香葉酯(0.15mL，0.99mmol)并將所述混合物在室溫下攪拌7小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，加入水(100mL)并用乙醚(3×50mL)萃取該混合物。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取物并減壓蒸發(fā)溶劑，獲得標(biāo)題化合物(224mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)7.67(dd，1H，J＝8.4Hz y J＝2Hz)，7.55(d，1H，J＝2Hz)，6.87(1H，J＝8.4Hz)，5.52-5.44(m，2H)，5.11-5.06(m，2H)，4.81(d，2H)，4.66(d，2H)，3.91(s，3H)，2.12-2.04(m，8H)，1.76(6H)，1.67(s，3H)，1.65(s，3H)，1.60(s，3H)，1.58(s，3H) 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)166.7，153.5，147.9，142.22，141.4，132.0，131.9，124.0，123.9，123.6，123.0，119.5，118.8，113.9，110.5，66.0，62.0，56.2，40.0，39.7，26.5，26.0，25.8，18.0，17.0 實(shí)施例9制備化合物12 N-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
化合物25化合物12 向3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酸[化合物25，參見(jiàn)實(shí)施例6](300mg，0.99mmol)的干燥四氫呋喃(THF)(5mL)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(CDI)(168mg，1.04mmol)并將所得混合物在室溫下攪拌12h。加入香葉基胺(92mg，0.60mmol)的THF(2mL)溶液并將所得琥珀色溶液再攪拌7小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，加入水(100mL)并用二氯甲烷(3×50mL)萃取該混合物。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取物并減壓除去溶劑，獲得呈褐色固體的標(biāo)題化合物(290mg，67％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)7.42(d，1H，J＝2Hz)，7.25(dd，1H，J＝8，J＝2Hz)，(6.85，d，1H，J＝8Hz)，5.90-5.88(m，1H)，5.54-5.51(m，1H)，5.31-5.28(m，1H)，5.09-5.07(m，2H)，4.66(d，2H)，4.05-4.02(m，2H)，3.92(s，3H)，2.12-2.06(m，8H)，1.74(s，3H)，1.72(s，3H)，1.68(s，3H)，1.66(s，3H)，1.60(s，3H)，1.59(s，3H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)167.0，152.0，148.1，141.2，140.2，131.8，131.7，127.2，123.8，120.2，119.2，119.1，112.6，110.3，66.0，56.0，39.6，38.0，26.4，26.2，25.7，25.6，17.6，16.7，16.3 實(shí)施例10制備化合物23 3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酸甲氧基甲酯
化合物25 化合物23 在0℃時(shí)向3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酸[化合物25，參見(jiàn)實(shí)施例6](172mg，0.56mmol)和N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)(83mg，0.67mmol)的干燥THF(2mL)溶液中加入氯甲基甲基醚(54mg，0.67mmol)，并將所得混合物在室溫下攪拌12h。減壓蒸發(fā)溶劑后，加入水(100mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取該混合物。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取物并減壓除去溶劑，獲得呈褐色固體的標(biāo)題化合物(117mg，60％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)7.72(dd，1H，J＝8.4，J＝2.4Hz)，7.58(d，1H，J＝2.4Hz)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，5.53-5.46(m，1H)，5.46(s，2H)，5.09-5.04(m，1H)，4.67(m，2H)，3.92(s，3H)，3.53(s，3H)，2.15-2.02(m，4H)，1.76(s，3H)，1.64(s，3H)，1.58(s，3H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)165.8，153.7，147.8，141.3，131.7，123.7，122.0，119.1，113.8，110.3，90.7，65.9，57.6，56.0，39.5，26.2，25.6，17.6，16.7 實(shí)施例11制備化合物26 3，4-雙-(3，7，11-三甲基-十二-2，6，10-三烯基氧基)-苯甲酸乙酯
化合物26 向3，4-二羥基-苯甲酸乙酯(1.0g，5.5mmol，)的DMF(20mL)溶液中加入K2CO3(1.5g，11.0mmol)，并將所得混合物攪拌45分鐘。然后加入金合歡基溴(1.8mL 6.6mmol)并將該混合物回流2小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，加入水(100mL)并用DCM(2×50mL)萃取該混合物。用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)溶劑以獲得化合物26(335mg，10％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.55(d，1H，J＝1.7Hz)，6.86(d，1H，J＝8.5Hz)，5.50(m，2H，)，5.08(m，4H)，4.67(t，4H，J＝6.6Hz)，4.34(q，2H，J＝7.1Hz)，2.09(m，12H)，1.95(m，4H)，1.76(s，3H)，1.73(s，3H)，1.67(s，6H)，1.59(s，12H)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)166.49，152.75，148.14，140.85，140.78，135.43，135.34，131.28，124.34，124.30，123.74，123.64，123.37，122.74，119.63，119.47，114.44，112.22，66.08，65.99，60.66，39.67，39.63，39.52，26.71，26.29，26.22，25.68，17.67，16.77，16.01，14.41. 實(shí)施例12制備化合物24 3，4-雙-(3，7，11-三甲基-十二-2，6，10-三烯基氧基)-苯甲酸
化合物26 化合物24 向化合物26，乙基酯衍生物(142mg，0.24mmol)的甲醇/H2O(3mL，2∶1)溶液中加入LiOH×H2O(160mg，3.84mmol)，并將所得白色懸浮液加熱至60℃，持續(xù)4天。蒸發(fā)溶劑后，用0.1M HCl將該反應(yīng)混合物酸化至pH＝3-4，并用DCM(3×25mL)萃取所得白色懸浮液。用飽和NaCl溶液(50mL)洗滌合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)溶劑，獲得呈白色固體的相應(yīng)的羧酸，化合物24(130mg，96％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.72(d，1H，J＝8.6Hz)，7.60(s，1H)，6.89(d，1H，J＝8.5Hz)，5.51(q，2H，J＝6.3Hz)，5.08(m，4H)，4.70(dd，4H，J＝6.2Hz)，4.67(dd，4H，J＝6.6Hz)，2.10(m，12H)，1.96(m，4H)，1.77(s，6H)，1.75(s，6H)，1.67(s，6H)，1.59(s，12H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)153.58，148.18，141.07，140.94，135.44，135.35，131.28，131.24，124.39，124.34，124.29，123.72，123.59，121.37，119.42，119.32，114.74，112.16，66.07，66.02，39.66，39.61，39.50，26.70，26.27，26.18，25.67，17.66，16.77，16.75，15.99. 合成化合物更多的光譜數(shù)據(jù) 根據(jù)上文所述化合物的類似方法，合成更多的化合物。其光譜數(shù)據(jù)如下概述 化合物1 1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.67(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.5Hz)，7.56(d，1H，J＝2.0Hz)，6.88(d，1H，J＝8.5Hz)，5.52(dt，1H，J＝1.1Hz，J＝6.6Hz)，5.09(dd，2H，J＝6.9Hz，J＝14.2Hz)，4.66(d，2H，J＝6.6Hz)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，2.08-1.94(m，8H)，1.77(s，3H)，1.68(s，3H)，1.59(s，3H). 13C-NMR(25℃，CDCl3，100MHz，δppm)166.9，153.4，147.8，141.3，135.3，131.2，124.3，123.7，123.5，122.5，119.2，113.8，110.4，77.3，77.0，76.7，65.9，55.9，51.8，39.6，26.7，26.225.6，17.6，16.7，15.9 化合物3 1H-NMR(CDCl3，400MHz，

ppm)6.91(m，4H)，5.53(dt，1H，J＝1.2Hz，J＝6.4Hz)，5.09(dt，1H，J＝1.3Hz，J＝6.7Hz)，4.62(d，2H，J＝6.5Hz)，3.87(s，3H)，2.08(m，4H)，1.72(s，3H)，1.67(s，3H)，1.60(s，3H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，

ppm)149.5，148.2，140.3，131.7，123.8，120.8，120.7，119.9，113.3，111.5，65.8，55.8，39.5，26.2，25.6，17.6，16.6 化合物4 1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)6.90(m，4H)，5.53(dt，1H，J＝1.2Hz，J＝6.5Hz)，5.08(m，2H)，4.62(d，2H，J＝5.9Hz)，3.87(s，3H)，2.06(m，8H)，1.73(s，3H)，1.68(s，3H)，1.60(s，6H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)149.5，148.2，140.4，135.3，131.2，124.3，123.7，120.8，120.6，119.9，113.3，111.5，65.8，55.8，39.6，39.5，26.7，26.2，25.6，17.6，16.6，16.0. 化合物5 1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.70(m，1H)，7.63(m，1H)，7.37(t，1H，J＝8Hz)，7.16(m，1H)，5.52-5.44(m，1H)，5.12-5.06(m，1H)，4.58(m，2H)，3.90(m，3H)，2.18-2.06(m，4H)，1.74(s，3H)，1.66(s，3H)，1.60(s，3H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)167.0，156.0，141.6，131.5，129.6，129.4，123.7，122.0，120.2，116.2，114.7，65.0，52.2，39.5，26.2，25.6，17.6，16.6. 化合物6 1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.40(m，2H)，7.20(m，1H)，7.08(m，1H)，5.42-5.38(m，1H)，5.09-5.06(m，1H)，4.45(m，2H)，2.18-2.06(m，4H)，1.74(s，3H)，1.66(s，3H)，1.60(s，3H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)172.0，158.8，138.7，130.4，129.3，122.5，121.2，119.2，115.2，114.1，110.3，65.0，40.0，26.5，25.8，18.2，17.1. 化合物7 1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.70(m，1H)，7.63(m，1H)，7.37(t，1H，J＝8)，7.16(m，1H)，5.52-5.48(m，1H)，4.57(m，2H)，1.81(s，3H)，1.77(s，3H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)172.0，158.8，138.7，130.4，129.4，122.5，121.2，119.2，115.1，65.0，25.8，18.2. 化合物10 1H-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)(7.65，d，1H，J＝8.4Hz)，(6.77，d，1H，J＝8.8Hz)，(5.58-5.54，m，1H)，(5.15-5.03，m，3H)，(4.45，d，2H，J＝6.8Hz)，(3.88，s，3H)，(3.82，s，3H)，(3.77，d，2H，J＝6.4Hz)，2.11-1.92，m，8H)，(1.74，s，3H)，(1.70，s，6H)，(1.63，s，3H)，(1.60，s，3H)，(1.55，s，3H) 13C-NMR(CDCl3)156.1，146.5，141.2，139.0，135.2，131.3，127.5，124.6，124.2，123.7，123.2，120.5，109.0，70.0，56.0，52.0，40.0，39.0，27.0，26.6，26.2，26.0，25.8，18.0，16.6 化合物13 1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.66(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2Hz)，7.55(d，1H，J＝2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，5.52-5.44(m，2H)，5.09-5.05(m，1H)，4.78(m，2H)，4.66(2H，m)，3.91(s，3H)，2.12-2.04(m，4H)，1.78(s，3H)，1.76(s，3H)，1.65(s，3H)，1.58(s，3H)，1.57(s，3H). 化合物14 1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.66(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2Hz)，7.55(d，1H，J＝2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，5.52-5.44(m，2H)，5.13-5.06(m，3H)，4.81(m，2H)，4.66(2H，m)，3.92(s，3H)，2.13-2.04(m，12H)，1.77(s，6H)，1.68(s，3H)，1.66(s，3H)，1.60(s，3H)，1.59(s，6H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)166.4，153.2，147.7，142.0，141.2，135.4，131.7，131.2，124.6，124.0，123.6，123.4，123.0，119.3，118.6，113.7，110.36，65.8，62.0，56.0，39.6，39.6，39.5，26.7，26.2，26.2，25.7，25.6，17.6，16.6，16.5，16.0. 化合物15 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.52，7.45，6.62，5.46，4.54，4.31，3.83，1.76，1.72 13C NMR(100MHz，CDCl3)167.10，145.08，141.46，137.90，123.84，119.39，118.90，112.87，112.22，65.07，51.41，25.56，17.97 化合物16 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.63，7.52，6.68，5.50，4.60，1.80，1.76 13C NMR(100MHz，CDCl3)172.54，145.17，142.26，138.27，124.99，119.41，118.26，113.02，112.79，65.27，25.75，18.18 化合物18 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.41，7.95，7.62，7.50，5.44，4.59，3.86，2.19，1.78，1.74 13C NMR(100MHz，CDCl3)168.33，166.63，146.20，138.95，132.13，124.63，123.06，118.67，118.40，111.78，65.66，51.89，25.69，24.91，18.14 化合物20 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.42，7.95，7.62，7.51，5.44，5.06，4.62，3.85，2.18，2.06，1.99，1.74，1.64，1.57，1.56 13C NMR(100MHz，CDCl3)168.21，166.56，146.15，142.13，135.37，132.11，131.13，124.60，124.10，123.34，123.05，118.48，118.36，111.82，65.69，51.82，39.53，39.42，26.54，26.03，25.52，24.85，17.52，16.57，15.86 化合物22 1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.63(d，1H，J＝8.3Hz)，7.56(s，1H)，6.93(d，1H，J＝8.3Hz)，6.08(d，1H，J＝2.1Hz)，5.48(t，1H，J＝6.6Hz)，5.10(d，2H，J＝5.7Hz)，4.66(d，2H，J＝6.7Hz)，4.35(q，2H，J＝7.2Hz)，2.17-1.97(m，8H)，1.76(s，3H)，1.68(s，3H)，1.60(s，6H)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)166.42，150.20，145.35，142.63，135.57，131.34，124.25，124.00，123.49，122.48，118.56，113.91，113.02，65.97，60.71，39.66，39.55，26.68，26.18，25.67，17.67，16.70，16.01，14.39. 生物學(xué)方法 BACE測(cè)定 本測(cè)定的目的是為了確定合成的或源于海洋的化合物是否是BACE-1抑制劑以避免形成Aβ。該測(cè)定是基于FRET技術(shù)(熒光共振能量轉(zhuǎn)移)。除了其它用途，F(xiàn)RET用于測(cè)定肽底物的切割。肽底物顯示兩種熒關(guān)團(tuán)、熒光供體和猝滅受體。選擇這兩種熒關(guān)團(tuán)之間的距離以使得光激發(fā)時(shí)，供體熒光能量被受體顯著有效地猝滅。當(dāng)?shù)孜镫陌l(fā)生切割時(shí)，能量平衡被破壞，能夠觀察到全部供體熒光。相對(duì)于蛋白質(zhì)水解速率，熒光線性增加(Gordon，GW et al.，1998)。在該測(cè)定中，在酶、純化的BACE-1和顯示“瑞典型突變”的熒光肽底物之間發(fā)生反應(yīng)。由BACE-1導(dǎo)致的肽切割產(chǎn)生熒光能量并且酶活性能夠被量化。
用于該測(cè)定的試劑如下 ·rhBACE-1β分泌酶重組人(R&D Systems.Ref.931-AS)。
·熒光肽底物IV(R&D Systems.Ref.ES004)。
·β分泌酶抑制劑4848.(BACHEM.Ref.H-4848.0001)。
·乙酸鈉。
該測(cè)定在96孔微板中進(jìn)行。底物的終濃度為3.5μM每孔，并且酶濃度為0.5μg/ml。該測(cè)定的終體積為100μl每孔并且將全部試劑在反應(yīng)緩沖液中稀釋。在濃度為10-5和10-6M時(shí)測(cè)試化合物。本測(cè)定的對(duì)照是來(lái)自BACHEM的可商購(gòu)抑制劑β分泌酶抑制劑H-4848，在濃度為300nM是對(duì)其進(jìn)行測(cè)試。對(duì)全部樣品和對(duì)照均研究?jī)纱巍?br> 輕輕地將所述板進(jìn)行混合，使用具有320nm激發(fā)濾光片和405nm發(fā)射濾光片的熒光計(jì)平板讀取器來(lái)測(cè)量熒光的變化。優(yōu)選將溫度維持在25℃至30℃。在一小時(shí)內(nèi)，每十分鐘進(jìn)行一次測(cè)量。將第一次測(cè)量從最終結(jié)果中減去以計(jì)算熒光增加，從而評(píng)價(jià)酶活性。將100％活性計(jì)算為在沒(méi)有樣品或抑制劑的孔的結(jié)果的平均值。
在檢測(cè)出熒光的反常效果的情況下，使用BACE-1(β分泌酶)FRET測(cè)定試劑盒(FRET ASSAY KIT)(Invitrogen，Ref.P2985)來(lái)檢驗(yàn)BACE抑制活性。用具有544nm激發(fā)濾光片和580nm發(fā)射濾光片的熒光計(jì)平板讀取器來(lái)測(cè)量熒光。
可以在以下文獻(xiàn)中找到關(guān)于該測(cè)定的更多的信息，將其并入本申請(qǐng)中作為參考 Andrau，D et al；“BACE1-and BACE2-expressing human cellscharacterization of beta-Amyloid precursor protein-derived catabolites，design of a novel fluorimetric assay，and identification of new in vitroinhibitors(BACE1-和BACE2-表達(dá)人細(xì)胞β淀粉樣前體蛋白衍生的分解代謝物的特征，新穎的熒光分析法的設(shè)計(jì)以及新的體外抑制劑的鑒定)”.J Biol Chem.2003Jul 11；278(28)25859-66。
Gordon，GW et al；“Quantitative fluorescence resonance energytransfer measurements using fluorescence microscopy(使用熒光顯微鏡的定量熒光共振能量轉(zhuǎn)移測(cè)量)”Biophys J.1998May；742702-13。
GSK-3β抑制測(cè)定 通過(guò)重組人GSK-3酶、磷酸鹽源和GSK-3底物的混合物在存在和不存在相應(yīng)的試驗(yàn)化合物下的孵育以及通過(guò)測(cè)量該混合物的GSK-3活性來(lái)測(cè)定本發(fā)明所述通式(I)化合物的GSK-3β活性。所述化合物在終濃度為25至50μM下進(jìn)行測(cè)試。
62.5μM的磷酸化糖原合成酶肽-2(GS-2)、0.5μCi的γ-33P-ATP和最終濃度為12.5μM的未標(biāo)記的ATP存在下，在MOPS 11mM、pH7.4，EDTA 0.2mM、EGTA 1.25mM、MgCl2 26.25mM和原釩酸鈉0.25mM中測(cè)定重組人糖原合成酶激酶3β。最終測(cè)定體積為20μl。在30℃下孵育30分鐘后，將15μl等份試樣點(diǎn)在P81磷酸纖維素紙上。將濾光片洗滌四次，每次至少10分鐘，并在閃爍計(jì)數(shù)器內(nèi)用1.5ml的閃爍計(jì)數(shù)液計(jì)數(shù)。
為了測(cè)定本發(fā)明的通式(I)化合物的GSK-3抑制活性和BACE活性抑制，對(duì)它們進(jìn)行上文所述的測(cè)定。結(jié)果以各自酶活性的百分比示于表I。


權(quán)利要求
1.通式(I)化合物及其鹽、優(yōu)選藥物可接受的鹽、溶劑合物和前藥
其中
m是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)；
R1選自氫、 -C(＝O)OCH2OCH3、-(CH2)rC(＝O)OR5和-(CH2)rC(＝O)NHR7，其中
r是選自0、1、2、3和4的整數(shù)；以及
R5選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基和
其中n是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)；
R7選自氫和
其中n是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)；
R2選自氫、-NH2、-NHC(＝O)R6和-OR6，
R6選自氫、C1-C6烷基和
其中p是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)；
R3選自氫和
其中q是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)；
以及R4選自-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH和-CH2-CH2-OH；
前提是R1和R2中至少一個(gè)不為氫，以及限制性條件為
當(dāng)m為0、R2和R3為氫以及R4為-CH3時(shí)，R1不能是-CH2-C(＝O)O-CH2-CH3；
當(dāng)m為0、R1和R3為氫以及R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OH和-OCH3；
當(dāng)m為1、R1和R3為氫以及R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OH和-OCH3；
當(dāng)m為2、R1和R3為氫以及R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OH；
當(dāng)m為0、R1和R3為氫、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-O-CH2-CH＝C(CH3)2；
當(dāng)m為0、R1和R3為氫、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-NH2；
當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是
當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OEt)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是
當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OMe)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是
當(dāng)m為0、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OH；
當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是氫；
當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OMe)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是氫；
當(dāng)m為0、R3為氫、R1為-CO(＝O異戊二烯基)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是氫；
當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OMe)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OH；
當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OMe)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OMe；
當(dāng)m為0、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是
當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OMe；
當(dāng)m為1、R3為氫、R1為-CO(＝OEt)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是氫；
當(dāng)m為0、R3為氫、R1為-CO(＝OH)、R4為-CH3時(shí)，R2不能是-OMe。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自-C(＝O)OCH2OCH3、-(CH2)rC(＝O)OR5和-(CH2)rC(＝O)NHR7，其中R5和R7如權(quán)利要求1中所定義。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1是C(＝O)OR5，其中
R5為氫或
其中n是選自0、1、2和3的整數(shù)。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自-C(＝O)OCH2OCH3和C(＝O)OR5，其中R5是C1-C6烷基。
5.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2選自-NH2、-NHC(＝O)R6和-OR6，其中R6如權(quán)利要求1中所定義。
6.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2是-OR6，其中R6為
其中p是選自0、1、2或3的整數(shù)。
7.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2選自-OH或-OR6，其中R6是C1-C6烷基。
8.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2選自NH2、-NHC(＝O)R6，其中R6是C1-C6烷基。
9.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為氫。
10.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4為-CH3。
11.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中m是選自0、1、2或3的整數(shù)。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中通式(I)化合物及其鹽、優(yōu)選藥物可接受的鹽、溶劑合物和前藥選自
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10
化合物11
化合物12
化合物13
化合物14
化合物15
化合物16
化合物17
化合物18
化合物19
化合物20
化合物21
化合物22
化合物23
化合物24
化合物26
化合物27
化合物28
13.用作藥物的權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所定義的化合物。
14.藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所定義的通式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑合物，以及至少一種藥物可接受的載體、佐劑和/或介質(zhì)。
15.通式(I)化合物及其鹽、優(yōu)選藥物可接受的鹽、溶劑合物和前藥在制備用于治療和/或預(yù)防認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥的藥物中的用途
其中
m是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)；
R1選自氫、-C(＝O)OCH2OCH3、-(CH2)rC(＝O)OR5和-(CH2)rC(＝O)NHR7，其中
r是選自0、1、2、3和4的整數(shù)；以及
R5選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基和
其中n是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)；
R7選自氫和
其中n是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)；
R2選自氫、-NH2、-NHC(＝O)R6和-OR6，
R6選自氫、C1-C6烷基和
其中p是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)；
R3選自氫和
其中q是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)；
以及R4選自-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH和-CH2-CH2-OH。
16.如權(quán)利要求15所述的用途，其中所述疾病或病癥選自與包括癡呆在內(nèi)的慢性神經(jīng)變性疾病狀態(tài)相關(guān)的疾病狀態(tài)，例如阿爾茨海默病、帕金森病、進(jìn)行性核上性麻痹、亞急性硬化性全腦炎帕金森綜合征、腦炎后帕金森綜合征、拳擊性腦炎、關(guān)島型帕金森綜合征-癡呆復(fù)合征、皮克病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、額顳癡呆、亨廷頓病、AIDS相關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥，以及神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病，例如急性卒中、癲癇，情緒障礙，例如抑郁癥、精神分裂癥和雙相性精神障礙，卒中后功能恢復(fù)的促進(jìn)，腦出血，例如由于孤立性腦淀粉樣血管病的腦出血，輕度認(rèn)知損傷，荷蘭型遺傳性淀粉樣變腦出血，腦淀粉樣血管病，缺血，腦損傷，特別是創(chuàng)傷性腦損傷，唐氏綜合征，路易體病，炎癥和慢性炎性疾病。
17.如權(quán)利要求16所述的用途，其中所述疾病或病癥選自包括癡呆在內(nèi)的慢性神經(jīng)變性疾病狀態(tài)，例如阿爾茨海默病和帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥，以及神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病，如急性卒中、癲癇，情緒障礙，如抑郁癥、精神分裂癥和雙相性精神障礙，卒中后功能恢復(fù)的促進(jìn)，腦出血，輕度認(rèn)知損傷，缺血，腦損傷，特別是創(chuàng)傷性腦損傷，炎癥和慢性炎性疾病。
18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述疾病或病癥選自阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、卒中、癲癇、情緒障礙、缺血、腦損傷和慢性炎性疾病。
19.制備權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所定義的通式(I)化合物的方法，所述方法包括在堿存在下使相應(yīng)的通式(A)苯酚
其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義；
與合適的通式(B)所示的不飽和烴基溴反應(yīng)
其中m如權(quán)利要求1中所定義。
20.治療和/或預(yù)防認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥的方法，所述方法包括對(duì)需要該治療的患者給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所定義的通式(I)化合物或其藥物組合物。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，所述疾病或病癥選自包括癡呆在內(nèi)的慢性神經(jīng)變性疾病狀態(tài)，例如阿爾茨海默病、帕金森病、進(jìn)行性核上性麻痹、亞急性硬化性全腦炎帕金森綜合征、腦炎后帕金森綜合征、拳擊性腦炎、關(guān)島型帕金森綜合征-癡呆復(fù)合征、皮克病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、額顳癡呆、亨廷頓病、AIDS相關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥，以及神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病，如急性卒中、癲癇，情緒障礙，如抑郁癥、精神分裂癥和雙相性精神障礙，卒中后功能恢復(fù)的促進(jìn)，腦出血，例如由于孤立性腦淀粉樣血管病的腦出血，輕度認(rèn)知損傷，荷蘭型遺傳性淀粉樣變腦出血，腦淀粉樣血管病，缺血，腦損傷，特別是創(chuàng)傷性腦損傷，唐氏綜合征，路易體病，炎癥和慢性炎性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的苯基-異戊二烯基-醚衍生物家族，并涉及其在治療諸如阿爾茨海默病或帕金森病等認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥中的用途。本發(fā)明還涉及包含苯基-異戊二烯基-醚衍生物的藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及所述化合物在制備用于治療和/或預(yù)防認(rèn)知性、神經(jīng)變性或神經(jīng)元性疾病或病癥的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/235GK101516823SQ200780034371
公開(kāi)日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2007年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月1日
發(fā)明者安娜·馬丁納茨吉爾, 安娜·卡斯特羅莫雷羅, 米格爾·麥迪納帕迪拉, 皮拉爾·姆諾佐魯伊斯, 扎維爾·洛佩茨歐伽拉, 勞拉·盧比奧阿里艾塔, 伊瑟爾·加西亞帕羅麥里, 巴勃羅·加西亞費(fèi)南德茲, 西莉亞·德奧斯瑞阿德盧克, 埃萊娜·德?tīng)柛穸嗪諆?nèi)恩德斯, 保拉·無(wú)桑埃赫亞, 瑞塔·瓦蘭組拉利米納納, 喬治·薩恩切茲-求恩薩達(dá) 申請(qǐng)人:諾西拉有限公司