作為激酶抑制劑的呋喃酮化合物的制作方法
【專利說(shuō)明】作為激酶抑制劑的巧喃鋼化合物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求于2013年5月8日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/820, 853的優(yōu)先權(quán)。 其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明設(shè)及新型巧喃酬化合物，及其組合物，作為激酶抑制劑用于治療過(guò)度增殖 性化ype巧roliferative)疾病，例如各種癌癥，黑色素瘤和白血病。
【背景技術(shù)】
[0004] 激酶是從ATP轉(zhuǎn)移憐酸基團(tuán)至目標(biāo)蛋白的酶的超家族。有超過(guò)518個(gè)激酶在人 類基因組中編碼，包括90個(gè)酪氨酸激酶、388個(gè)絲氨酸/蘇氨酸激酶和40個(gè)非典型激酶 (Manning,G.，等人，Science, 2002, 298 (5600) : 1912-1934)。它們?cè)诩?xì)胞的活化、增殖、分 化、遷移和血管通透性等方面起到至關(guān)重要的作用。激酶功能障礙設(shè)及到多種疾病，例如癌 癥、炎癥、屯、血管疾病、糖尿病和神經(jīng)元疾病。已經(jīng)開(kāi)發(fā)一些激酶抑制劑用于治療癌癥，包括 但不限于伊馬替尼、達(dá)沙替尼、尼洛替尼、吉非替尼、埃羅替尼（erlotinib)、拉帕替尼、舒尼 替尼、索拉非尼、帕挫帕尼、依維莫司（evrolimus)、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗和貝 伐單抗（Kni曲t,Z.A.，等人，化t.Rev.Cancer, 2010, 10 (2) : 130-137)。
[0005] BRAF是絲氨酸/蘇氨酸-特異性蛋白激酶的Raf激酶家族的一員。BRAF在 調(diào)節(jié)MAPK/ERK信號(hào)通路中起重要作用，所述MAPK/ERK信號(hào)通路影響細(xì)胞分裂、增殖、 分化和分泌。RAS/RAF/MEK/E服通路充當(dāng)信號(hào)轉(zhuǎn)換器W將胞外信號(hào)例如激素、細(xì)胞因子 和各種生長(zhǎng)因子發(fā)送進(jìn)細(xì)胞核，指導(dǎo)一系列生物化學(xué)和生理學(xué)過(guò)程，包括細(xì)胞分化、增 殖、生長(zhǎng)和調(diào)亡（McQibr巧,J.A.,等人，Biochim.Bio地ys.Acta, 2007, 1773 (8) : 1263 -84)。RAS/RAF/MEK/E服通路經(jīng)常在多種人類癌癥中突變值ownward,J.，化t.Rev. Cancer, 2003, 3(1) :11 - 22)。BRAF中的突變引起廣泛的人類癌癥且許多運(yùn)類腫瘤依 賴于BRAF/MEK/E服通路的組成性激活konstitutiveactivation)，運(yùn)一發(fā)現(xiàn)刺激了 藥物開(kāi)發(fā)工作W尋找祀向BRAF突變（特別是最常見(jiàn)的形式BRAFV6°°e)的小分子抑制 劑值曰￥163，比，等人，化化'6,2002,417:949-954)(尸1址6的7，1(.1'.，等人，化訊化邑1. J.Med.，2010, 363:809-819)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)BRAF突變?cè)斐沙^(guò)50 %的惡性黑色素瘤，~ 45 %的乳頭狀甲狀腺癌，10 %的結(jié)直腸癌，并且也在卵巢癌、乳腺癌和肺癌中被確認(rèn) (Cantwell-Dorris,E.R.,等人，MolecularCancerHierapy, 2011, 10:385-394)。最近 報(bào)導(dǎo)幾乎所有毛細(xì)胞白血病患者攜帶BRAF胃E突變，并且酶的抑制引起了疾病的顯著緩解 (Sascha,D.，等人，NewEngl.J.Med.，2012, 366:2038-2040)。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)BRAF特異性抑制劑 例如維羅非尼（RG7204)、PLX-4720、GDC-0879和達(dá)拉非尼（GSK2118436)在臨床前和臨床研 巧中均有效引起腫瘤消退（F1址erty，K.T.，等人，New化gl.J.Med. ,2010, 363:809-819; Kefford,R.A.,等人，J.Clin.Oncol. , 2010, 28:15s)。
[000引因此，特異性調(diào)節(jié)brafv胃激酶活性的小分子的確定和開(kāi)發(fā)將作為治療方法用于 成功治療各種與brafvsu?激酶相關(guān)的疾病或病癥，例如癌癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供新型巧喃酬化合物，作為有用的治療劑用于治療與激酶活性相關(guān)的疾 病或病癥，特別是與BRAFV6°°e激酶活性相關(guān)的過(guò)度增殖性疾病或病癥，例如黑色素瘤、癌癥 和白血病。
[0008] 在一個(gè)方面，本公開(kāi)提供式（I)的化合物：
[0009]
[0010] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物（特別是水合物）或前藥，其中：
[00川 A郝A2獨(dú)立地選自CH和N;
[001 引G為N或CX4;
[001引 Ri選自氨、面素、NRiiRi4、0Ri2和S做。2而3;
[0014] Rii選自氨、烷基、締基、烘基、環(huán)烷基、環(huán)締基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，各基團(tuán)除氨 外任選被取代；
[001引 Ri2、Ri3和R14獨(dú)立地選自氨、烷基和環(huán)烷基；
[0016] Rz。和Rzb獨(dú)立地選自氨、烷基、締基、烘基、環(huán)烷基、環(huán)締基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基； 或者R2。和Rzb與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)狀部分，所述環(huán)狀部分選自環(huán)烷基、環(huán)締基 和雜環(huán)基，每一個(gè)任選被取代；
[0017] R3選自氨、面素、徑基、烷基、烷氧基和NR31R32;
[001引 R31和R32獨(dú)立地選自氨和烷基；
[0019] Xi至X4獨(dú)立地選自氨、面素、氯基、硝基、徑基、烷基、烷氧基和氨基；
[0020] U選自-NH-、-NHC(0)-、NHS(0)n-、NHC(0) 0-、NHC(0)NH-、-0-、-C(0)-、-C(0) 0-、-0C(0)畑-、-C(0)畑-、-S-、-SO廠和-S做。畑-，其中每個(gè)n獨(dú)立地為1或2 ;W及 [0021 ] W選自烷基、締基、烘基、環(huán)烷基、環(huán)締基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；每 任選被取 代。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含任何運(yùn)些新型化合物，或其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或前藥，和藥學(xué)上可接受的載體。
[0022] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療受試者中過(guò)度增殖性疾病或病癥的方法，所述方 法包括向受試者施用治療有效量的本發(fā)明的任何化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化 物或前藥。通常，本發(fā)明的化合物W包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑或劑型 向患者施用。
[0023] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供新型巧喃酬化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物 或前藥在制備用于治療與激酶活性相關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。
[0024] 通過(guò)下面的描述、實(shí)施例和權(quán)利要求將更好地理解本發(fā)明的其他方面和實(shí)施方 案。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供式（II)的化合物：
[0026]
[0027] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中Ri、Ik、R2b、Xi3、G、U、W如式I中所 定義。
[0028] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供式（III)的化合物：
[0029]
[0030] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：
[00引]Rza、R2訊X產(chǎn)X勸式I中所定義；
[0032] R。選自氨、烷基，所述烷基任選被獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、氯基、環(huán)烷基、雜 環(huán)基、面素、徑基、NRisRie、〇Ri都S(0)。2而沖的1至3個(gè)基團(tuán)取代；
[00對(duì) Ri5選自氨和任選被取代的烷基、C做R。和C做OR
[0034] Rie選自氨和任選被取代的烷基；
[00對(duì) R。選自烷基、C做R20、C做畑尺20;
[003引 Ri8選自烷基、烷氧基、面素和徑基；
[0037] Ri9為任選被取代的烷基；
[0038] Rw選自氨和任選被取代的烷基；W及
[0039] W選自烷基，所述烷基任選被獨(dú)立地選自徑基、面素、氯基、烷基、烷氧基中的1至3 個(gè)基團(tuán)取代；和芳基，所述芳基任選被獨(dú)立地選自徑基、面素、氯基、烷基、烷氧基、氨基和硝 基中的1至3個(gè)基團(tuán)取代。
[0040] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及式（IV)的化合物：
[0041]
[0042] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：
[0043] Rz。和Rzb獨(dú)立地選自氨、烷基、締基、烘基、環(huán)烷基、環(huán)締基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基； 或者R2。和Rzb與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)狀部分，所述環(huán)狀部分選自環(huán)烷基、環(huán)締基 和雜環(huán)基；
[0044] Rii選自氨、烷基，所述烷基任選被獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、氯基、環(huán)烷基、雜 環(huán)基、面素、徑基、NRisRie、〇Ri都S做。2而沖的1至3個(gè)基團(tuán)取代；其中：
[004引 Ri5選自氨和任選被取代的烷基和C做OR19;
[0046] Rie選自氨和任選被取代的烷基；
[0047]R。選自烷基、C(0)R2。和C做饑取2。；
[004引 Ri8選自烷基、烷氧基、面素和徑基；
[0049] Ri9為任選被取代的烷基；
[0050] Rw選自氨和任選被取代的烷基；
[0051]Xi至X4獨(dú)立地選自氨、面素、氯基、硝基、徑基、烷基、烷氧基和氨基；W及
[0052]Yi至Y5獨(dú)立地選自氨、面素、氯基、硝基、徑基、烷基、烷氧基和氨基。
[005引在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X2和X4為氨，X1和X3獨(dú)立地選自氣（巧和氯（C1)。
[0054]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y產(chǎn)Y5獨(dú)立地選自氨和面素；Y產(chǎn)Y5中不超過(guò)兩個(gè) 為面素。
[0055] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2。和R2b為任選被取代的烷基，或者R2。和R2b與它們 所連接的碳原子一起形成環(huán)狀部分，所述環(huán)狀部分選自環(huán)烷基和雜環(huán)基，每一個(gè)任選被取 代。
[0056] 其他的方面和實(shí)施方案可W在本文提供的描述中找到。
[0057] 本發(fā)明的藥物組合物或制劑包括適合于口服、經(jīng)鼻、局部（包括經(jīng)頰和舌下）、直 腸、陰道和/或非腸道施用的那些。不管選擇的施用途徑，都可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 方法將活性組分配制成藥學(xué)上可接受的劑型。
[005引將與載體材料組合W制備單一劑型的活性組分的量將根據(jù)所治療的宿主、具體施 用方式和所有上述其他因素而改變。通常