之后，通過(guò)CcilTilcr-Glo及.Luminestceaent細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒（Promega)分析細(xì)胞的 生長(zhǎng)。使用GraphPadPrism通過(guò)繪制濃度對(duì)數(shù)相比于細(xì)胞生長(zhǎng)抑制百分?jǐn)?shù)計(jì)算ICg。值。 實(shí)施例化合物的ICs。值顯示于表3中。
[023引表3.生物學(xué)測(cè)試結(jié)果
[0239]
[0240]
[0241] 前述優(yōu)選的實(shí)施方案和實(shí)施例僅供示例性說(shuō)明，并不旨在限制本發(fā)明的范圍?；?于本公開(kāi)對(duì)公開(kāi)的實(shí)施方案的各種改變和修飾對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，在不脫 離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可W作出運(yùn)樣的變化和修飾，其包括但不限于，設(shè)及化學(xué) 結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、制劑和/或制備方法的那些。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（I)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中： A1^P A 2獨(dú)立地為CH或N ; G為N或CX4; R1選自氫、鹵素 、-NR nR14、_01?12或-S (O)。2R13; Rll選自氣、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，各基團(tuán)除氣外任 選被取代； R12、R13和R 14獨(dú)立地選自氫、烷基和環(huán)烷基； R2a和R2b獨(dú)立地選自氣、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；或可 替代地R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)狀部分，所述環(huán)狀部分選自環(huán)烷基、環(huán)烯 基和雜環(huán)基，每一個(gè)任選被取代； R3選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基和NR 31R32; R31和R 32獨(dú)立地為氫或烷基； 乂:至X 4獨(dú)立地選自氣、鹵素、氛基、硝基、羥基、烷基、烷氧基和氣基； U 選自-NH-、-NHC(O)-、-NHS (O)n-、-NHC (0)0-、-NHC (O)NH-、-0-、-C(O)-、-C(O) 0-、-OC (0) NH-、-C (0) NH-、-S-、-SO2-和-S (0) nNH-，其中每個(gè) η 獨(dú)立地為 1 或 2 ;以及 W選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；每個(gè)任選被取代。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A CH，且A 2為CH。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A CH，且A 2為N。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A % N，且A 2為N。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A N，且A 2為CH。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，特征在于式（II):或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其 中G為氮（N)。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其 中G為CX4。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中U為-NHS (O) 2-或-S (O)nNH-。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W為烷基，所述烷基任選被獨(dú)立地 選自羥基、鹵素、氰基和烷氧基中的1至3個(gè)取代基取代；或芳基，所述芳基任選被獨(dú)立地選 自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氛基、硝基和氣基中的1至5個(gè)取代基 取代。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R # -NR nR14。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R14為氫，特征在于式（III):或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或 前藥，其中： Rll為氣或烷基，所述烷基任選被獨(dú)立地選自芳基、雜芳基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵素、 羥基、-NR15R16、-OR1JP -S(O)。2R1S中的1至3個(gè)基團(tuán)取代； R15為氫、任選被取代的烷基、C (0) R 19或-C (0) OR 19; R16為氫或任選被取代的烷基； R17為烷基、-C (0) R 2?；?C (0) NHR 20; R18為烷基、烷氧基、鹵素或羥基； R19為任選被取代的烷基； R2d為氫或任選被取代的烷基；以及 W為C6-C1。芳基，所述C 6-(；。芳基任選被獨(dú)立地選自鹵素、C ^C6烷基、C ^(^烷氧基、C「C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基和氨基中的1至5個(gè)取代基取代。14. 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W為任選被取代的苯基，特征在于 式（IV):或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中： ￥1至Y 5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、烷氧基和氨基。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中 Yp Y2、Y3、YjP Y 5獨(dú)立地為氫或鹵素。16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中 Yp Y2、Y3、Y 5中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)為鹵素且其余的為氫。17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中 Yp Y2、Y3、YdP Y 5中的一個(gè)或兩個(gè)為鹵素且其余的為氫。18. 根據(jù)權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或 前藥，其中任何所述鹵素為氟（F)或氯（Cl)。19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中所 述鹵素為氟（F)。20. 根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或 前藥，其中乂1至X4獨(dú)立地為氫或鹵素。21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中X 2 和X4為氫。22. 根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其 中XjP X 3獨(dú)立地為氫、氟（F)或氯（Cl)。23. 根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或 前藥，其中R11為氫或C ^C6烷基，所述C ^C6烷基任選被獨(dú)立地選自C6-C1。芳基、5至10元 雜芳基、C3-Ci^烷基、5至10元雜環(huán)基、鹵素、氰基、羥基、-NR 15R16、-OR1JP -S(O) 2R1S中的1 至3個(gè)基團(tuán)取代； R15為氫、C「C4烷基或-C (0) OR 19; R16為氫或C「C4烷基； R17為 C「C4烷基、-C (0) R 2?；?C (0) NHR 20; R18為烷基、烷氧基、鹵素或羥基； R19為C「C4烷基；以及 R2。為氫或C「C4烷基。24. 根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或 前藥，其中R2a和R 2b獨(dú)立地選自氫，和任選被取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán) 基、芳基和雜芳基。25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中R 2a和R 2b獨(dú)立地為C「C6烷基。26. 根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或 前藥，其中R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)狀部分，所述環(huán)狀部分選自任選被取 代的環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成C 3-(：8環(huán)烷基。28. 根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑化物或前藥，其中R11為氫、C ^C6烷基、29. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：R2a和R 2b獨(dú)立地為c「C6烷基；或者可替代地R 2a和R 2b-起為-(CH 2CH2CH2CH2)-或-(CH2CH2CH2CH2CH2)-； &和X3獨(dú)立地為氫、氟或氯（Cl); &和X 4為氫；以及 Y2、Y3、YjP Y5中的一個(gè)或兩個(gè)為氟，且其余的為氫。30. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其選自：CN 105163733 A 權(quán)利要求書(shū) 7/8頁(yè)31. -種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑化物或前藥，以及藥學(xué)上可接受的載體。32. -種治療受試者中過(guò)度增殖性疾病或病癥的方法，其包括向受試者施用治療有效 量的根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前 藥。33. -種治療受試者中過(guò)度增殖性疾病或病癥的方法，其包括向受試者施用根據(jù)權(quán)利 要求31所述的藥物組合物。34. 根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其中所述過(guò)度增殖性疾病或病癥與BRAF V6°°%i 酶活性相關(guān)。35. 根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其中所述過(guò)度增殖性疾病或病癥為癌癥。36. 根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其中所述過(guò)度增殖性疾病或病癥選自黑色素 瘤；乳頭狀甲狀腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌；以及白血病。37. 根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或 前藥，在制備用于治療與激酶活性相關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。38. 根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其中所述過(guò)度增殖性疾病或病癥選自黑色素瘤；乳 頭狀甲狀腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌；以及白血病。39. -種根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化 物或前藥，其用于治療與BRAF激酶活性相關(guān)的疾病或病癥。40. -種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其用于治療與BRAF激酶活性相關(guān)的疾病或病癥。
【專利摘要】本公開(kāi)提供新型呋喃酮化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，作為Raf激酶抑制劑，特別是BRAF激酶抑制劑，其是有用的治療劑用于治療與Raf激酶相關(guān)的疾病或病癥，例如黑色素瘤、癌癥和白血病。本公開(kāi)還提供了用于制備這些新型呋喃酮化合物的方法和工藝，含有這些呋喃酮化合物的藥物組合物，以及使用這些呋喃酮化合物的治療方法。
【IPC分類】A61K31/341, C07D307/02
【公開(kāi)號(hào)】CN105163733
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480024052
【發(fā)明人】劉 東, 張民生
【申請(qǐng)人】永恒生物科技公司
【公開(kāi)日】2015年12月16日
【申請(qǐng)日】2014年5月8日
【公告號(hào)】CA2909578A1, WO2014182873A1