專利名稱：Hiv整合酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些2_{[(取代芐基)氨基]羰基}-3_羥基-4-氧
代-4，6，7，8，9，10-六氫嘧啶并[1，2-a]氮雜革-10-基)-N, N’，N’ -三烷基乙二酰胺化合
物、某些2-{[(取代芐基)氨基]羰基}-3_羥基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并 [1，4]氧氮雜I -10-基)-#艫# -三烷基乙二酰胺化合物及其可藥用鹽、它們
的合成和它們作為HIV整合酶抑制劑的用途。本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽可用于預(yù)防或治療HIV感染和用于AIDS的預(yù)防、延遲發(fā)作或發(fā)展、或治療。
背景技術(shù)：
逆轉(zhuǎn)錄病毒指定的人免疫缺陷病毒(HIV)，特別是被稱作HIV 1型(HIV-I)病毒和2型 (HIV-2)病毒的菌株，是包括免疫系統(tǒng)的進行性破壞(獲得性免疫缺陷綜合征；AIDS)以及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)退化的復(fù)雜疾病的病原體。這種病毒之前被稱作LAV、HTLV-III或ARV。 逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的一個共同特征是+前病毒DNA被病毒編碼的整合酶插入宿主細胞基因組——人T-淋巴樣和單核細胞樣細胞中的HIV復(fù)制中的所需步驟。整合被認為由整合酶在三個步驟中介導(dǎo)具有病毒DNA序列的穩(wěn)定核蛋白復(fù)合體的組裝；兩個核苷酸從線型前病毒DNA的3’末端上裂解；在宿主靶位處作出的交錯切口處前病毒DNA的凹進3’ OH末端的共價連接。該方法中的第四步驟——所得間隙的修復(fù)合成——可通過細胞酶實現(xiàn)。HIV的核苷酸序列顯示在一個開放閱讀框中存在pol基因[Ratner，L.等人， Nature, 313，277(1985)]。氨基酸序列同源性提供pol序列編碼逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和HIV 蛋白酶的證據(jù)[iToh, H.等人，EMBO J. 4，1267 (1985) ；Power, Μ. D.等人，Science, 231，1567 (1986) ；Pearl, L. H.等人，Nature, 329, 351 (1987)]。所有這三種酶已表明是HIV復(fù)制所必需的。充當HIV復(fù)制抑制劑的一些抗病毒化合物已知是AIDS和類似疾病治療中的有效藥劑，包括逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如疊氮胸苷(AZT)和依法韋侖，和蛋白酶抑制劑，如茚地那韋和奈非那韋。本發(fā)明的化合物是HIV整合酶抑制劑和HIV復(fù)制抑制劑。體外整合酶和細胞中HIV復(fù)制的抑制是抑制在HIV感染細胞中由重組整合酶體外催化的鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)的直接結(jié)果。下列參考資料可用作背景
Kinzel 等人，Tet. Letters 2007, 48(37)第 6552-6555 頁公開了作為 HIV-1 整合酶抑制劑的骨架的四氫吡啶并嘧啶酮的合成。Ferrara等人，Tet. Letters 2007, 48(37)，第8379-8382 頁公開了可用作HIV 整合酶抑制劑的六氫嘧啶并[l，2-a]氮雜黨-2-羧酰胺衍生物的合成。
Muraglia等人，J. Med. Chem. 2008, 51: 861-874公開了作為有力和口服生物有效的HIV-I整合酶抑制劑的雙環(huán)嘧啶酮的設(shè)計和合成。US2004/229909公開了具有整合酶抑制活性的某些化合物。US 7232819和US 2007/0083045公開了作為HIV整合酶抑制劑的某些5，6- 二羥
基嘧啶-4-羧酰胺。US 7169780,US 7217713 和 US 2007/01235 公開了作為 HIV 整合酶抑制劑的某些N-取代的5-羥基-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-4-羧酰胺。US 7279487公開了可用作HIV整合酶抑制劑的某些羥基萘啶酮羧酰胺。US 7135467和US 7037908公開了可用作HIV整合酶抑制劑的某些嘧啶羧酰胺。US 7211572公開了作為HIV整合酶抑制劑的某些含氮稠環(huán)化合物。US 7414045公開了可用作HIV整合酶抑制劑的某些四氫_4H_吡啶并[1，2-a]嘧
啶羧酰胺、六氫嘧啶并[l，2-a]氮雜$羧酰胺和相關(guān)化合物。WO 2006/103399公開了可用作HIV整合酶抑制劑的某些四氫_4H_嘧啶并氧氮雜羣羧酰胺、四氫吡嗪并嘧啶羧酰胺、六氫嘧啶并二氮雜^羧酰胺和相關(guān)化合物。US 2007/01似635公開了制備六氫嘧啶并[1，2-a]氮雜$ _2_羧酸酯和相關(guān)化合物的方法。US 2007/0149556公開了具有HIV整合酶抑制活性的某些羥基嘧啶酮衍生物。在US 7115601、US 7157447、US 7173022、US 7176196、US 7192948、US 7273859 和US 7419969中也公開了可用作HIV整合酶抑制劑的各種嘧啶酮化合物。US 2007/0111984公開了可用作HIV整合酶抑制劑的一系列雙環(huán)嘧啶酮化合物。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及某些2- {[(取代芐基)氨基]羰基} -3-羥基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六
氫嘧啶并[l，2-a]氮雜$ -10-基)-N，N’，N’-三烷基乙二酰胺化合物和某些2_{[(取代
芐基)氨基]羰基}-3-羥基-4-氧代-6，7,9, 10-四氫-4H-嘧啶并[1，2_d] [1，4]氧氮
雜S-10-基Ai-三烷基乙二酰胺化合物。這些化合物(包括其水合物和溶劑合
物)，任選為可藥用鹽形式，可以以化合物本身或以藥物組合物成分形式用于HIV整合酶的抑制、HIV感染的預(yù)防、HIV感染的治療以及AIDS和/或ARC的預(yù)防、治療和延遲發(fā)作或發(fā)展，無論是否與其它HIV/AIDS抗病毒劑、抗感染藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗聯(lián)合。更特別地，本發(fā)明包括式I的化合物及其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中X1 是 F 或 CH3 ；X2是H、F或CH3，且條件是(A)當X1是F時，則X2是H或CH3，和(B)當X1是CH3時，則X2是F; Y是CH2或0 ；1^是!1 或 CH3; Rib 是 H、CH3 或 OCH3 ； R2 是 H、CH3 或 Ol2CH3 ；且 R3 是 CH3 或 CH2CH3 ； 且條件是(C)當Y是0時，則Ria和Rib都是H，R2是CH3或CH2CH3,且R3是CH3；和(D)當Y是CH2時，則(i) R2 是 H，R3 是 CH3, Ria 是 CH3 且 Rib 是 CH3 或 OCH3 ； (i i ) R2 是 CH3, R3 是 CH3, Ria 是 H，且 Rib 是 H ；或 (iii)R2 是 H，R3 是 CH2CH3, Ria 是 H，且 Rib 是 OCH3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物是式II的化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物是式III的化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物是立體異構(gòu)體純的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物是化合物1A、化合物1B、化合物2A、化合物2B、化合物2C、化合物2D、化合物3A、化合物!3B、化合物4A、化合物4B、化合物 4C、化合物4D、化合物5A、化合物5B、化合物5C、化合物5D、化合物6A或化合物6B。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物是化合物1A、化合物2A、化合物2D、化合物4A、化合物4B、化合物4C、化合物5A、化合物5B或化合物6A。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物是化合物1A。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物是化合物2A。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其是化合物2A的晶形，其中該結(jié)晶化合物2A以包含在大約8. 5,9. 3、13. 3、17. 0、18. 8和20. 8度的2 θ值的使用銅Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖為特征。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物是化合物2D。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物是化合物4Α。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其是化合物4A的晶形，其中該結(jié)晶化合物4A以包含在大約6. 1,10. 4、12. 9、13. 7、19. 4和22. 9度的2 θ值的使用銅Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖為特征。
14.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物是化合物4Β。
15.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物是化合物4C。
16.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物是化合物5Α。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其是化合物5Α的晶形，其中該結(jié)晶化合物5Α以包含在大約8. 4,8. 6、18. 0,20. 5,20. 8,25. 2,26. 1和27. 2度的2 θ值的使用銅Ka輻射獲得的 X-射線粉末衍射圖為特征。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其是化合物5Α的晶形，其中該結(jié)晶化合物5Α以包含在大約8. 4,8. 6、18. 0,20. 4,20. 8,25. 9,26. 2和27. 1度的2 θ值的使用銅Ka輻射獲得的 X-射線粉末衍射圖為特征。
19.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物是化合物5Β。
20.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物是化合物6Α。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其是化合物6Α的晶形，其中該結(jié)晶化合物6Α以包含在大約10. 6、14. 2、17. 4、18. 8和20. 4度的2 θ值的使用銅Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖為特征。
22.根據(jù)權(quán)利要求7至21任一項的化合物，其中該化合物是立體異構(gòu)體純的。
23.包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至22任一項的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體的藥物組合物。
24.在需要其的對象中治療或預(yù)防HIV感染或治療AIDS、預(yù)防AIDS或延遲AIDS發(fā)作或發(fā)展的方法，包括給予該對象有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至22任一項的化合物或其可藥用Τττ . ο
25.根據(jù)權(quán)利要求1至22任一項的化合物或其可藥用鹽，其用于制備在需要其的對象中抑制HIV整合酶、治療或預(yù)防HIV感染或治療AIDS、預(yù)防AIDS或延遲AIDS發(fā)作或發(fā)展的藥物。
全文摘要
式I的化合物是HIV整合酶抑制劑和HIV復(fù)制抑制劑 (I),其中X1、X2、Y、R1A、R1B、R2和R3如本文中定義。該化合物可用于HIV感染的預(yù)防或治療和AIDS的預(yù)防、治療或延遲發(fā)作或發(fā)展。該化合物以化合物本身(或其水合物或溶劑合物)或以可藥用鹽形式使用來對抗HIV感染和AIDS。該化合物及其鹽可任選與其它抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗結(jié)合用作藥物組合物中的成分。
文檔編號A61K31/55GK102239172SQ200980148901
公開日2011年11月9日 申請日期2009年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月6日
發(fā)明者C. 杜博斯特 D., J. 蔡 E., S. 維 J., W. 恩布里 M., D. 威廉斯 P., C. A. 伊薩克斯 R., G. 鮑爾 R., L. 特里斯 S., 文卡特拉曼 S., E. 費希爾 T., J. 湯普森 W., 蘇達世, 裴濤 申請人:默沙東公司