專利名稱：：持續(xù)藥物釋放的組合物的制作方法持續(xù)藥物釋放的組合物
技術(shù)領域：
木發(fā)明主要涉及一種持續(xù)釋放的藥物組合物，更特別地涉及一種持續(xù)釋放的藥物組合物，當其再分為更小的劑型時，該更小的劑型呈現(xiàn)和衍生該更小劑型的藥物組合物基本上相同的釋放曲線。
背景技術(shù)：
：通常，用于遞送藥物活性劑或藥物的口服劑型在通過胃腸道期間釋放該試劑。該活性劑遞送到的胃腸道部分部分依賴于所涉及的遞送系統(tǒng)的類型。某些遞送系統(tǒng)快速釋放活性物質(zhì)，例如，導致血液中的藥物濃度快速上升至最高，然后由于該藥物從身體清除，濃度快速下降。如果該藥物濃度迅速升高和/或下降，其可在該藥物治療有效期間產(chǎn)生一狹窄的時間窗。從而，持續(xù)的治療效果需要多次、連續(xù)給藥該藥物劑量。另外，如果藥物至軀體的釋放不受這種方式的控制，與該藥物有關的不良作用不能控制，該藥物不能有效地遞送至需要治療的位點。己經(jīng)使用了各種用于控制藥物釋放的組合物和劑型，以由一種組合物提供活性劑的持續(xù)釋放和持續(xù)的效果。例如，一種已知的控制藥物釋放的方法是為固體片芯包上包衣。例如，聚合物包衣可以在該片芯的表面產(chǎn)生一種速度控制膜。治療劑的釋放速度可以由包括該包衣的厚度、試劑通過該包衣的擴散性、以及該包衣的生物降解速度等因素而改變。如果在給藥期間或給藥后，該包衣劑型破碎，或損壞，該包衣將不再提供有效的速度控制膜，這導致藥物從該片芯迅速釋放。對于急性或者慢性病，藥物給藥方式在患者與患者之間可以有差異。對于給定劑量的藥物，不同的患者可以具有不同的治療反應。此外，醫(yī)師有吋候以小于藥物的建議劑量開始，隨著時間向上調(diào)定劑量，以使患者的相關不良反應的頻率和嚴重程度最小化，所述不良反應與該藥物的最佳rfn.液濃度有關。作為選擇，對于某些患者和/或藥物療法，醫(yī)師以藥物的高劑量或者負荷劑量開始，以實現(xiàn)最大的和迅速的治療效益，然后減少給藥劑量以保持效果。這種給藥方式需要精確控制給藥劑量，與合理配方一起，例如其可以采用可細分成子單元的單一片劑而完成，每個子單元具有更小的藥物劑量，其中每一子單元以和衍生該子單元的片劑相同的方式遞送該藥物。因此，需要有一種藥物活性劑的制劑，當其被分開或破碎為更小的劑型時可達到與原始制劑基本上相同的持續(xù)釋放曲線，其可方便地容許修改給藥方式。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供固體的持續(xù)釋放藥物的劑型，其可以再分為更小的劑型。該更小的劑型提供的藥物釋放動力學與產(chǎn)生該更小劑型的固體劑型基本上相同。本發(fā)明提供的制劑容許接受者、治療醫(yī)師、或給藥該藥物的人方便地產(chǎn)生更小的劑型，該更小的劑型可用于更準確和精密地遞送適當量的藥物至接受者。在一個方面，本發(fā)明提供一種固體單片的持續(xù)釋放藥物組合物，包括(a)具有溶劑可及表面的持續(xù)釋放基質(zhì)，其中，該基質(zhì)包括交聯(lián)的高直鏈淀粉和(b)至少一種布置于該基質(zhì)內(nèi)的有效量的藥物活性劑。所述組合物的硬度大于約100N，例如，在約100N至約350N范圍內(nèi)。當這種組合物給藥至哺乳動物時，例如，給藥至人類時，首次給藥后從至少約1小時到至少24小時達到該活性劑的有效血漿濃度，例如治療有效的血漿濃度。所述組合物包括溶劑可及表面，所述表面任選地定義有刻痕或多條刻痕，其容許所述組合物沿著該刻痕被分開，產(chǎn)生至少兩個各自具有新的溶劑可及表面的子單元。至少一個得到的子單元與產(chǎn)生該子單元的完整組合物的活性劑釋放動力學基本上相同。此外，至少一個子單元和衍生該子單元的所述組合物的溶解曲線的相似系數(shù)至少為50%、至少為55%、至少為60%、至少為65%、至少為70%、至少為75%和至少為80%。在另一個方面，本發(fā)明提供一種固體的持續(xù)釋放藥物組合物，包括(a)具有溶劑可及表面的持續(xù)釋放基質(zhì)，其中該基質(zhì)包括交聯(lián)的高直鏈淀粉；禾n(b)布置于該基質(zhì)內(nèi)的有效量的藥物活性劑。(o當所述組合物沿著刻痕破裂或再分，以產(chǎn)生新的溶劑可及表面時，所述組合物顯示基本上相同的釋放動力學；和/或(ii)所述組合物可以被分成至少兩個子單元，各子單元以基本上和衍生該子單元的所述組合物相同的釋放曲線釋放該活性劑。所述組合物的硬度大于約100N,例如，硬度在約100N至約350N范闈內(nèi)。這種組合物本質(zhì)上可以是單片的。當暴露于水性溶劑時，通過分開或破裂原始劑型而產(chǎn)生的新的溶劑可及表面可以形成具有類似膜特性的阻擋層，和原始完整制劑的原始溶劑可及表面類似。至少一個子單元和衍生該子單元的所述組合物的溶解曲線的相似系數(shù)至少為50%、至少為55%、至少為60%、至少為65%、至少為70%、至少為75%、和至少為80%。該子單元和衍生該子單元的完整組合物可以被設計成生物等價的，且各子單元可以持續(xù)釋放該活性劑至少約12小時、約18小時、或者至少24小時。本發(fā)明所描述的組合物包括約15y。至約60wt。/o的活性成分和約15%至約85wty。的控制釋放賦形劑，其定義該持續(xù)釋放基質(zhì)，約20%至約50^%的活性成分和約20%至約50wt。/。的控制釋放賦形劑，和約35%至約50wt%的活性成分和約20%至約50wt。/。的控制釋放賦形劑。預期有大量不同的控制釋放賦形劑可以用于實施本發(fā)明。該控制釋放賦形劑包括交聯(lián)的高直鏈淀粉。在某些實施方式中，該交聯(lián)的高直鏈淀粉與三氯氧化磷交聯(lián)和/或包括羥丙基側(cè)鏈。在某些其它的實施方式中，該交聯(lián)的高直鏈淀粉包括約65。/。至約75wt。/o的直鏈淀粉，并和三氯氧化磷交聯(lián)。優(yōu)選的用于實施本發(fā)明的交聯(lián)的高直鏈淀粉名為CONTRAMID⑧交聯(lián)的高直鏈淀粉，其可從Labopharm公司，Laval,Canada買到。預期有大量不同的的藥物活性劑可以引入本發(fā)明的所述組合物和劑型。例如，這種活性劑可以包括抗抑郁劑，例如曲唑酮，和止痛劑，例如曲馬朵和對乙酰氨基酚或它們的組合。預期可以將一種、兩種、三種或更多的活性劑引入本發(fā)明中所描述的制劑。另外，該持續(xù)釋放藥物組合物任選地包括一種或多種藥物添加劑。示范性的藥物添加劑包括粘合劑(例如，羥丙基甲基纖維素)、增溶劑(例如，聚乙烯吡咯烷酮或氯化十六垸基吡啶)、酸化劑(例如，褐藻酸)、造孔劑(例如，蔗糖)、潤滑劑(例如，硬脂酰富馬酸鈉)、和助流劑(例如，膠體二氧化硅)。該持續(xù)釋放藥物組合物可以配制成各種形狀和形式，例如適于口服的片劑和囊片。在一個實施方式中，本發(fā)明提供一種囊片。這種片劑和囊片可以在一側(cè)或雙側(cè)添加刻痕，禾n/或具有多個刻痕。還提供本發(fā)明所述制劑的制造方法，以及這種制劑的使用方法。本發(fā)明通過附圖示意，但是不限制于附圖，其中圖1是本發(fā)明的一種示范性制劑的示意圖；圖2是曲線圖，示意了曲唑酮的完整片劑(A)與示范性的300mg二等分片劑(o)的體外溶解曲線對比；圖3是曲線圖，示意了具有該片劑杯深的23%的二等分深刻痕的含300mg曲唑酮的示范性制劑的完整片劑—)與衍生自完整片劑的具有相同刻痕的再分片劑(o)的體外溶解曲線；圖4是曲線圖，示意了具有該片劑杯深的95%的二等分深刻痕的含300mg曲唑酮的示范性制劑的完整片劑—)與衍生自完整片劑的具有相同刻痕的再分片劑(o)的體外溶解曲線；圖5是曲線圖，示意了對示范性的片劑制劑的質(zhì)量均勻性的測試，所述示范性的片劑制劑含150mg曲唑酮，其中需要硬度為111N以實現(xiàn)美國藥典需要的相對標準偏差(RSD)小于6%;和圖6是曲線圖，示意了曲唑酮的完整片齊U(A)與示范性的150mg二等分片劑(o)的體外溶解曲線對比；圖7是曲線圖，示意了曲馬朵的完整片劑(A)與示范性的300mg二等分片劑(o)的體外溶解曲線對比。本發(fā)明的詳細說明本發(fā)明部分地基于有可能配制持續(xù)釋放組合物的發(fā)現(xiàn)，其被再分時，例如，破裂或分成為子單元或更小的劑型，至少一個獲得的子單元或更小的劑型具有與衍生該子單元的原始完整組合物基本上相同的藥物釋放曲線。這種持續(xù)釋放組合物不論為再分的還是完整的，可以在直至約12小時、直至約18小時、或直至約24小時、或更長的時間期間內(nèi)提供受控的活性劑釋放速率。給藥這種持續(xù)釋放組合物后，例如，患者的藥物血漿濃度可以在直至12小時、直至18小時、和24小時得到控制。此發(fā)現(xiàn)是令人驚訝的，因為如果再分(破裂或分成為子單元)，持續(xù)或控制釋放組合物會失去其持續(xù)釋放特性，即，該子單元以迅速和無控制的方式遞送該活性劑。因此，在一個方面，本發(fā)明提供一種固體的單片持續(xù)釋放藥物組合物，包括(a)具有溶劑可及表面的持續(xù)釋放基質(zhì)，其中，該基質(zhì)包括交聯(lián)的高宵.鏈淀粉和(b)至少一種布置于該基質(zhì)內(nèi)的有效量的藥物活性劑。所述組5物的硬設人于約100N，例如，在約100N至約350N范圍內(nèi)。在此應用時，術(shù)語"有效量"可以包括治療有效量和適于滴定法方式等的量，例如，需要給藥至個體，以實現(xiàn)最大治療效果與最小副作用的多個片劑或再分片劑。術(shù)語"治療效果"是本領域公認的，指在動物體內(nèi)，特別是哺乳動物體內(nèi)，更特別是人類體內(nèi)由藥理活性物質(zhì)引起的一種局部或全身效應。該術(shù)語從而表示任何在動物或人類體內(nèi)為了診斷、治愈、緩和、治療或預防疾病或提高所需的身體或心理發(fā)展和/或狀態(tài)而使用的物質(zhì)。短語"治療有效量"表示適用于任何治療的在合理的效益/風險比率下產(chǎn)生某些所需的局部或全身效應的物質(zhì)。這種物質(zhì)的治療有效量視受試者和被治療的疾病狀況、受試者的體重和年齡、疾病狀況的嚴重程度、給藥方式等而改變，其可山本領域普通技術(shù)人員容易地決定。例如，本發(fā)明的某些組合物可以足夠量給藥，以產(chǎn)生應用于這種治療的在合理的效益/風險比率下的量。在另一個方面，本發(fā)明提供一種固體的持續(xù)釋放藥物組合物，包括(a)具有溶劑可及表面的持續(xù)釋放基質(zhì)，其中該基質(zhì)包括交聯(lián)的高直鏈淀粉；禾P(b)布置于該基質(zhì)內(nèi)的有效量的藥物活性劑。(i)當所述組合物通過破碎或裂開再分，以產(chǎn)生新的溶劑可及表面時，所述組合物顯示基本上相同的釋放動力學；禾口/或(ii)所述組合物可以被分成至少兩個子單元，各子單元以基本上和衍生該子單元的的所述組合物相同的釋放曲線釋放該活性劑。這些制劑可以是實質(zhì)上為單片的。本發(fā)明所使用的術(shù)語"單片"理解為基本上以均勻方式釋放活性劑的組合物，所述組合物的溶解或崩解基本上足均勻的，而不是分層的。上述組合物的硬度大于約100N。通常，所述組合物的硬度在約110N至約350N范圍內(nèi)。因此，所述組合物的硬度任選地可以為IION、120N、140N或更高。優(yōu)選的硬度范圍為約IOON至約180N，或IION至約140N,或約140N至約180N。例如，該硬度可以視該片劑的尺寸而改變，例如較小的片劑的硬度可以是約100N至約140N;較大的片劑的硬度可以是約220N至260N。本發(fā)明所使用的術(shù)語"硬度"用于描述由常規(guī)藥物硬度測試設備測量的直徑斷裂強度。優(yōu)選地，這種壓片在單一的工藝中實施。所述持續(xù)釋放基質(zhì)包括控制釋放賦形劑。所述組合物包括約15%至約60wty。的藥物活性劑，和約15%至約85wt。/。的控制釋放賦形劑。當口服給藥至哺乳動物，例如人時，該控制釋放賦形劑容許該藥物活性劑實現(xiàn)和/或保持有效的和/或受控制的血漿濃度，例如，首次給藥后直至約24小時的有效血漿濃度。這種釋放動力學基本上與完整組合物相同，所述完整組合物例如，破裂、分開或再分為子單元的片劑。如圖1所示，示范性的固體持續(xù)釋放組合物10包括(i)具有內(nèi)部或片芯20和溶劑可及表面30的持續(xù)釋放基質(zhì)，和(ii)布置于其中的藥物活性劑40。該持續(xù)釋放基質(zhì)包括控制釋放賦形劑，例如交聯(lián)的高直鏈淀粉。當所述組合物(例如為固體劑型)被斷裂或分開以產(chǎn)生子單元60時，各子單元包括一部分原始的溶劑可及表面30和新暴露的溶劑可及表面70。不希望束縛于理論，該控制釋放賦形劑(例如為交聯(lián)的高直鏈淀粉)可以形成膜，例如半滲透膜，或阻擋層，例如，該膜阻擋層可以覆蓋或在該溶劑可及表面(30和70)之上，或構(gòu)成該溶劑可及表面(30和70)的一部分。這種阻擋層可以有助于再分的或完整劑型中該活性劑的基本上穩(wěn)定的釋放動力學。所述完整的固體持續(xù)釋放組合物10任選地包括一個或多個刻痕50,其以虛線顯示于圖1中。該刻痕用于引導該完整片劑的再分。盡管圖顯示了一種具有兩個相鄰刻痕的片劑，可以預期該片劑可以包含更多的刻痕，如果需要超過兩個的子單元。因此，本發(fā)明提供一種持續(xù)釋放固體劑型，其包括交聯(lián)的高直鏈淀粉和藥物活性劑，其中該固體劑型可以分成為子單元，各子單元具有與完整的或者未破損的固體制劑基本上相同的持續(xù)釋放特性。劑型可以二等分，例如，分為基本上相等的兩片，或可以分為其它分數(shù)的片段，例如，三片或四片。劑型也可以被分成不相等的段，例如，三分之一/三分之二。本發(fā)明描述的完整的以及分離的持續(xù)釋放制劑的體外溶解曲線可以用擬合因子或其它數(shù)學比較方法進行比較。這種擬合因子是本領域的普通技術(shù)人員己知的，用于推算不同劑型的生物等價性。擬合因子f,表示兩曲線之間的相對誤差，或者換言之，所有測得的點的平均相對差。擬合因子f,有時候稱為差異因子。對于生物等價性，每個取樣點的平均相對差應該在約0至約15%之間。在一些實施方式中，完整劑型和該完整劑型的子單元的組合物和/或制劑的相似系數(shù)可以小于約15%、小于約10%、或者小于約7%。擬合因子f2是兩曲線之間的直角差異的均值的對數(shù)轉(zhuǎn)換。擬合因子f2有時候稱為相似因子。對于生物等價性，該相似因子應該在約50%和約100%之間，例如，在子單元形式和完整劑型之間。在一些實施方式中，在完整劑型和來源于該完整劑型的子單元之間的組合物和/或制劑的相似系數(shù)可以為至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、和至少80%。本發(fā)明所述的制劑可以使活性成分的血漿濃度升高，所述血漿濃度其后在至少10小時、至少12小時、至少24小時或更長時間內(nèi)相對并基本上保持穩(wěn)定，不管該劑型是否分成為子單元或是以完整形式。在l小時到24小時的血漿濃度可以保持為平均血漿濃度的約45%，更優(yōu)選為平均血漿濃度約的30%，更優(yōu)選為平均血槳濃度的約15%。在某些制劑中，經(jīng)過活性劑的初始迅速釋放，在攝取一小時內(nèi)，該活性劑在體內(nèi)以近似零級動力學釋放，持續(xù)至少約24小時，導致穩(wěn)定水平的血漿濃度。在特定的持續(xù)釋放制劑中的劑量可以在相當程度上取決于患者的需要，和治療醫(yī)師的特定需要而改變。例如，本發(fā)明的任何組合物的劑量將取決于患者的癥狀、年齡和體重、將被治療或預防的疾病的性質(zhì)和嚴重程度、給藥途徑、和本發(fā)明組合物的劑型而改變。本發(fā)明的組合物的劑量可以由本領域技術(shù)人員已知的技術(shù)而容易地確定，或者依本發(fā)明的教導而確定。在給定患者中獲得最有效的治療的任何特定受試者的組合物給藥的精確的時間和量將依賴于目標組合物的活性、藥物代謝動力學和生物利用度、患者的生理條件(包括年齡、性別、疾病類型和階段、全身狀況、對藥物的給定劑量和類型的反應度)、給藥途徑，等等。本發(fā)明中可用于優(yōu)化該治療的方針為，例如，確定優(yōu)化的給藥時間和/或給藥量，其只需要常規(guī)的山監(jiān)控受試者并調(diào)節(jié)劑量和/或時間組成的試驗方法。通過將本發(fā)明所公開的該劑型破裂為具有基本上類似的持續(xù)釋放曲線的基本上類似但更小的劑量，特定的持續(xù)劑量可以用該劑型調(diào)整。例如，更小的劑量可以用于體重較輕的患者和/或用于兒科用途。作為選擇，可以提供更小劑型的劑量，其更易被患者所接受。例如，患者可以將劑量分為易于呑咽的組分，但是仍然保持該劑型的持續(xù)釋放性質(zhì)。例如，基于一個劑型的由患者改變劑量的性能也能方便于醫(yī)師或藥劑師。對于某些患者，典型的推薦劑量可能比需要的更大，其增加了副作用的概率。例如，患者服用曲馬朵，報道的不良反應包括眩暈、惡心和便秘。對于曲唑酮，報道的副作用包括眩暈、口干、神經(jīng)緊張和疲勞?；颊叻泌嘟M氨酸報道有胃失常、惡心和頭痛。用于減少副作用的一個方法是劑量滴定。例如，對于不需要即時反應的患者，可以首次給藥推薦劑量的約四分之一至二分之一的劑量，經(jīng)過-段時間，例如，兩至四個星期，可以滴定或增加該劑量直至獲得所需效果。對于急性疾病，滴定可以發(fā)生于數(shù)天，而非幾個星期。所公開的劑型可以川于這種劑量滴定方式，例如，對于較小劑量，將完整劑型分成為可單獨服用的子部分，然后對于較大的劑量，以較大的子部分或完整劑型服用。例如，劑量滴定通常用于給藥止痛劑例如阿片樣物質(zhì)中，以實現(xiàn)緩解疼痛，而保持可接受水平的的不良副作用。所公開的劑型可以用于這種給藥方案，所述方案例如從推薦劑量開始，隨后根據(jù)患者的需要降低劑量。例如，這種方案可以通過以本發(fā)明所公開的完整劑型給藥，然后將完整劑型分成子單元而完成，各子單元可單獨地小劑量服用。根據(jù)本發(fā)明的組合物通常以片劑的形式制備。盡管該片劑可以采用各式各樣的本領域技術(shù)人員所熟知的形狀，優(yōu)選的形狀是囊片。這種囊片可以這樣形成，例如，與包括控制釋放賦形劑和至少一種活性劑的組合物一起，用本領域已知的壓片機中設置的上下沖頭而形成。在一些實施方式中，片劑可以包括包衣，例如，含著色劑的惰性包衣。適合的包衣包括，例如，水性膜包衣聚合物，例如聚乙烯醇、滑石粉、大粒凝膠等等，和它們的混合物。適合的著色劑包括，例如，氧化鐵、色淀、天然著色劑及其他本領域的普通技術(shù)人員已知的著色劑。優(yōu)選地，這種包衣不影響劑型的釋放動力學，例如當其為完整劑型或再分劑型時的溶解性能。在一些實施方式中，該劑型，例如片劑可以刻有刻痕。優(yōu)選地，帶刻痕片劑或不帶刻痕片劑以高破裂準確性而破裂，從而保證各所得子部分的籽放曲線相匹配或成比例。破裂準確性可以測定，例如，通過評價相同片劑的被分離(例如，被二等分)部分的質(zhì)量均勻性?？梢允褂妹绹幍涞木鶆蛐栽囼炏薅?RSD低于6%)根據(jù)來自于相對于平均片劑段質(zhì)量的相對標準偏差(RSD)測定片劑的質(zhì)量均勻性。圖5顯示了如下文中實施例2所述的小二范性制齊i」，對于這種制劑，RSD低于6%的質(zhì)量均勻性所需的片劑硬度為約110N?？毯劭梢跃哂胁煌纳疃?，例如，從約0%(例如，沒有刻痕)至約95。/。的片劑杯深度。各片劑可以有一、二或多個刻痕，和/或在該片劑一側(cè)或兩側(cè)具有刻痕。如從下文所示的實施例1可見，當片劑為完整時或其沿著刻痕破裂時，該刻痕基本上不影響該片劑的釋放曲線。該制劑可以具有下文實施例所描述的體外曲線。該體外釋放曲線可以用美國藥典的槳葉方法(如美國藥典XXVI所述的II型裝置)于每分鐘150轉(zhuǎn)，37±0.5°C，在pH為1.2的900mL鹽酸鹽/氯化鈉溶液(酸性階段)，一小時后在pH為6.0的900mL磷酸二氫鈉緩沖液(緩沖階段)中測得。在-一些實施方式中，制劑的釋放動力學可以為，當通過上述方法測試時，實驗開始1小時后不超過約30%的活性成分被釋放，6小時后約35%至55%的活性成分被釋放，12小時后不超過約80%的活性成分被釋放，禾n/或24小吋后不少于80%的活性成分被釋放。本發(fā)明預期的制劑可以達到穩(wěn)態(tài)，例如，在一正態(tài)群體中，約第四次給藥后的平均值達到穩(wěn)態(tài)。這種制劑在穩(wěn)態(tài)時產(chǎn)生的波峰-波谷比率可以為約60%至約100%。本發(fā)明所述的制劑特別適用于藥物活性劑和其衍生物的釋放。衍生物包括藥學上可接受的前藥、代謝物、鹽和酯，等等。例如，術(shù)語"藥學上可接受的鹽"是本領域公認的，指化合物的相對無毒性的、無機和有機酸的添加鹽，例如，那些包括包含于本發(fā)明組合物中的化合物。術(shù)語"藥物活性劑"指任何局部或全身作用于受試者體內(nèi)的生物的、生理的、或藥理的活性物質(zhì)化學根。藥物活性齊U(也稱為"藥物")的實例在已知的參考文獻書目中，例如MerckIndex,ThePhysiciansDeskReference,禾口ThePharmacologicalBasisofTherapeutics中有描述，它們包括而不限于用于治療、預防、診斷、治愈或緩和疾病的藥物；維生素；礦物質(zhì)補充元素；影響軀體結(jié)構(gòu)或功能的物質(zhì)；或前藥，其在被放入生理環(huán)境后變得具有生物學活性或更具有生物學活性。本發(fā)明預期的組合物和制劑可以包括一種或多種藥物活性劑，例如，組合物可以包括兩種、三種或更多種不同的藥物活性劑。本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)可以依據(jù)該組合物的目的而廣泛地變化。預期有一種或多種不同的藥物活性劑包括于本發(fā)明所述的制劑中。有用的藥物活性劑的非限制實例大類包括以下治療劑種類合成代謝劑、抗酸劑、抗哮喘劑、抗膽固醇和抗脂質(zhì)劑、抗凝血劑、抗驚厥劑、抗痢疾劑、止吐劑、抗感染劑、抗炎劑、抗躁狂劑、止惡心劑、抗腫瘤劑、抗肥胖劑、抗發(fā)熱和止痛劑、抗痙攣劑、抗血栓形成劑、抗痛風劑、抗心絞痛劑、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳劑、食欲抑制劑、生物制劑、腦血管擴張劑、冠狀動脈擴張劑、減充血劑、利尿劑、診斷劑、紅細胞生成劑、祛痰劑、胃腸止痛劑、升血糖劑、安眠藥、降血糖劑、離子交換樹脂、通瀉劑、礦物質(zhì)補充元素、溶粘蛋白劑、神經(jīng)肌肉藥、周圍血管擴張劑、精神病治療劑、鎮(zhèn)靜劑、刺激劑、甲狀腺和抗甲狀腺劑、子宮松弛劑、維生素和前藥。更具體地，可用的藥物活性物質(zhì)的非限制實例包括以下治療劑種類止痛劑，例如非甾體抗炎藥、阿片激動劑和水楊酸鹽；抗組胺劑，例如H,阻滯劑和H2阻滯劑；抗感染劑，例如驅(qū)蟲劑、抗厭氧菌劑、抗生素、氨基糖苷類抗生素、抗真菌抗生素、頭孢菌素抗生素、大環(huán)內(nèi)脂類抗生素、各種卩內(nèi)酰胺抗生素、青霉素抗生素、喹諾酮抗生素、磺酰胺抗生素、四環(huán)素抗生素、抗分歧桿菌素、抗結(jié)核作用的抗分歧桿菌素、抗原蟲藥，抗瘧疾的抗原蟲藥、抗病毒劑、抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒劑、抗疥螨劑和泌尿系統(tǒng)抗感染劑；抗腫瘤劑，例如垸基化劑、氮芥垸基化劑、亞硝基脲垸基化劑、代謝拮抗劑、類嘌呤代謝拮抗劑、類嘧啶代謝拮抗劑、激素抗腫瘤藥、天然抗腫瘤藥、抗生素天然抗腫瘤藥、和長春花生物堿天然抗腫瘤藥；自主神經(jīng)系統(tǒng)劑，例如抗膽堿能藥、抗毒蕈堿的抗膽堿能藥、麥角生物堿、副交感祌經(jīng)阻滯藥、膽堿能激動劑副交感神經(jīng)阻滯藥、膽堿酯酶抑制劑副交感神經(jīng)阻滯藥、交感神經(jīng)阻滯藥、a-阻滯交感神經(jīng)阻滯藥、(3-阻滯交感神經(jīng)阻滯藥、擬交感神經(jīng)藥、和腎上腺素能激動劑擬交感神經(jīng)藥；心血管劑，例如抗心絞痛藥、卩-阻滯抗心絞痛藥、鈣通道阻滯劑抗心絞痛藥、硝酸鹽抗心絞痛藥、抗心律失常藥、強心苷抗心律失常藥、I類抗心律失常藥、II類抗心律失常藥、III類抗心律失常藥、IV類抗心律失常藥、抗高血壓藥、(X-阻滯抗高血壓劑、血管緊張素-轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE抑制劑)抗高血壓劑、卩-阻滯抗高血壓劑、鈣通道阻滯抗高血壓劑、中樞作用腎上腺素能抗高血壓劑、利尿藥抗高血壓劑、外周血管擴張劑抗高血壓劑、抗血脂藥、膽汁酸螯合劑抗血脂藥、HMG-COA還原酶抑制劑、抗血脂藥、正性肌力藥、強心苷正性肌力藥、和溶解血栓劑；皮膚藥劑，例如抗組胺劑、抗炎劑、皮質(zhì)類固醇抗炎劑；電解質(zhì)和腎試劑，例如酸化劑、堿化劑、利尿劑、碳酸酐酶抑制劑利尿劑、髓袢利尿劑、滲透性利尿劑、鉀通道利尿劑、噻嗪利尿劑、電解質(zhì)交換劑、和促尿酸尿劑；酶，例如胰酶和溶解血栓酶；胃腸道藥物，例如止瀉藥、止吐劑、胃腸抗炎劑、水楊酸鹽胃腸抗炎劑、抗酸劑抗?jié)儎?、胃酸泵抑制劑抗?jié)儎?、胃粘膜抗?jié)儎?、H2-阻滯抗?jié)儎?、膽石溶解劑、消化劑、吐劑、通瀉劑和大便軟化劑，和動力藥；血液學試劑，例如抗貧血劑、造血藥抗貧血劑、凝血劑、抗凝血劑、止血劑凝血劑、血小板抑制劑凝血劑、血栓溶解劑酶凝結(jié)劑、和血容量擴張劑-,激素和激素調(diào)節(jié)劑，例如流產(chǎn)藥、腎上腺劑、皮質(zhì)類固醇腎上腺劑、雄激素、抗雄激素、抗糖尿病劑、磺胺尿素抗糖尿病劑、抗低血糖劑、口服避孕劑、孕激素避孕劑、雌激素、致育劑、催產(chǎn)劑、甲狀旁腺劑、垂體激素、孕激素、抗甲狀腺劑、甲狀腺激素、和安胎劑；免疫生物學試劑，例如免疫球蛋白、免疫抑制劑、類毒素、和疫苗；局部麻醉劑，例如酰胺局部麻醉劑和酯局部麻醉劑；肌骨胳試劑，例如抗痛風抗炎劑、皮質(zhì)類固醇抗炎劑、金化合物抗炎劑、免疫抑制抗炎劑、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、水楊酸鹽抗炎劑、骨骼肌松弛藥、神經(jīng)肌肉阻滯骨骼肌松弛藥、和反向神經(jīng)肌肉阻滯骨骼肌松弛藥；神經(jīng)學試劑，例如抗驚厥劑、巴比妥酸鹽抗驚厥劑、苯二氮抗驚厥劑、抗偏頭痛劑、抗帕金森劑、抗眩暈劑、阿片激動劑、和阿片拮抗劑；sychotropic試劑，例如抗抑郁藥、雜環(huán)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRIs)、三環(huán)抗抑郁藥、抗燥狂藥、安定藥、吩噻嗪安定藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、和安眠劑、巴比妥酸鹽鎮(zhèn)靜劑和安眠劑、苯二氮抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、安眠劑、和精神興奮劑；呼吸系統(tǒng)用藥，例如止咳藥、支氣管擴張藥、腎上腺素能激動劑支氣管擴張藥、抗毒蕈堿支氣管擴張藥、祛痰劑、溶粘蛋白劑、呼吸系統(tǒng)抗炎劑、和呼吸系統(tǒng)皮質(zhì)類固醇抗炎劑；毒理學試劑，例如解毒劑、重金屬拮抗劑/螯合劑、物質(zhì)濫用劑、物質(zhì)濫用阻止劑、和物質(zhì)濫用戒除劑；礦物質(zhì)和維生素，例如維生素A、維生素B、維生素C、維生素D、維生素E、和維生素K。上述種類中可用的藥物活性劑的優(yōu)選的類別包括(l)非甾體抗炎藥(NSAIDs)止痛劑，例如雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、和萘普生；(2)阿片激動劑止痛劑，例如可待因、芬太奴、曲馬朵、氫化嗎啡酮、和嗎啡；(3)水楊酸鹽止痛劑，例如乙酰水楊酸；(4)H,-阻滯抗組胺劑，例如氯馬斯汀和特非那定；(5)H2-阻滯抗組胺劑，例如甲氰咪胺、法莫替丁、mzadme，和雷尼替??；(6)抗感染劑，例如莫匹羅星；(7)抗厭氧菌抗感染劑，例如氯霉素和氯林大霉素；(8)抗真菌抗生素抗感染劑，例如兩性霉素B、氯三苯甲咪唑、氟康唑、和酮康唑；(9)大環(huán)內(nèi)脂類抗生素抗感染劑，例如阿奇霉素和紅霉素；(IO)各種卩內(nèi)酰胺抗生素抗感染劑，例如氨曲南和亞胺培南；(ll)青霉素抗生素抗感染劑，例如萘夫西林、苯唑青霉素、青霉素G、和苯氧甲基青霉素；(12)喹諾酮抗生素抗感染劑，例如環(huán)丙沙星和諾氟沙星；(13)四環(huán)素抗生素抗感染劑，例如強力霉素、米諾環(huán)素、和四環(huán)素(14)抗結(jié)核作用的抗分歧桿菌抗感染劑，例如，異煙肼(INH)和利福平；(15)抗原生動物的抗感染劑，例如阿托喹酮和氨苯砜；(16)抗癥疾的抗原生動物抗感染劑，例如氯化喹啉和乙胺嘧啶；(17)抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的抗感染劑，例如利托那韋和疊氮胸苷；(18)抗病毒的抗感染劑，例如阿昔洛韋、更昔洛韋，干擾素ou和金剛烷乙胺；(19)烷基化抗腫瘤劑，例如卡鉑和順鉑；(20)亞硝基脲垸基化抗腫瘤劑，例如卡氮芥(BCNU);(21)代謝拮抗劑抗腫瘤劑，例如氨甲喋呤；(22)類嘧啶代謝拮抗劑抗腫瘤劑，例如氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他賓；(23)激素抗腫瘤藥，例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、和三苯氧胺；(24)天然抗腫瘤藥，例如阿地白介素、白細胞介素-2、多西紫杉醇、依托泊甙(VP-16)、干擾素a、紫杉醇、和維甲酸(ATRA);(25)抗生素天然抗腫瘤藥，例如博萊霉素、更生霉素、柔紅霉素、亞德利亞霉素、和絲裂霉素；(26)長春花生物堿天然抗腫瘤藥，例如長春花堿和長春新堿；(27)自主神經(jīng)系統(tǒng)作用劑，例如煙堿；(28)抗膽堿能自主神經(jīng)系統(tǒng)作用劑，例如芐托品和三己芬迪;(29)抗毒蕈堿的抗膽堿能自主神經(jīng)系統(tǒng)作用劑，例如阿托品和奧昔布寧；(30)麥角生物堿自主神經(jīng)系統(tǒng)作用劑，例如溴麥角環(huán)肽；(31)膽堿能激動劑副交感神經(jīng)阻滯藥，例如毛果蕓香堿；(32)膽堿酯酶抑制劑副交感神經(jīng)阻滯藥，例如吡啶斯的明；(33)oc-阻滯交感神經(jīng)阻滯藥，例如哌唑嗪；(34)卩-阻滯交感神經(jīng)阻滯藥，例如阿替洛爾；(35)腎上腺素能激動劑擬交感神經(jīng)藥，例如舒喘寧和多巴酚丁胺；(36)心血管藥，例如乙酰水楊酸；(37)i-阻滯抗心絞痛藥，例如阿替洛爾和普萘洛爾；(38)鈣通道阻滯劑抗心絞痛藥，例如心痛定和異搏停；(39)硝酸鹽抗心絞痛藥，例如異山梨醇硝酸酯(ISDN);(40)強心苷抗心律失常藥，例如地高辛；(41)1類抗心律失常藥，例如利多卡因、美西律、苯妥英、普魯卡因胺、和奎尼??；(42)11類抗心律失常藥，例如阿替洛爾、美托洛爾、普萘洛爾和噻嗎洛爾；(43)111類抗心律失常藥，例如胺碘達隆；(44)IV類抗心律失常藥，例如地爾硫卓和異搏停；(45)a阻滯抗高血壓劑，例如哌唑嗪；(46)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE抑制劑)抗高血壓劑，例如甲巰丙脯酸和依那普利；(47)(3-阻滯抗高血壓劑，例如阿替洛爾、美托洛爾、萘羥心安、和普萘洛爾；(48)鈣通道阻滯劑抗高血壓藥，例如地爾硫卓和心痛定；(49)中樞作用腎上腺素能抗高血壓劑，例如可樂寧和甲基多巴；(50)利尿抗高血壓藥，例如阿米洛利、呋喃苯胺酸、氫氯噻嗪(HCTZ)，和螺內(nèi)酯；(51)周圍血管擴張劑抗高血壓劑，例如肼苯噠嗪和米諾地爾；(52)抗血脂藥，例如降膽固醇藥和丙丁酚；(53)膽汁酸螯合劑抗血酯藥，例如消膽胺；(54)HMG-CoA還原酶抑制劑抗血酯藥，例如洛伐他汀和普伐他?。?55)正性肌力藥，例如氨利酮、多巴酚丁胺、和多巴胺；(56)強心甙正性肌力藥，例如地高辛；(57)溶解血栓劑，例如阿替普酶(TPA)、阿尼普酶、鏈激酶、和尿激酶；(58)皮膚用藥，例如秋水仙素、異維A酸、氨甲喋呤、米諾地爾、維甲酸(ATRA);(59)皮膚用皮質(zhì)類固醇抗炎劑，例如培他米松和地塞米松；(60)抗真菌抗感染劑，例如兩性霉素B、氯三苯甲咪唑、咪康唑、和制霉菌素；(61)抗病毒抗感染劑，例如阿昔洛韋；(62)抗腫瘤藥，例如氟尿嘧啶(5-FU);(63)電解質(zhì)和腎試劑，例如半乳糖苷果糖；(64)髓袢利尿藥，例如呋喃苯胺酸(65)保鉀利尿劑，例如氨苯喋啶；(66)噻嗪利尿劑，例如氫氯噻嗪(HCTZ):(67)促尿酸尿劑，例如丙磺舒；(68)酶，例如核糖核酸酶和脫氧核糖核酸酶(69)溶解血栓酶，例如阿替普酶，阿尼普酶，鏈激酶和尿激酶；(70)止吐齊ij，例如丙氯拉嗪；(71)水楊酸鹽胃腸抗炎劑，例如水楊酸偶氮磺胺吡啶(72)胄酸泵抑制劑抗?jié)儎?，例如奧美拉唑；(73)H2-阻滯抗?jié)儎?，例如甲魯〔咪胺、法莫替丁、尼扎替丁、和雷尼替?。?74)消化齊l」，例如胰脂肪酶；(75)促胃腸蠕動劑，例如紅霉素；(76)芬太奴；(77)造血藥抗貧血劑，例如促紅細胞生成因子，非格司亭(G-CSF)，和莫拉司亭(GM-CSF);(78)凝血劑，例如抗血友病因子l-10(AHFl-10);(79)抗凝血劑，例如滅鼠靈；(SO)溶解血栓酶凝結(jié)劑，例如阿替普酶、阿尼普酶、鏈激酶和尿激酶；(81)激素和激素調(diào)節(jié)劑，例如溴麥角環(huán)肽；(82)流產(chǎn)藥，例如氨甲喋呤；(83)抗糖尿病藥，例如胰島素；(84)口服避孕藥，例如雌激素和孕激素；(85)孕激素避孕藥，例如左炔諾孕酮和甲基炔諾酮；(86)雌激素，例如結(jié)合雌激素、己烯雌酚(DES)、雌激素(雌二醇、雌甾酮、和雌酮硫酸酯哌嗪)；(87)致育因子，例如克羅米酚、促性腺激素(HCG)、和促生育素；(88)甲狀旁腺劑，例如鈣通寧；(89)垂體激素，例如去氨加壓素、戈舍瑞林、催產(chǎn)素、和抗利尿激素(ADH);(90)孕激素，例如甲羥基孕酮、炔諾酮、和黃體酮；(91)甲狀腺激素，例如左旋甲狀腺素；(92)免疫生物學試劑，例如干擾素(3-lb和干擾素Y-lb;(93)免疫球蛋白，例如免疫球蛋白IM、IMIG、IGIM和免疫球蛋白IV、IVIG、IGIV;(94)氨局部麻醉劑，例如利多卡因；(95)酯局部麻醉劑，例如苯佐卡因和普魯卡因；(96)肌骨胳皮質(zhì)類固醇抗炎劑，例如倍氯米松、培他米松、可的松、地塞米松、氫化可的松、和強的松；(97)肌骨胳抗炎免疫抑制劑，例如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、和氨甲喋呤；(98)肌骨胳非甾體抗炎藥物(NSAIDs)，例如雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、和萘普生；(99)骨骼肌松弛藥，例如巴氯酚、環(huán)苯扎林、和地西泮；(100)逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯的骨骼肌松弛藥，例如吡啶斯的明；(IOI)神經(jīng)學試劑，例如尼莫地平、力魯唑、四氫氨基吖啶、曲唑酮、和噻氯匹定；(102)抗驚厥劑，例如酰胺咪嗪、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯妥英、和丙戊酸；(103)巴比妥酸鹽抗驚厥劑，例如苯巴比妥和普里米酮；(104)苯二氮抗驚厥劑，例如氯硝西泮、地西泮、和氯羥安定；(105)抗帕金森劑，例如溴麥角環(huán)肽、左旋多巴、卡比多巴、和硫丙麥角林；(106)抗眩暈劑，例如氯苯甲嗉；(107)阿片激動劑，例如可待因、芬太奴、氫化嗎啡酮、美沙酮、曲馬朵、和嗎啡；(108)阿片拮抗劑，例如鈉洛酮；(109)P-阻滯抗青光眼劑，例如噻嗎洛爾；(IIO)縮瞳劑抗青光眼劑，例如毛果蕓香堿；(lll)眼用氨基糖苷類抗感染藥，例如慶大霉素、新霉素、和妥布霉素；(112)眼用喹諾酮抗感染藥，例如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、和氧氟沙星；(113)眼用皮質(zhì)類固醇抗炎劑，例如地塞米松和氫化強的松；(114)眼用非甾體抗炎藥(NSAIDs)，例如雙氯芬酸(115)抗精神病藥，例如氯氮平、氟哌啶醇、和利培酮；(116)苯二氮抗焦慮藥，鎮(zhèn)靜劑和安眠劑，例如氯硝西泮、地西泮、氯羥安定、去甲羥基安定、和環(huán)丙二氮卓；(117)精神激動劑，例如苯哌啶醋酸甲酯和佩默林；(118)止咳藥，例如可待因；(119)支氣管擴張藥，例如茶堿；(120)腎上腺素能激動劑支氣管擴張藥，例如舒喘寧；(121)呼吸系統(tǒng)皮質(zhì)類固醇抗炎劑，例如地塞米松；(122)解毒劑，例如氟馬西尼和納洛酮；(123)重金屬拮抗劑/螯合劑，例如青霉胺；(124)物質(zhì)濫用阻止劑，例如二硫靈、納曲酮、和煙堿；(125)物質(zhì)濫用戒除劑，例如溴麥角多環(huán)肽；(126)礦物質(zhì)，例如鐵、鈣、和鎂；(127)維生素B化合物，例如氰鈷維生素(維生素B12)和煙酸(維生素B3);(128)維生素C化合物，例如維生素C;(129)維生素D化合物，例如鈣三醇，和(130)histiamine類藥物，例如鹽酸陪他啶。在一些實施方式中，本發(fā)明公開的組合物包括超過15wt。/。的藥物活性成分，例如為約15%至約60%、或為約20%至約60%、或為約20%至約55wt%。在其它實施方式中，本發(fā)明預期的組合物可以包括超過約15wt%的控制釋放賦形劑，例如交聯(lián)的高直鏈淀粉，例如，為約15%至約85%、或約20%至約85%、或約20%至約60%、或約20%至約50%、或約30%至約50wt%。本發(fā)明組合物優(yōu)選包括約15%至約50wt%，更優(yōu)選包括約25%至約50wty。的活性成分，和約20%至60wty。，更優(yōu)選約25%至約50wt%的控制釋放賦形劑。在一個特定實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其包括約5%至約50wt。/o的活性成分和約30%至約50wt。/。的交聯(lián)的高直鏈淀粉。本發(fā)明預期的控制釋放賦形劑可以由本領域技術(shù)人員在較大范圍內(nèi)變化，只要制劑包括的賦形劑具有所公開的釋放特性和/或治療作用?？刂漆尫刨x形劑可以包括交聯(lián)淀粉、水凝膠、纖維素和/或聚合物，及其他木領域技術(shù)人員己知的控制釋放賦形劑。在一個實施方式中，該控制釋放賦形劑優(yōu)選包括交聯(lián)的高直鏈淀粉，例如，該交聯(lián)的高直鏈淀粉與三氯氧化磷交聯(lián)和/或包括羥丙基側(cè)鏈。適合的賦形劑己經(jīng)由Labopharm公司Laval,Canada開發(fā)并可從該公司買到，商標為CONTRAMID。該CONTRAMID⑧賦形劑的合成例如描述于美國專利No,6,607,748中，其全部以參照方式合并于此，用于所有目的。本發(fā)明預期的組合物可以包括交聯(lián)的高直鏈淀粉和一種或多種附加的控制釋放賦形劑。淀粉的交聯(lián)是改性淀粉的有效方法。通常地，交聯(lián)淀粉顆粒以增加膏體對切變力或熱的抗性。這種化學交聯(lián)的淀粉在整個操作處理中以及常規(guī)貯存期限中具有所希望的光滑紋理和粘度穩(wěn)定性。在一些實施方式中，本發(fā)叨預期的交聯(lián)的高直鏈淀粉可以在交聯(lián)后膠凝。在一個優(yōu)選實施方式巾，在膠凝之前，交聯(lián)的高直鏈淀粉可以包括附加的化學改性(例如，羥—內(nèi)基化)。所述交聯(lián)的高直鏈淀粉可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)所描述的步驟而實現(xiàn)。例如，直鏈淀粉的交聯(lián)可以用描述于Mateescu[B10CHEMIE60:535-537(1978)]的方式進行，通過將直鏈淀粉與氯甲代氧丙環(huán)在堿性介質(zhì)中反應而得。以同一方式，淀粉還可以與選自下列物質(zhì)的試劑交聯(lián)氯甲代氧丙環(huán)、己二酸酐、三偏磷酸鈉和三氯氧化磷或其它交聯(lián)劑，所述其他交聯(lián)劑包括但不限于2,3-二溴丙醇、乙酸和二元或者三元羧酸的線性混合酸酐、乙烯砜、雙環(huán)氧化合物、氰尿酰氯、六氫-l，3,5-三丙烯?；?s-三嗪、二異脯酸己二酯、甲苯2，4-二異氰酸酯、N,N-亞甲基雙丙烯酰胺、N，N'-二(羥甲基)乙撐脲、混合的碳酸-羧酸酐，碳酸和多元羧酸的咪唑啉鹽、多兀羧酸的咪唑鹽、和多元羧酸的胍基衍生物。采用的反應條件根據(jù)所用的交聯(lián)試劑的類型和量以及淀粉的基底濃度、量以及類型而變化。預期含超過約40%W/W直鏈淀粉的淀粉可用于形成交聯(lián)的高直鏈淀粉，例如，豌豆和皺粒豌豆淀粉、大豆淀粉、雜交或遺傳改性的木薯粉或馬鈴薯淀粉、或任何其它根、塊莖或谷物淀粉。優(yōu)選地用含有約70%W/W直鏈淀粉的高直鏈淀粉作為基材。例如，可以使用高直鏈淀粉，CerestarAmyloGel03003(CerestarU.S.A.Inc.)。在某些制劑中，賦形劑包括交聯(lián)的高直鏈淀粉，后者包括約65。/。至約75wt。/。的與三氯氧化磷交聯(lián)的直鏈淀粉。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可以任選地包括藥學上可接受的添加劑。這種添加劑例如可以包括糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；其它淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；二醇類，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酉旨，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；及其他應用于藥物制劑的無毒性相容物質(zhì)。這種添加劑也可以包括著色劑和/或掩味劑。例如，本發(fā)明所公開的組合物可以包括本領域的普通技術(shù)人員已知的粘合劑、增溶劑、酸化劑、造孔劑、潤滑劑、助流劑所組成的混合物中的任意一項。優(yōu)選的用于提供根據(jù)本發(fā)明組合物的藥物添加劑可以包括，例如，粘合劑，其包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、磷酸二鈣、磷酸鈣、微晶纖維素等等，增溶劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、氯化十六垸基吡啶等等，酸化劑，例如藻酸、貯檬酸、琥珀酸、膽汁酸等等，造孔劑，例如蔗糖、乳糖、甘露醇等等，潤滑劑，例如硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油等等，和/或助流劑，例如膠體二氧化硅、滑石粉等等。在不脫離本發(fā)明的范圍精神前提下，其它本領域的普通技術(shù)人員已知的添加劑也可以包括在本發(fā)明的組合物中。例如，在一個實施方式中，所述組合物可以包括約10%至50wty。的活性成分，所述活性成分例如曲馬朵、對乙酰氨基酚、倍他司丁；約20%至60wt。/。的交聯(lián)的高直鏈淀粉(例如，CONTRAMID⑧交聯(lián)的高直鏈淀粉:)；約10y。至25wt。/。的羥丙基甲基纖維素；約P/o至5wt。/。的硬脂酰富馬酸鈉和等于約lwt。/。的膠體二氧化硅。在示范性的用于生產(chǎn)5公斤批次的示范性的含曲唑酮的持續(xù)釋放制劑制劑方案中，單獨稱量CONTRAMID⑧賦形劑、羥丙基甲基纖維素、鹽酸三唑酮和硬脂酰富馬酸鈉，并過30目篩。稱量膠體二氧化硅并將其與CONTRAMID⑧預混合，通過30目篩，混合10-30秒，例如15秒，以產(chǎn)生預混合物。合并羥丙基甲基纖維素、曲唑酮和預混合的Contramid⑧-膠體—軾化硅并混合5-10分鐘，例如7分鐘，以產(chǎn)生散裝混合物。小份的所得散裝混合物與硬脂酰富馬酸鈉合并，并混合20-60秒，例如30秒。所得的硬脂酰富馬酸鈉混合物與剩余散裝混合物合并，將得到的混合物混合約2-6分鐘，例如4分鐘。最終混合物以27kN的壓力壓成片劑。用囊片標準凹面沖頭形成囊片。具體實施方式以下將通過下列實施例描述本發(fā)明，所述實施例用于舉例，而不是以任何目的限制本發(fā)明的范圍。實施例1按照表1所示的組分制備含300毫克曲唑酮的持續(xù)釋放制劑(表示為制劑1)。表1-制劑1組分片劑(mg)片劑％CONTRAMID⑧賦形齊U20032.1鹽酸曲唑酮30048.2羥丙基甲基纖維素K100M10016.1膠體二氧化硅0.5硬脂酰富馬酸鈉91.4OpadryII,Pink85F9430610.41.7總量622.4100制劑1壓成片劑并進行分析，完整劑型和通過破裂該完整劑型產(chǎn)生的再分(二等分)劑型的體外釋放動力學測量如下。簡而言之，制劑1的體外釋放動力學是使用美國藥典的槳葉法(美國藥典XXVI所描述的II型裝置)，在每分鐘150轉(zhuǎn)的速度，在37士0.5r，在pH為1.2的900mL鹽酸鹽/氯化鈉溶液(酸性階段)中，然后過一小時后在pH為6.0的900mL磷酸二氫鈉緩沖液(緩沖階段)中測量。圖2所示的該體外溶解曲線顯示此制劑中，完整片劑和二等分片劑的釋放曲線的相似系數(shù)為73.9，差異因子為6.1。另外，測量了不同刻痕深度在釋放動力學上的效果。具有23%刻痕和95%刻痕的兩種片劑的體外釋放動力學分別顯示于圖3和4。圖3和圖4說明此制劑(完整片劑或通過沿著刻痕破裂該完整片劑而得的再分片劑中的任意一種)的體外釋放曲線基本上不受刻痕深度影響。實施例2按照表2所示的組分制備含150毫克曲唑酮的持續(xù)釋放制劑(表示為制劑2)。表2-制劑2<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>將制劑2壓成片劑。用美國藥典均勻性達到RSD低于6%的測試限度對制劑的質(zhì)量均勻性進行測試，顯示達到質(zhì)量均勻性的最低所需片劑硬度為約IION(見圖5)。如實施例1所述，測量完整劑型和通過破裂完整劑型而產(chǎn)生的再分(二等分)劑型的體外釋放動力學。如圖6所示的體外溶解曲線顯示此制劑中，完整片劑和二等分片劑的釋放曲線的相似系數(shù)為73.4，差異因子為6.4。實施例3按照表3所示的組分制備含300毫克曲馬朵的持續(xù)釋放制劑(表示為制劑3)。表3-制劑3<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>上述制劑壓成片劑。完整劑型和通過破裂該完整劑型產(chǎn)生的再分(二等分)劑型的體外釋放動力學測量如下。簡而言之，原樣片劑和二等分片劑的體外釋放動力學是使用美國藥典的槳葉法(美國藥典XXVI所描述的II型裝置)，在每分鐘100轉(zhuǎn)的速度，在37士0.5。C，在pH為6.8的900mL磷酸二氫鈉緩沖液中測得。如圖7所示的該體外溶解曲線顯示此制劑中，完整片劑和二等分片劑的釋放曲線的相似系數(shù)為58.3，差異因子為14.2。實施例4按照表4所示的組分制備含300毫克對乙酰氨基酚的持續(xù)釋放制劑(表示為制劑4)。表4-制劑4<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>預期當這種制劑壓成片劑時，完整劑型和二等分劑型將基本上呈現(xiàn)類似的體外釋放動力學。實施例5按照表5所示的組分制備含48毫克倍他司丁的持續(xù)釋放制劑(表示為制劑5)。表5-制劑5<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>預期當這種制劑壓成片劑時，完整劑型和二等分劑型將基本上呈現(xiàn)類似的體外釋放動力學。盡管本發(fā)明已經(jīng)通過優(yōu)選實施方式加以說明，應當理解，在不脫離本發(fā)明精神和范圍前提下，本發(fā)明意欲覆蓋廣義的方面，本發(fā)明范圍以所附權(quán)利要求為準。權(quán)利要求1.一種固體的、單片持續(xù)釋放的藥物組合物，所述組合物包括a.具有溶劑可及表面的持續(xù)釋放基質(zhì)，其中，該基質(zhì)包括交聯(lián)的高直鏈淀粉；和b.至少一種布置于該基質(zhì)內(nèi)的有效量的藥物活性劑，其中，所述組合物的硬度大于約100N。2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中，所述硬度在約100N至約350N范圍內(nèi)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，當該組合物給藥至哺乳動物時，首次給藥后從至少約1小時到至少約24小時達到該活性劑的有效血漿濃度。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項所述的組合物，其中，該溶劑可及表面定義一刻痕，其允許所述組合物沿著該刻痕斷裂，產(chǎn)生至少兩個各自具#新的溶劑可及表面的子單元。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中，至少一個子單元的活性劑釋放動力學與衍生該子單元的完整組合物基本上相同。6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的組合物，其中，該至少一個子單元與衍牛該子單元的組合物的溶解曲線具有至少50%的相似系數(shù)。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中該相似系數(shù)至少為55%。8.-種固體的持續(xù)釋放的藥物組合物，包括a.具有溶劑可及表面的持續(xù)釋放基質(zhì)，其中，該基質(zhì)包括交聯(lián)的高直鏈淀粉；和b.布置于該基質(zhì)內(nèi)的有效量的藥物活性劑，其中，當所述組合物破裂，產(chǎn)生新的溶劑可及表面時，所述組合物呈現(xiàn)基本上相同的釋放動力學。9.一種固體的持續(xù)釋放的藥物組合物，包括a.包括交聯(lián)的高直鏈淀粉的持續(xù)釋放基質(zhì)；和b.布置于該基質(zhì)內(nèi)的有效量的藥物活性劑，其中，所述組合物可以被分成至少兩個子單元，各子單元釋放活性劑的釋放曲線基本上與衍生該子單元的所述組合物相同。10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的組合物，其中所述組合物的硬度大于約100N。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述組合物的硬度在約100N至約180N范圍內(nèi)。12.根據(jù)權(quán)利要求8-11中任意一項所述的組合物，其中所述組合物是單片的。13.根據(jù)權(quán)利要求9-12任意一項所述的組合物，其中，至少一個子單元和衍生該子單元的所述組合物的溶解曲線具有至少為50。/。的相似系數(shù)。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中該相似系數(shù)至少為55%。15.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任意一項所述的組合物，其中，所述新的溶劑可及表面能在接觸溶劑時形成阻擋層。16.根據(jù)權(quán)利要求4-8所述的組合物，其中，該子單元和衍生該子單元的完整組合物是生物等價的。17.—種持續(xù)釋放的固體劑型，其包括交聯(lián)的高直鏈淀粉和至少---種布覽于該淀粉內(nèi)的藥物活性劑，其中該固體劑型可以再分成子單元中，各子單元具有和完整固體劑型基本上相同的持續(xù)釋放特性。18.根據(jù)權(quán)利要求n所述的持續(xù)釋放的固體劑型，其中，各子單元持續(xù)釋放該活性劑至少約12小時。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的持續(xù)釋放的固體劑型，其中，各子單元持續(xù)釋放該活性劑至少約18小時。20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的持續(xù)釋放的固體劑型，其中，各子單元持續(xù)釋放該活性劑至少約24小時。21.根據(jù)權(quán)利要求17-20'任意一項所述的持續(xù)釋放固體劑型，其中，該固體劑型的硬度大于約IOON。22.根據(jù)權(quán)利要求17-21任意一項的持續(xù)釋放的固體劑型，其中各子單元與完整固體劑型是生物等價的。23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任意一項所述的組合物，其包括約15%至約60wt。/。的活性成分，和約15%至約85wt。/。的淀粉。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合物，其包括約20%至約50wt。/。的活性成分，和約20%至約50wt。/。的淀粉。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，其包括約35%至約50wty。的活性成分，和約20%至約50wt。/。的淀粉。26.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任意一項所述的組合物，其中該淀粉與三氯氧化磷交聯(lián)。27.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任意一項所述的組合物，其中該淀粉包括羥內(nèi)基側(cè)鏈。28.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任意一項所述的組合物，其中該活性劑選自由抗抑郁劑或止痛劑組成的組。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的組合物，其中該抗抑郁劑是曲唑酮。30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的組合物，其中該止痛劑是曲馬朵、對乙酰氨基酚或其組合。31.根據(jù)權(quán)利要求l-30中任意一項所述的組合物，其還包括藥物添加劑。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其中該藥物添加劑選自由粘合劑、增溶劑、酸化劑、造孔劑、潤滑劑和助流劑組成的組。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，其中該粘合劑是羥丙基甲基纖維老34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，其中該潤滑劑是硬脂酰富馬酸鈉。35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，其中該助流劑是膠體二氧化硅。36.根據(jù)權(quán)利要求1-35中任意一項所述的組合物，其中所述組合物為片劑形式。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的組合物，其中該片劑具有刻痕。38.根據(jù)權(quán)利要求1-35中任意一項所述的組合物，其中所述組合物為囊片形式。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中該囊片具有刻痕。40.根據(jù)權(quán)利要求37或39所述的組合物，其中，當所述組合物沿著該刻痕斷裂時，產(chǎn)生新的溶劑可及表面。41.制備權(quán)利要求1-40中任意一項所述的組合物的方法。42.—種治療哺乳動物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1-40中任意--項所述的組合物給藥至哺乳動物。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于輸送一種或多種藥物活性劑的持續(xù)釋放制劑。該制劑包括交聯(lián)的高直鏈淀粉和至少一種藥物活性劑，且能被任選地再分成更小的劑型，該更小的劑型與衍生該更小劑型的制劑具有基本上相同的釋放特性。該制劑可以提供持續(xù)釋放直到至少24小時，由于其可分割性，其容許活性劑的接受者或給藥以該活性劑的人調(diào)整該試劑的劑量。文檔編號A61K31/165GK101242856SQ200680030494公開日2008年8月13日申請日期2006年9月11日優(yōu)先權(quán)日2005年9月9日發(fā)明者戴蒙·史密斯,拉奇德·烏澤奧勞,波利娜·孔塔曼,米靈·馬,索尼婭·熱爾韋申請人:萊博法姆公司;萊博法姆歐洲有限公司;萊博法姆(巴巴多斯)有限公司