專利名稱：控釋藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種控釋藥物組合物，其中，將有效成分和配合成分組合，通過控制有效成分的釋放速度，減少普通藥片中常見的食物的影響。具體而言，本發(fā)明涉及一種控釋藥物組合物，其含有(R)-2_(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2_羥基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制藥學上允許的鹽、用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑(下面，有時稱作親水性基質(zhì))、以及能形成水凝膠的聚合物，其中，通過控制有效成分的釋放速度，減少因食物攝入而引起的AUC及Cmax的變動。
背景技術：
據(jù)報道，(R)-2_(2-氨基噻唑-4-基)-4，-[2-[(2_羥基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺是由安斯泰來制藥公司創(chuàng)制，同時具有胰島素分泌促進作用和胰島素增敏作用，并進一步具有基于選擇性β3受體刺激作用的抗肥胖作用及抗高血脂癥作用，是對糖尿病的治療有用的化合物(例如，參照專利文獻1)。另外，據(jù)報道，該化合物可以用作膀胱過度活動癥的治療藥，例如，作為前列腺肥大伴有的膀胱過度活動癥、以及尿急、尿失禁及尿頻伴有的膀胱過度活動癥的治療劑有用 (例如，參照專利文獻2)。使用(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，-[2-[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]乙基] 乙酰苯胺的普通制劑進行臨床試驗時，闡明了意料之外食物攝入的有無、食物的有無對藥代動力學數(shù)據(jù)(Pharmacokinetic Data)的顯著變化等問題(非公表)。例如，與禁食的情況相比，飽食時的Cmax的降低率為67%、AUC的降低率為47%。另外，禁食時的Cmax與飽食時比較高3倍。其主要原因是根據(jù)食物體內(nèi)動力學產(chǎn)生變化等，因此要求開發(fā)出避免食物攝入的影響的制劑。作為制備控釋制劑的技術，已經(jīng)公開有配合用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑以及能形成水凝膠的聚合物而形成的水凝膠緩釋片(例如參照專利文獻3)。但是，在專利文獻3中，沒有關于(R)-2_(2-氨基噻唑-4-基)_4’ -[2-[(2_羥基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺的記載，為了制造藥物組合物有必要進行進一步的改進。專利文獻1 國際公開第W099/20607號小冊子(實施例41)專利文獻2 國際公開第W02004/041276號小冊子專利文獻3 國際公開第W094/06414號小冊子

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題在于，提供有效性與普通制劑相同或更高、含有對于食物攝入沒有限制的(R)-2_(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2_羥基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制藥學上允許的鹽的控釋藥物組合物、以及該組合物的制造方法。
由于(R)-2_(2-氨基噻唑-4-基)-4，-[2-[(2_羥基-2-苯基乙基)氨基]乙基] 乙酰苯胺的消除半衰期T1/2長，為約18 約M小時，因此未必需要用于維持血藥濃度的控釋制劑。鑒于所述臨床試驗的結(jié)果，作為制劑設計，與賦予釋放控制相比，著眼于以不受食物攝入等的影響的程度控制藥物從制劑中釋放的速度，進行了深入研究。利用普通制劑(速釋制劑)給藥時的禁食/飯后的血藥濃度曲線，通過去卷積 (deconvolution)法計算出飯后藥物吸收速度，結(jié)果預測到持續(xù)約4個小時的吸收。根據(jù)該結(jié)果，如果是能夠持續(xù)4個小時以上釋放藥物的制劑，則藥物從制劑中的釋放成為吸收的速率控制，可以降低食物的影響。用控制藥物釋放速度的3種制劑(從單位制劑中的藥物釋放率為80%的時間 T80%=4小時、6小時、10小時)進行人體臨床試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，任一種制劑都能夠降低食物的影響，從而完成了本發(fā)明。通?？芍?，控釋制劑根據(jù)進食與否，在胃里制劑的停留時間以及釋放速度有所變化，其結(jié)果，血藥濃度曲線也可能發(fā)生變化。然而，令人驚奇的是，該制劑無論進食與否血藥濃度曲線的變化不大。本發(fā)明的特征在于，提供一種不受食物攝入的影響、降低AUC或Cmax的變化的控釋藥物組合物。SP，本發(fā)明如下。[1] 一種控釋藥物組合物，其含有(I)(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2_羥基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制藥學上允許的鹽、( 一種以上用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑，所述添加劑顯示出溶解Ig的水量為IOmL以下的溶解性、以及C3)能形成水凝膠的聚合物，所述聚合物的平均分子量為約10 萬以上、或5%水溶液的25°C下的粘度為12mPa · s以上。[2]如[1]所述的控釋藥物組合物，其中，用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑為選自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨醇、木糖醇、乳糖、白糖、無水麥芽糖、 D-果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇高級脂肪酸酯、氯化鈉、氯化鎂、檸檬酸、酒石酸、甘氨酸、β-丙氨酸、鹽酸賴氨酸和葡甲胺組成的組中的一種或兩種以上。[3]如[2]所述的控釋藥物組合物，其中，用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑為選
自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、乳糖、白糖、氯化鈉和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇組成的組中的一種或兩種以上。[4]如[1] [3]中任一項所述的控釋藥物組合物，其中，用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑的量相對于制劑整體的重量為5重量％以上且75重量％以下。[5]如[4]所述的控釋藥物組合物，其中，用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑的量相對于制劑整體的重量為5重量％以上且70重量％以下。[6]如[1] [5]中任一項所述的控釋藥物組合物，其中，能形成水凝膠的聚合物為選自由聚環(huán)氧乙烷、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素和羧基乙烯基聚合物組成的組中的一種或兩種以上。[7]如[6]所述的控釋藥物組合物，其中，能形成水凝膠的聚合物為選自由聚環(huán)氧乙烷、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素組成的組中的一種或兩種以上。
[8]如[1] [7]中任一項所述的控釋藥物組合物，其中，能形成水凝膠的聚合物的量相對于制劑整體的重量為1重量％以上且70重量％以下。[9]如[1] [8]中任一項所述的控釋藥物組合物，其中，還含有抗氧化劑。[10]如[9]所述的控釋藥物組合物，其中，抗氧化劑為選自由丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯和抗壞血酸鈉組成的組中的一種或兩種以上。[11]如[10]所述的控釋藥物組合物，其中，抗氧化劑為丁基羥基甲苯。[12]如[9] [11]中任一項所述的控釋藥物組合物，其中，抗氧化劑的配合量為 0. 025重量％以上且0. 25重量％以下。[13]如[1] [12]中任一項所述的控釋藥物組合物，其中，還含有穩(wěn)定劑。[14]如[1 所述的控釋藥物組合物，其中，穩(wěn)定劑為選自由氧化鐵黃、氧化鐵紅和黑色氧化鐵組成的組中的一種或兩種以上。[15]如[14]所述的控釋藥物組合物，其中，穩(wěn)定劑為氧化鐵黃和/或氧化鐵紅。[16]如[13] [15]中任一項所述的控釋藥物組合物，其中，穩(wěn)定劑的配合量為 0. 05重量％以上且1重量％以下。[17] 一種控釋藥物組合物的制造方法，其特征在于，在(l)(R)-2_(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2_羥基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制藥學上允許的鹽中配合相對于制劑整體為5%以上且75%以下的⑵一種以上用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑，所述添加劑顯示出溶解Ig的水量為IOmL以下的溶解性、以及相對于制劑整體的重量為1重量％以上且70重量％以下的( 能形成水凝膠的聚合物，所述聚合物的平均分子量為約10萬以上、或5%水溶液的25°C下的粘度為 12mPa · s 以上。[18]如[17]所述的控釋藥物組合物的制造方法，其中，用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑為選自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨醇、木糖醇、乳糖、白糖、無水麥芽糖、D-果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇高級脂肪酸酯、氯化鈉、氯化鎂、檸檬酸、酒石酸、甘氨酸、β-丙氨酸、鹽酸賴氨酸以及葡甲胺組成的組中的一種或兩種以上。[19]如[17]或[18]所述的控釋藥物組合物的制造方法，其中，能形成水凝膠的聚合物為選自由聚環(huán)氧乙烷、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素和羧基乙烯基聚合物組成的組中的一種或兩種以上。需要說明的是，作為降低或避免食物攝入伴有的AUC及Cmax等藥代動力學變化的制劑技術，公開了一種關于含有鹽酸坦索羅辛的緩釋藥物組合物的制劑技術(參照日本特開2005-162736號公報、日本特開2005-162737號公報)。該制劑技術中，藥物限定為坦索羅辛并且適用于藥物用量低的(每單位制劑為0. 4mg)制劑，由于制劑中大多數(shù)是緩釋性基質(zhì)，因此能夠控制坦索羅辛從制劑中的溶出。相對于此，對于本發(fā)明的藥物組合物而言，由于藥物用量大，每單位制劑中所含的藥物量多，難以控制緩釋性基質(zhì)的比例少的藥物的溶出速度，因此從技術上說是完全不同的。根據(jù)本發(fā)明，可以提供沒有食物攝入的限制、降低經(jīng)時溶出曲線的變化等穩(wěn)定的控釋藥物組合物。
另外，可以提供AUC不降低的控釋藥物組合物。通過制成控釋藥物組合物，普通制劑中，與禁食時相比飯后的Cmax的降低率為 67 %，相對于此，本發(fā)明的控釋藥物制劑中，與禁食時相比飯后的Cmax的降低率為42 %，能夠顯著地改善由食物引起的Cmax的降低。


圖1是表示實施例11中得到的本發(fā)明的控釋藥物組合物的溶出曲線和其經(jīng)時變化的圖。
具體實施例方式下面，對本發(fā)明的控釋藥物組合物進行說明。在本說明書中，所謂“速釋制劑(普通制劑)”，是指按照美國藥典的溶出試驗方法 (槳法)，使用900mL適當?shù)脑囼炓?例如USP緩沖液pH6. 8)在槳的轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘的條件下進行溶出試驗時，在試驗開始30分鐘后從制劑中藥物的溶出度為85%以上的制劑?；蛘呤侵赴凑杖毡舅幍淙艹鲈囼灥?法，使用900mL適當?shù)脑囼炓?例如pH6. 8的Mc. Ilvain 緩沖液)以轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分鐘進行時，30分鐘時的溶出度為85%以上的制劑。在本說明書中，所謂“控釋藥物組合物”，是指在上述條件下試驗開始30分鐘后從制劑中藥物的溶出度小于85%的制劑，是以降低食物的影響的程度控制藥物釋放的制劑。 具體而言，是將用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑(親水性基質(zhì))和能形成水凝膠的聚合物組合而成的制劑。在本說明書中，所謂“降低食物的影響”，是指相對于普通制劑的Cmax，例如降低 10%，另一方式為降低20%，再一方式為降低30%。或者是指與禁食給藥時相比，飯后給藥時的Cmax以及AUC的降低率例如為降低10%，另一方式為降低20%，再一方式為降低 30%。Cmax以及AUC的降低率用下式表示。Cmax的降低率(％ )=(禁食給藥時的Cmax-飯后給藥時的Cmax) X 100/禁食給藥時的CmaxAUC的降低率(％ )=(禁食給藥時的AUC-飯后給藥時的AUC) X 100/禁食給藥時的AUC在本說明書中，所謂“降低食物影響的制劑”，是指在上述條件[根據(jù)美國藥典的溶出試驗方法(槳法)，使用900mL適當?shù)脑囼炓?例如USP緩沖液PH6. 8)在槳的轉(zhuǎn)速為 50轉(zhuǎn)/分鐘以上且200轉(zhuǎn)/分鐘以下的條件]下，1.5小時后從制劑中藥物的溶出度為75% 以下并且4小時后從制劑中藥物的溶出度為100%以下的制劑。另一方式為1.5小時后從制劑中藥物的溶出度為75%以下并且7小時后從制劑中藥物的溶出度為75%以上且100% 以下的制劑。本發(fā)明中，所謂的“穩(wěn)定”，是指例如對熱、溫度、濕度或光穩(wěn)定。具體而言，是指例如將藥物組合物填充在塑料瓶中，密封之后，在40°C、75%或60°C的條件下保存3個月時， 將在顯示出50%的溶出度的時間點的溶出度變化控制到士5%以下?；蛘呤侵咐鐚⑺幬锝M合物曝光120萬Lux ·小時以上時，將在顯示出50%的溶出度的時間點的溶出度變化控制到士5%以下。本發(fā)明中使用的(R)-2_(2-氨基噻唑-4-基)_4’ -[2-[(2_羥基-2-苯基乙基) 氨基]乙基]乙酰苯胺(下面有時也簡稱為化合物A)以下面的結(jié)構(gòu)式表示。
權利要求
1.一種控釋藥物組合物，其含有(1)(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，-[2-[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制藥學上允許的鹽、(2)—種以上用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑，所述添加劑顯示出溶解Ig的水量為 IOmL以下的溶解性、以及(3)能形成水凝膠的聚合物，所述聚合物的平均分子量為約10萬以上、或5%水溶液的 25°C下的粘度為12mPa · s以上。
2.如權利要求1所述的控釋藥物組合物，其中，用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑為選自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨醇、木糖醇、乳糖、白糖、無水麥芽糖、D-果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇高級脂肪酸酯、氯化鈉、氯化鎂、檸檬酸、酒石酸、甘氨酸、β -丙氨酸、鹽酸賴氨酸和葡甲胺組成的組中的一種或兩種以上。
3.如權利要求2所述的控釋藥物組合物，其中，用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑為選自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、乳糖、白糖、氯化鈉和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇組成的組中的一種或兩種以上。
4.如權利要求1 3中任一項所述的控釋藥物組合物，其中，用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑的量相對于制劑整體的重量為5重量％以上且75重量％以下。
5.如權利要求4所述的控釋藥物組合物，其中，用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑的量相對于制劑整體的重量為5重量％以上且70重量％以下。
6.如權利要求1 5中任一項所述的控釋藥物組合物，其中，能形成水凝膠的聚合物為選自由聚環(huán)氧乙烷、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素和羧基乙烯基聚合物組成的組中的一種或兩種以上。
7.如權利要求6所述的控釋藥物組合物，其中，能形成水凝膠的聚合物為選自由聚環(huán)氧乙烷、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素組成的組中的一種或兩種以上。
8.如權利要求1 7中任一項所述的控釋藥物組合物，其中，能形成水凝膠的聚合物的量相對于制劑整體的重量為1重量％以上且70重量％以下。
9.如權利要求1 8中任一項所述的控釋藥物組合物，其中，還含有抗氧化劑。
10.如權利要求9所述的控釋藥物組合物，其中，抗氧化劑為選自由丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯以及抗壞血酸鈉組成的組中的一種或兩種以上。
11.如權利要求10所述的控釋藥物組合物，其中，抗氧化劑為丁基羥基甲苯。
12.如權利要求9 11中任一項所述的控釋藥物組合物，其中，抗氧化劑的配合量為 0. 025重量％以上且0. 25重量％以下。
13.如權利要求1 12中任一項所述的控釋藥物組合物，其中，還含有穩(wěn)定劑。
14.如權利要求13所述的控釋藥物組合物，其中，穩(wěn)定劑為選自由氧化鐵黃、氧化鐵紅和黑色氧化鐵組成的組中的一種或兩種以上。
15.如權利要求14所述的控釋藥物組合物，其中，穩(wěn)定劑為氧化鐵黃和/或氧化鐵紅。
16.如權利要求13 15中任一項所述的控釋藥物組合物，其中，穩(wěn)定劑的配合量為 0. 05重量％以上且1重量％以下。
17.一種控釋藥物組合物的制造方法，其特征在于，包括在(1) (R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，-[2-[(2_羥基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制藥學上允許的鹽中配合相對于制劑整體為5%以上且75%以下的( 一種以上用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑，所述添加劑顯示出溶解Ig的水量為IOmL以下的溶解性，以及相對于制劑整體的重量為1重量％以上且70重量％以下的( 能形成水凝膠的聚合物，所述聚合物的平均分子量為約10萬以上、或5%水溶液的25°C下的粘度為12mPa*s以上。
18.如權利要求17所述的控釋藥物組合物的制造方法，其中，用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑為選自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨醇、木糖醇、乳糖、白糖、無水麥芽糖、D-果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇高級脂肪酸酯、氯化鈉、氯化鎂、檸檬酸、酒石酸、甘氨酸、β-丙氨酸、鹽酸賴氨酸和葡甲胺組成的組中的一種或兩種以上。
19.如權利要求17或18所述的控釋藥物組合物的制造方法，其中，能形成水凝膠的聚合物為選自由聚環(huán)氧乙烷、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素和羧基乙烯基聚合物組成的組中的一種或兩種以上。
全文摘要
本發(fā)明提供一種控釋藥物組合物，其含有(1)(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制藥學上允許的鹽、(2)一種以上用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑，所述添加劑顯示出溶解1g的水量為10mL以下的溶解性、以及(3)能形成水凝膠的聚合物，所述聚合物的平均分子量為約10萬以上、或5％水溶液中25℃下的粘度為12mPa·s以上。
文檔編號A61P3/10GK102170878SQ20098013869
公開日2011年8月31日 申請日期2009年9月28日 優(yōu)先權日2008年9月30日
發(fā)明者中村聰一郎, 村山大輔, 村山惠美子, 西里崇, 迫和博, 高橋豐, 高石勇希 申請人:安斯泰來制藥株式會社