專利名稱：：控釋組合物及其制備的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及控釋組合物及其制備方法。
背景技術：
：緩釋(sustainedrelease)或者控釋(controlledrelease)給藥系統(tǒng)(drugdeliverysystem)可以通過減少給藥的頻率對提高患者的順應性有幫助。本
技術領域：
中已經(jīng)應用了各種方法生產(chǎn)緩釋或者控釋給藥系統(tǒng)。這些方法包括，例如，要么是用高分子材料對片劑或者微粒進行包衣，要么用不溶或者難溶的聚合物制備片劑。例如，片劑或者微粒的包衣耗費時間，而且由于通常采用水性包衣，所以一般來說當藥物包含在對潮濕度敏感的片劑或者微粒中時其不能使用。同樣地，聚合物的很多種變化會導致片劑單獨由完全不溶或者難溶的聚合物制備從而顯示出不能再生的性能特征。(公布號為20060099254的美國專利)美國5,055,306號專利文件公開了一種緩釋制劑，其含有具有活性成分的片芯(core)、實質上覆蓋片芯整個表面的包衣，包衣包含不溶于水但遇水膨脹的丙烯酸乙酯(ethylacrylate)和甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrylate)的中性共聚物，以及水溶性的羥基化纖維素衍生物。美國4,952,402號專利文件公開了一種包含顆粒的控釋粉末，該顆粒含有與至少一種無毒不溶的、可滲透的、不可滲透的或者可生物降解的控釋聚合物、或者它們的混合物均勻混合的活性成分。大多數(shù)的控釋組合物或者制劑由兩部分組成，目卩含有活性成分和賦形劑的片芯，以及包衣。包衣材料的組分、比例、溶解性、疏水性或者親水性都會有所不同?？梢愿淖儾煌闹苿┮约肮に噮?shù)以此來優(yōu)化藥物釋放模式(例如包衣的程度、類型以及加入的增塑劑的用量)?；钚猿煞謴钠踞尫诺奶卣髡诒恢鸩窖芯?。將水不溶的水分散體和腸溶材料，乙基纖維素醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate,縮寫為HPMCAS)(EC:HPMCAS)以及乙基纖維素甲基丙烯酸乙基丙烯酸酯共聚物(EC:EudragitL)混合用于微丸包衣己作了研究(RSiepmannetal，2005，J.ControlledRelease105:226-239)。與這些控釋制劑相關的主要問題中的一個問題是在藥物制劑給藥后的一小時內(nèi)大量的活性成分釋放。這樣的釋放通常導致血藥濃度的突然增加，在許多情況下，即導致人類不能接受的毒理學問題。這種"突發(fā)"釋放還導致由于隨著組合物給藥后的大量有效成分突然并且迅速釋放而產(chǎn)生的藥物組合物活性持續(xù)時間的減短。第二個問題在于這一事實，即應用微囊化的傳統(tǒng)方法通常帶來相對低效的包封率(encapsulationrates),特別是當活性成分是水溶性藥品時。必須在研制這些制劑過程中解決的第三個問題是活性成分對用于生產(chǎn)微球的苛刻環(huán)境的不穩(wěn)定性，苛刻環(huán)境如溶劑蒸發(fā)過程中的高溫或者有效成分與有機溶劑間長時間的接觸。為了解決這些不同的問題已經(jīng)完成了多個試驗。因此，添加劑，例如糖、油、蠟、蛋白質、聚合物、鹽或者酸已用于制備微球形式的藥物組合物。這些作為保持微球中的藥品的添加劑，使微囊化方法的效率增加成為可能，甚至，有可能的話，在加工過程中通過發(fā)揮穩(wěn)定劑的作用來保護有效成分。然而，在微球中加入這些添加劑會導致添加劑與活性成分或者聚合物骨架間的相互作用問題，因此從藥品的毒理學和藥理學活性方面來說產(chǎn)生了問題。此外，在加工過程中在微球內(nèi)部保持活性成分的添加劑對包含在微球中的活性成分的釋放性能有影響，可能阻止微球給藥后上述活性成分的持續(xù)釋放?；谟袡C溶劑混合物的使用，其它微囊化方法也經(jīng)過研制試圖增加微球中活性成分的微囊化效果，但是這樣的方法導致微球生產(chǎn)過程中活性成分穩(wěn)定性的問題。2-丙基戊酸(2-Propylpentanoicacid)通常稱為丙戊酸(valproicacid(VPA))，其氨化物丙戊酰胺(valpromide(VPO))，以及其酸的某些鹽和酯在治療癲癇發(fā)作方面或者作為抗精神病藥物有效果。美國4,988,731號專利文件公開了摩爾比為1:1的丙戊酸鈉和丙戊酸所組成的低聚物，含有4個聚合單元，并且美國5,212,326號專利文件公開了一種穩(wěn)定的不吸濕的固體形式的丙戊酸，該丙戊酸包含摩爾比為1:1的丙戊酸鈉以及丙戊酸所組成的低聚物，并且含有4到6個聚合單元。雙丙戊酸鈉(Divalproexsodium(sodiumhydrogendivalproate))是目前可用的最被廣泛認可的抗癲癇藥物之一。然而，盡管丙烯酸治療癲癇有效果，丙戊酸已表現(xiàn)出短于其它用于抗癲癇的常用藥物的清除半衰期。據(jù)報道該藥物的半衰期對成人而言在6到17小時之間，對兒童而言在4到14小時之間。這樣就導致藥物的血藥濃度出現(xiàn)大幅波動，特別是在長期給藥中。為了克服這個缺點，一致的努力致力于探索給藥后可以保持更恒定血藥水平的丙戊酸制劑。這些研究的最終目標已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了在一天一次的給藥方案中提供穩(wěn)定血漿的制劑。根據(jù)上述理由，需要更加緩慢釋放到體內(nèi)代謝的活性成分的劑型。雙丙戊酸鈉的多種藥物制劑已經(jīng)公開，但是改良制劑仍在研究并且仍然需要。美國5,009,897號專利文件公開了適合壓制成片劑的顆粒，該顆粒包含雙丙戊酸鈉片芯以及聚合物和微晶纖維素混合物包衣。美國5,019,398號專利文件公開了一種緩釋片劑，其中丙戊酸丙戊酸(1:1)處于羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose，縮寫為HPMC)、微粉硅膠(Levilite)以及水合二氧化硅(hydratedsilica)骨架中，該片劑由羥丙基甲基纖維素(HPMC)、EudmgitE100和EudragitNE30在外層包衣。美國5,055,306號專利文件公開了適用于多種治療劑的泡騰劑或者水可分散顆粒緩釋制劑。該顆粒包含含有活性組分的片芯以及至少一種賦形齊U，以及包含丙烯酸乙酯(ethylacrylate)、甲基丙烯酸甲酯以及水溶性羥基化纖維素衍生物的共聚物的不溶于水但遇水膨脹的包衣。美國5,169,642號專利文件公開了包含雙丙戊酸鈉或者丙戊酸的氨化物或者酯的顆粒的緩釋給藥劑型，上述雙丙戊酸鈉或者丙戊酸的氨化物或者酯由包含乙基纖維素或者甲基丙烯酸甲酯、增塑劑、防粘劑(detackifyingagent)以及緩禾畢聚合物茅占度齊U(slow-releasepolymericviscosityagent)(例如HPMC和甲基纖維素)的緩釋組合物包衣。美國5,589,191號專利文件公開了緩釋丙戊酸鈉片劑制劑，其中片劑用含有無水硅酸(silicicacidanhydride)的乙基纖維素包衣。美國6,610,326號專利文件公開了雙丙戊酸鈉延遲釋放片劑。生產(chǎn)該片劑的工藝包含通過將雙丙戊酸鈉與水溶劑、堿相結合而制備中性雙丙戊酸鈉溶液，這里的堿用來中和雙丙戊酸鈉中的丙戊酸部分。中性雙丙戊酸鈉溶液噴涂到醫(yī)藥學上可接受的載體上，加工得到雙丙戊酸鈉延遲釋放片劑。美國6,419,953號專利文件公開了適用于雙丙戊酸鈉一天一次給藥的親水性骨架片劑(hydrophilicmatrixtablet),這里的親水性骨架是羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)。然而，雙丙戊酸鈉的吸濕性干擾以及粘性仍然是主要問題。該特性導致生產(chǎn)雙丙戊酸鈉片劑過程中相對濕度的限制。在一些例子中，相對濕度不得不維持在55~60%，或者甚至小于30%(美國4,913,906號專利文件、美國5,017,613號專利文件以及美國5,185,159號專利文件)。這樣的條件不利于商業(yè)化。由于雙丙戊酸鈉的粘性，一些例子公開了加入抗粘或者阻粘劑。美國5,185,159號專利文件公開了既不使用粘合劑也不使用造粒劑而制備的丙戊酸和丙戊酸鈉的制劑。該制劑可選擇地包含作為抗粘或者防粘劑的沉淀白炭黑(precipitatedsilica)并且該制劑用聚乙烯吡咯烷酮或者丙烯酸甲酯包衣。圖1所示為250mg雙丙戊酸鈉緩釋片的控釋試驗結果。(a)表示的是生產(chǎn)出來的片劑的外觀；(b)表示的是經(jīng)過18個小時的溶出度試驗后的片劑的外觀；(c)是經(jīng)過18個小時的溶出度試驗后片劑的橫截面。圖2所示為500mg雙丙戊酸鈉緩釋片的控釋試驗結果。(a)表示的是生產(chǎn)出來的片劑的外觀；(b)表示的是經(jīng)過18小時的溶出度試驗后的片劑的外觀；(c)是經(jīng)過18小時的溶出度試驗后片劑的橫截面。圖3所示為500mg雙丙戊酸鈉緩釋片溶出度試驗的釋放曲線。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及包含均勻狀態(tài)形式的疏水性纖維素、甲基丙烯酸共聚物和活性成分的控釋組合物。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)控釋片劑的方法，包含(a)將疏水性纖維素、甲基丙烯酸共聚物以及活性成分混合成為均勻混合物；(b)將疏水性纖維素噴涂到混合物中以形成微囊化顆粒；(c)通過將粘合劑溶液噴涂到微囊化顆粒中造粒；以及(d)將二氧化硅、硬脂酸鎂、鎂鋁硅酸鹽加入到微囊化顆粒中，混合并且制藥片。具體實施例方式本發(fā)明提供包含均勻狀態(tài)形式的疏水性纖維素、甲基丙烯酸共聚物以及活性成分的控釋組合物。用于本發(fā)明的疏水性纖維素是一種有疏水能力的纖維素。在一較佳實施例中，疏水性纖維素是乙基纖維素，其中乙基纖維素的粘度為3到120mPas(cP)。在一較佳實施例中，乙基纖維素的粘度為20到110mPas(cP)。在一更佳實施例中，乙基纖維素的粘度為90到110mPas(cP)。用于本發(fā)明組合物的甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在一較佳實施例中，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物的比例為3:l到l:3。在一更佳實施例中，比例為l:2或者2:1。市售甲基丙烯酸共聚物可以是EudragitS100。本發(fā)明的活性成分可以是化合物、藥物組合物或者生物制藥組合物。在一較佳實施例中，活性成分是雙丙戊酸鈉。在一更佳實施例中，雙丙戊酸鈉含量范圍是組合物重量的25%到55%。對于本發(fā)明的組合物，疏水性纖維素和甲基丙烯酸共聚物的比例是10:l到l:10。在一較佳實施例中，該比例為3:l到l:3。在一更佳實施例中，該比例是1.2:1。有上述比例的本發(fā)明組合物可以得到意想不到的結果。具體說，當接觸到水或者模擬腸液時，組合物變?yōu)槎嗫装胪高^性骨架從而緩慢釋放活性成分。由于活性成分(例如雙丙戊酸鈉)和甲基丙烯酸共聚物的混合物易于誘導吸濕性，使得活性成分在制藥片過程中粘附在沖模上。為解決粘附問題，通過乙基纖維素包衣并且造粒的微囊化技術應用于本發(fā)明。因此，本發(fā)明組合物進一步包含用于包封在外層的乙基纖維素。該乙基纖維素是一種疏水性纖維素，其可以用來形成覆蓋組合物的膜。在一較佳實施例中，用于包封在組合物外層的乙基纖維素含量范圍是組合物重量的0.5%到10%。在一更佳實施例中，用于包封在組合物外層的乙基纖維素含量范圍是組合物重量的l%to3%。一般而言，制藥片在相對濕度小于30%的條件下進行。難于在相對濕度在40-60%的條件下大規(guī)模進行制藥片過程。為了克服相同條件下吸濕和粘附問題，本發(fā)明組合物進一步包含二氧化硅、硬脂酸鎂、鎂鋁硅酸鹽。在一較佳實施例中，二氧化硅含量范圍是組合物重量的0.1%到6%，其中硬脂酸鎂含量范圍是組合物重量的0.1%到4%，并且鎂鋁硅酸鹽含量范圍是組合物重量的0.1%to4%。組合物可以在流體條件下控釋并且可以用于患者的藥物治療。本發(fā)明還提供了生產(chǎn)控釋片劑的方法，包含(a)將疏水性纖維素、甲基丙烯酸共聚物以及活性成分混合成為均勻混合物；(b)將疏水性纖維素噴涂到混合物中以形成微囊化顆粒；(c)通過將粘合劑溶液噴涂到微囊化顆粒中造粒；以及(d)將二氧化硅、硬脂酸鎂、鎂鋁硅酸鹽加入到微囊化顆粒中，混合并且制藥片。本發(fā)明方法進一步包含用歐巴代II型白(opadryIIwhite)著色包衣。在一較佳實施例中，疏水性纖維素是乙基纖維素。在一實施例中，甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在一較佳實施例中，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比例為3:1到1:3。在一較佳實施例中，比例為1:1或者1:2。在一更佳實施例中，比例為1:2。本發(fā)明的活性成分可以是化合物、藥物組合物或者生物制藥組合物。在一較佳實施例中，活性成分是雙丙戊酸鈉。在一實施例中，疏水性纖維素和甲基丙烯酸共聚物的比例為10:1到1:10。在一較佳實施例中，比例為3:1到1:3。在一更佳實施例中，比例為1.2:1。在一更佳實施例中，通過本發(fā)明方法生產(chǎn)的控釋片劑包含約53.8%重量的雙丙戊酸鈉；約17.7%重量的乙基纖維素；約14.1%重量的甲基丙烯酸共聚物；約5.6%重量的微晶纖維素；約0.8%重量的聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone);約4%重量的二氧化硅；約2%重量的硬脂酸鎂；約2%重量的鎂鋁硅酸鹽；以及約占組合物重量3%的歐巴代II型白。本發(fā)明方法可以用來更為有效地生產(chǎn)控釋片劑。本
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內(nèi)的技術人員閱讀以下詳細說明后對本發(fā)明的特點及優(yōu)勢會更易于理解。應該認識到，出于表述清楚的原因，在單獨的實施例的背景下在上下文中進行描述的本發(fā)明的某些特點，也可以組合形成單個實施例。相反，出于表述簡潔的原因，在單個實施例背景下描述的本發(fā)明不同的特點也可以為了形成其子組合而組合。除非特別說明，否則在這里提到的單數(shù)也可能包括復數(shù)。例如，"a"和"an"可以指任何一個、一個或者多個。這里提出的定義優(yōu)先于結合于此供參考的任何專利、專利申請、以及/或者專利申請公布中的定義。實施例以下的實施例是非限制性的，僅僅代表本發(fā)明的各個方面及特點。(材料)片芯片劑(小計1000mg)mg%mg%雙丙戊酸鈉538.053.8EudragitS-100141.214.1乙基纖維素100cpsFP176.517.7聚維酮K-308.00.8微晶纖維素56.35.6NusilinUFL220.02.0硬脂酸鎂20.02.0二氧化硅40,04.0乙醇溶劑純凈水溶劑著色包衣(小計30mg)歐巴代II型白(85G28725)30.0mg3%乙醇溶劑純凈水溶劑實施例l片芯片劑的制備(10,000片劑)混合如下所示的成分雙丙戊酸鈉5380克乙基纖維素100cpsFP1665克EudragitS-1001412克微晶纖維素563克通過30目的網(wǎng)篩、用高速混合器以120轉/分混合10分鐘得到均勻粉末。實施例2微囊化過程(a)微囊化溶液的制備處方Ethocel100cpsFP100克乙醇1.6升純凈水2Q0mL將乙基纖維素加入到包含乙醇和純凈水的溶液中。通過攪拌器混合溶液直到乙基纖維素完全溶解。(b)微囊化將均勻粉末(實施例1)加入到Wurster流化床中。條件設置為入口溫度70。C，出口溫度35。C，噴霧速率4080mL/分鐘，預熱時間5分鐘。將微囊化溶液噴涂到均勻粉末中；即可得到微囊化顆粒。實施例3造粒(a)粘合劑溶液的制備處方聚維酮(K-30)80克乙醇320mL純凈水600mL將聚維酮(K-30)加入到含有乙醇和純凈水的溶液中。通過攪拌器混合溶液直到聚維酮(K-30)完全溶解。(b)造粒方法將微囊化顆粒(實施例2)加入到Wurster流化床中。條件設置為入口溫度70。C，出口溫度35。C，噴霧速率4080mL/分鐘，干燥時間5分鐘，干燥失重(L.O.D.)小于3°/。。將粘合劑溶液噴涂到微囊化顆粒中，然后將顆粒過20目的網(wǎng)篩。得到雙丙戊酸鈉顆粒。實施例4:完成混合及制藥片(a)混合混合以下組分雙丙戊酸鈉顆粒9200克二氧化硅400克鎂鋁硅酸鹽200克硬脂酸鎂_200克總計10,000克(538mg雙丙戊酸鈉/1000mg顆粒)將上述組分加入到雙錐混合機中以30轉每分鐘混合7分鐘。雙丙戊酸鈉顆粒通過步驟3制備。加入二氧化硅、鎂鋁硅酸鹽和硬脂酸鎂以防止制藥片過程中顆粒粘合。(b)制藥片上述完成混合的顆粒加入到20沖旋轉制片機中。條件設定為預壓6，000磅、主壓12,000磅、旋轉速度20轉每分鐘。生產(chǎn)出來的片劑有以下說明重量970mg1030mg(相當于500mg活性丙戊酸)囊片形狀18.9mmX10mm厚度8.3mm8.8mm硬度13到25Kg實施例5著色包衣處方片芯片劑歐巴代II型白(85G28725)10,000克300克乙醇(溶劑)970mL純凈水(溶劑)_2265mL總計10,300克(a)著色包衣溶液的制備將歐巴代II型白加入到含有乙醇和純凈水的溶液中。通過攪拌器混合溶液直到歐巴代II型白完全均勻。(b)著色包衣將上述實施例4得到的片芯片劑加入到薄膜包衣鍋中。操作條件設定為入口溫度75~85°C，出口溫度4550°C，鍋轉速215轉每分鐘，預熱時間IO分鐘，噴霧速率100克/分鐘，干燥時間5分鐘。將著色溶液噴涂到片芯片劑中，得到包衣片劑。生產(chǎn)出來的片劑重量為1030mg(相當于500mg活性丙戊酸)/每片劑。實施例6溶出度試驗為了確定片劑控釋效果，進行溶出度試驗。用雙丙戊酸鈉緩釋片250mg和500mg進行試驗。溶出條件是在pH值為6.8的磷酸鹽緩沖介質中，攪拌速度100轉每分鐘，槳法在儀器中攪拌18小時。片劑的照片如圖l和圖2所示，包括了試驗前(圖la和圖2a)以及試驗后(圖lb和圖2b)的照片。其橫截面圖片如圖lc和圖2c所示。圖3是雙丙戊酸緩釋片劑500mg溶出度試驗的釋放曲線。根據(jù)溶出度試驗的結果，很清楚地表明片劑具有良好的控釋效果。盡管本發(fā)明已經(jīng)足夠詳細地說明和例證以使本領域技術人員能夠獲得并且使用，但是不同的替代方案、修改及改良很顯然都不會沒有背離本發(fā)明的精神和范圍。本領域技術人員容易意識到的是，本發(fā)明很好的實現(xiàn)了目標并且獲得所提到以及那些其中固有的結果以及的優(yōu)勢。生產(chǎn)它們的胚胎、動物、過程及方法是較佳實施例的代表，是示例性的，并且不用于作為本發(fā)明范圍的限制。這里的修改和其它應用會被本領域技術人員想到。這些修改包含在本發(fā)明精神范圍內(nèi)并且由權利要求所定義。對本領域技術人員來說顯而易見的是，對發(fā)明在這里所公開的內(nèi)容可以做出各種取代和修改，而不背離本發(fā)明的范圍和精神。在說明書中提到的所有專利及公開文件是本發(fā)明所屬
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內(nèi)那些常規(guī)技術水平的象征。在這里將所有專利和公開文件以參考引用的方式結合于此，猶如每一個單獨的公開文件具體地、獨立地以參考引用的方式結合于此。在此適當?shù)厥纠悦枋龅谋景l(fā)明于可以在缺少這里沒有具體公開的任何成分或者要素(elementorelements)、限制或者局限(limitationorlimitations)的情況下實施。所采用的術語和表述用作描述性的術語而且非限制，并且不用于排除等同于所示和所述的特點或者部分特點的術語和表述，但是應該認識到的是在本發(fā)明權利要求范圍內(nèi)的不同的修改是可能的。因此，需要理解的是，盡管本發(fā)明已通過較佳實施例和可選擇的特點詳細公開，但本領域技術人員對這里公開的內(nèi)容可以進行修改和改變，并且這樣的修改和改變被認為是在權利要求所界定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。其它的實施例在以下權利要求中提出。權利要求1.包含均勻狀態(tài)形式的疏水性纖維素、甲基丙烯酸共聚物和活性成分的控釋組合物。2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于，疏水性纖維素是乙基纖維素。3.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其特征在于，乙基纖維素具有3到120mPas(cP)的粘度。4.根據(jù)權利要求3所述的組合物，其特征在于，乙基纖維素具有90到110mPas(cP)的粘度。5.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于，甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。6.根據(jù)權利要求5所述的組合物，其特征在于，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比例為3:1到1:3。7.根據(jù)權利要求5所述的組合物，其特征在于，比例是1"或者1:2。8.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于，活性成分是雙丙戊酸鈉。9.根據(jù)權利要求8所述的組合物，其特征在于，雙丙戊酸鈉含量范圍是組合物重量的25%到55%。10.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于，疏水性纖維素和甲基丙烯酸共聚物的比例為10:1到1:10。11.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于，疏水性纖維素和甲基丙烯酸共聚物的比例是3:1到1:3。12.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于疏水性纖維素和甲基丙烯酸共聚物的比例是1.2:1。13.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于，該組合物進一步包含用于包封在組合物外層的乙基纖維素。14.根據(jù)權利要求13所述的組合物，其特征在于，用于包封在組合物外層的乙基纖維素含量范圍是組合物重量的0.5%到10%。15.根據(jù)權利要求13所述的組合物，其特征在于，用于包封在組合物外層的乙基纖維素含量范圍是組合物重量的1%到3%。16.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于，該組合物進一步包含二氧化硅、硬脂酸鎂和鎂鋁硅酸鹽。17.根據(jù)權利要求16所述的組合物，其特征在于，二氧化硅含量范圍是組合物重量的0.1%到6%，硬脂酸鎂含量范圍是組合物重量的0.1%到4%，鎂鋁硅酸鹽含量范圍是組合物重量的0.1%到4%。18.生產(chǎn)控釋片劑的方法，包含(a)將疏水性纖維素、甲基丙烯酸共聚物以及活性成分混合成為均勻混合物；(b)將疏水性纖維素噴涂到混合物中以形成微囊化顆粒；(c)通過將粘合劑溶液噴涂到微囊化顆粒中造粒；(d)將二氧化硅、硬脂酸鎂、鎂鋁硅酸鹽加入到微囊化顆粒中，混合并且制藥片。19.根據(jù)權利要求18所述的方法，其特征在于，該方法進一步包含通過歐巴代II型白進行著色包衣。20.根據(jù)權利要求18所述的方法，其特征在于，疏水性纖維素是乙基纖維素。21.根據(jù)權利要求18所述的方法，其特征在于，甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。22.根據(jù)權利要求21所述的方法，其特征在于，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比例為3:1到1:3。23.根據(jù)權利要求21所述的方法，其特征在于，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比例是1:224.根據(jù)權利要求18所述的方法，其特征在于，活性成分是雙丙戊酸鈉。25.根據(jù)權利要求18所述的方法，其特征在于，疏水性纖維素和甲基丙烯酸共聚物的比例是10:1到1:10。26.根據(jù)權利要求18所述的方法，其特征在于，片劑包含約53.8%重量的雙丙戊酸鈉；約17.7%重量的乙基纖維素；約14.1%重量的甲基丙烯酸共聚物；約5.6%重量的微晶纖維素；約0.8%重量的聚乙烯吡咯烷酮;約4%重量的二氧化硅；約2%重量的硬脂酸鎂；約2%重量的鎂鋁硅酸鹽;以及約占組合物重量3%的歐巴代II型白。全文摘要本發(fā)明涉及包含均勻狀態(tài)形式的疏水性纖維素、甲基丙烯酸共聚物和活性成分的控釋組合物。本發(fā)明還涉及制備控釋片劑的方法。文檔編號A61K9/36GK101484150SQ200680055279公開日2009年7月15日申請日期2006年7月11日優(yōu)先權日2006年7月11日發(fā)明者林東和,王坤鎮(zhèn)申請人:美時化學制藥股份有限公司