專利名稱：噻唑基哌啶衍生物的制作方法
噻唑基脈啶衍生物
背景技術(shù)：
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值特性的新化合物，特別是那些能夠用于制備藥物 的化合物。本發(fā)明涉及化合物以及這些化合物在治療與磷酸鞘氨醇水平升高相關(guān)的疾病中 的用途，還涉及包含這些化合物的藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及式I化合物，其優(yōu)選抑制酶鞘氨醇激酶1，該酶通過鞘氨醇 的磷酸化調(diào)節(jié)磷酸鞘氨醇水平，本發(fā)明還涉及包含這些化合物的組合物以及應(yīng)用這些化合 物治療疾病和不適(complaints)，例如癌癥、腫瘤形成、生長和傳播、動脈硬化、眼部疾病、 脈絡(luò)膜新血管形成和糖尿病性視網(wǎng)膜病、炎性疾病、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性、再狹窄、心臟病、傷 口愈合或移植排斥的方法。特別的是，本發(fā)明化合物適于治療癌癥疾病。磷酸鞘氨醇屬于鞘脂類分子家族，除了它們作為細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)單元之外，其還作 為細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)信號分子發(fā)揮重要功能。磷酸鞘氨醇(SlP)是在細(xì)胞內(nèi)由鞘磷脂形成 的，鞘磷脂最初斷裂形成神經(jīng)酰胺和鞘氨醇，并且后者被鞘氨醇激酶磷酸化。在迄今為止 鑒定的兩種鞘氨醇激酶中，鞘氨醇激酶I(SphKl)在血清SlP的形成中更為重要(Zemarm等 人，2006，Blood,第107卷，第1妨4頁)。當(dāng)神經(jīng)酰胺和鞘氨醇誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和細(xì)胞生長 抑制(Kolesnick，2002，J Clin Invest，第 110 卷，第 3 頁；Ogretmen 等人，2004，Nat Rev Cancer，第4卷，第604頁)時(shí)，磷酸鞘氨醇對細(xì)胞具有相反作用并且增加對凋亡的抗性、細(xì) 胞生長和信使物質(zhì)的釋放，其促進(jìn)組織以及腫瘤的灌注(Cuvilier等人，1996，Nature，第 381卷，第800頁；Perez等人，1997，Nat Med,第3卷，第12 頁)。一方面是神經(jīng)酰胺和 鞘氨醇的比例并且另一方面是SlP對于細(xì)胞生長是決定性的，因此抑制SphK 1不僅可以抑 制促進(jìn)生長的磷酸鞘氨醇的形成，而且增加抑制生長分子神經(jīng)酰胺和鞘氨醇的細(xì)胞濃度。由SlP觸發(fā)的多重細(xì)胞效應(yīng)是通過SlP的分泌及其結(jié)合至目前5種不同G-蛋白 偶聯(lián)受體(稱為SlP1J促進(jìn)的。信號傳播反過來是通過多種G-蛋白(GpGtpG12m)而發(fā)生 的，這意味著很多不同的細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑被活化，例如ERK或PII，其在癌癥形成和生長 中特別重要。此外，出版物數(shù)量的增加表明SlP在腫瘤血管生成中是一個(gè)重要因素。血管 生成在腫瘤生長中是一個(gè)重要過程，通過血管生成，血管從已經(jīng)存在的血管啟動再形成，從 而確保腫瘤營養(yǎng)物的供應(yīng)。由于這個(gè)原因，抑制血管生成是癌癥和腫瘤治療的一個(gè)重要出 發(fā)點(diǎn)(Folkman，2007，Nature Reviews Drug Discovery，第 6 卷，第 273-286 頁)。SlP 刺 激內(nèi)皮細(xì)胞的趨化活動并且誘導(dǎo)分化以產(chǎn)生多細(xì)胞結(jié)構(gòu)(新血管形成的早期步驟)(Lee等 人，1999，Biochem Biophys Res Commun，第 264 卷，第 325 頁；Argraves 等人，2004，J Biol Chem，第279卷，第50580頁)。此外，SlP促進(jìn)內(nèi)皮前體細(xì)胞從骨髓遷移到新血管起始位點(diǎn) (Annabi 等人，2003，Exp Hematology，第 31 卷，第 640 頁)并且反式激活 VEGF 受體，VEGF 是最重要的促血管生成因子之一，特別是在腫瘤生物學(xué)中(Tanimoto等人，2002，J Biol Chem,第 277 卷，第 42997 頁；Endo 等人，2002，J Biol Chem,第 277 卷，第 23747 頁)。腫瘤 血管生成中SlP活化的直接證據(jù)是通過特異性結(jié)合SlP的抗體實(shí)驗(yàn)提供的。SlP抗體抑制 遷移和體外內(nèi)皮細(xì)胞的血管化，阻斷體外和體內(nèi)SlP依賴的促血管生成因子(例如VEGF、IL-8和IL-6)的分泌，并且在小鼠異種移植物實(shí)驗(yàn)中顯著降低乳、肺和卵巢腫瘤模型的生 長(Visentin,2006, Cancer Cell，第 9 卷，第 225 頁)。此外，SlP還具有細(xì)胞內(nèi)功能，例如活化轉(zhuǎn)錄因子NF-κ B，其在癌癥細(xì)胞凋亡抵抗 中發(fā)揮重要作用(Xia等人，2002，J Biol Chem，第277卷，第7996頁)。然而，還沒鑒定出 SlP的細(xì)胞內(nèi)相互作用配偶體。由此可見，不同于通過藥理學(xué)阻斷細(xì)胞外受體引起SlP促癌作用的一個(gè)同樣可能 的干預(yù)，抑制與SlP形成相關(guān)的酶SphKl也具有抑制SlP的細(xì)胞外活性的優(yōu)勢。該方法由 Xia等人的研究支持Q000，Curr Biol，第10卷，第1527頁)，其表明非致瘤性成纖維細(xì)胞 是通過SphKl的異位表達(dá)而轉(zhuǎn)化的，并且在小鼠中能形成腫瘤。因此，SphKl可以歸為癌基 因。在多種表達(dá)研究中，與健康組織相比，已經(jīng)觀察到腦、乳、肺、卵巢、胃、子宮、腎以及小 腸和大腸的腫瘤組織中SphKl-mRNA濃度的增加(French等人，2003，Cancer Research，第 63 卷，第 5962 頁 Johnson 等人，2005，J Histochem Cytochem，第 53 卷，第 1159 頁；Van Brocklyn 等人，2005，JNeuropathol Exp Neurol，第 64 卷，第 695 頁)。此外，SphKl 表達(dá) 的增加與患有多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者更差的預(yù)后相關(guān)(Van Brocklyn等人，2005，J Neuropathol Exp Neurol,第 64 卷，第 695 頁)。SphKl在調(diào)節(jié)化學(xué)治療藥物誘導(dǎo)的癌細(xì)胞的凋亡中具有重要作用。因此，SphKl 的過表達(dá)增強(qiáng)了乳腺癌、前列腺癌和白血病細(xì)胞對化學(xué)治療藥物(例如蒽環(huán)類、多西他 賽、喜樹堿或多柔比星)的抵抗(Nava等人，2002，Exp Cell Res，第281卷，第115頁； Pchejetski, 2005, Cancer Res,第 65 卷，第 11667 頁；Bonhoure, 2006, Leukemia,第 20 卷， 第95頁)。已經(jīng)表明SphKl存在的增加導(dǎo)致神經(jīng)酰胺/SlP平衡移至S1P，其促進(jìn)凋亡抵抗。 其中可能的機(jī)制是通過SphKl抑制線粒體細(xì)胞色素C釋放，其通常代表程序性細(xì)胞死亡的 早期事件(Cuvilier 等人，2001，Blood，第 98 卷，第沘28 頁；Bonhoure, 2006, Leukemia, % 20卷，第95頁)。相反，通過多種適應(yīng)癥(例如白血病、乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或前列腺癌)的腫 瘤細(xì)胞模型中SiRNA特異性阻斷SphKl的表達(dá)能夠觸發(fā)凋亡或增加化學(xué)治療藥物的功效 (Bonhoure, 2006，Leukemia,第 20 卷，第 95 頁；Taha 等人，2004，J Biol Chem,第 279 卷， 第 20546 頁；Taha 等人，2006，F(xiàn)ASEB J,第 20 卷，第 482 頁；Van Brocklyn 等人，2005，J Neuropathol Exp Neurol,第 64 卷，第 695 頁；Pchejetski, 2005, Cancer Res,第 65 卷，第 11667 頁)。在小鼠模型中已經(jīng)顯示SphKl的過表達(dá)觸發(fā)心肌細(xì)胞的變性改變和心肌纖維 化，其隨著實(shí)驗(yàn)動物的年齡增長而增加。下面事實(shí)同樣支持心臟病中SlP信號傳導(dǎo)途徑 的功能在其中S1P3受體表達(dá)被特異性抑制的小鼠中心血管纖維化的形成被強(qiáng)烈抑制 (Takuwa，2008，Biochimica and Biophysica Acta，待刊)。SlP 在成纖維細(xì)胞分化得到成 肌纖維細(xì)胞中以及在其它器官例如肺的纖維化疾病的形成和進(jìn)程中也發(fā)揮作用(Kono等 人，2007，Am J Respir Cell Mol Biol，第 395 頁)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物引起特異性抑制鞘氨醇激酶1，而不是鞘氨醇激酶2。本發(fā) 明化合物優(yōu)選表現(xiàn)出顯著的生物學(xué)活性，例如可以在本文描述的測試中檢測這種活性。在 這些測試中，本發(fā)明化合物表現(xiàn)并且弓丨起抑制作用，其通常是通過適合范圍、優(yōu)選在微摩爾 范圍、更優(yōu)選在納摩爾范圍的IC5tl值來表示。
通常可以用式I化合物治療所有的實(shí)體瘤和非實(shí)體瘤，例如單核細(xì)胞白血病、腦、 泌尿生殖器、淋巴系統(tǒng)、胃、喉、卵巢和肺癌，包括肺腺癌和小細(xì)胞肺癌。進(jìn)一步的實(shí)例包括 前列腺、胰腺和乳腺癌。如本文所討論的，本發(fā)明化合物的功效適用于多種疾病。因此，本發(fā)明化合物用于 預(yù)防和/或治療受抑制SphKl影響的疾病。因此，本發(fā)明涉及作為治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物和/或藥物活性成分的本 發(fā)明化合物，并且涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的用 途，并且還涉及治療所述疾病的方法，該方法包括給需要這類施用的患者施用一種或多種 本發(fā)明化合物。宿主或患者可以包括任何哺乳動物種類，例如靈長類，特別是人；嚙齒類動物，包 括小鼠、大鼠和倉鼠；兔、馬、牛、狗、貓等。實(shí)驗(yàn)研究關(guān)注的是動物模型，其為人類疾病的治 療提供了模型。能夠通過體外試驗(yàn)測定特別細(xì)胞對應(yīng)用本發(fā)明化合物進(jìn)行的處理的敏感性。典型 的是，將細(xì)胞培養(yǎng)物與多種濃度的本發(fā)明化合物混合作用一段時(shí)間，該時(shí)間足以使得活性 劑能夠降低細(xì)胞內(nèi)SlP濃度并且能夠阻斷促血管生成物質(zhì)的分泌或能夠誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。對 于體外測試，可以應(yīng)用由活檢樣品培養(yǎng)的細(xì)胞或所建立的其中SphKl過表達(dá)的癌細(xì)胞系。劑量取決于所用的特別化合物、特別疾病、患者狀態(tài)等而不同。治療劑量典型地足 以顯著減少靶組織中不希望的細(xì)胞群，同時(shí)維持患者的生存力。治療通常持續(xù)至出現(xiàn)明顯 的減輕，例如細(xì)胞負(fù)荷(cell burden)減少至少約50%，并且可以持續(xù)至機(jī)體內(nèi)基本上不 再檢測到不希望的細(xì)胞。用途如前所述，SphKl、SlP及其細(xì)胞表面受體SlPn涉及多種生理學(xué)和病理生理學(xué)過 程。由于這個(gè)原因，可以期望通過本文描述的物質(zhì)抑制SphKl可以用于多種疾病的治療目 的。如上所述，由SphKl和伴隨的神經(jīng)酰胺/SlP平衡的移動形成的SlP導(dǎo)致細(xì)胞更大 程度地增殖并且對凋亡刺激變得更耐受。在過度增殖性疾病中由此產(chǎn)生SphKl的通用功 能，所述的過增殖疾病例如癌癥、銀屑病、再狹窄和動脈硬化。因此，本發(fā)明所基于的并且抑 制SphKl從而調(diào)節(jié)和/或調(diào)控SlP水平的式I化合物、包含這些化合物的組合物和所描述 的方法可以用于治療這些疾病。通常，可以用式X化合物治療所有實(shí)體和非實(shí)體腫瘤，例 如，單核細(xì)胞白血病，腦、泌尿生殖器、淋巴系統(tǒng)、胃、喉、卵巢和肺癌，包括肺腺癌和小細(xì)胞 肺癌。進(jìn)一步的實(shí)例包括前列腺、胰腺和乳腺癌。除了在細(xì)胞生長中的功能之外，在新血管(血管生成)中SlP也發(fā)揮作用。在很 多疾病進(jìn)程中，血管生成或是疾病的主要原因或是對疾病的進(jìn)程具有惡化作用。在癌癥事 件中，例如血管生成導(dǎo)致腫瘤變大并且可能擴(kuò)散到其它器官中。血管生成發(fā)揮重要作用的 進(jìn)一步的疾病是銀屑病、關(guān)節(jié)病、動脈硬化和眼病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡誘導(dǎo)的黃 斑變性、虹膜發(fā)紅或新血管性青光眼。因此，本發(fā)明所基于的并且抑制SphKl從而調(diào)節(jié)和/ 或調(diào)控SlP水平的式I化合物、包含這些化合物的組合物和所描述的方法可以用于治療這 些疾病。此外，SphKl和SlP影響免疫細(xì)胞的增殖、分化、遷移和分泌(Rosen和Goetzl，2005, Nat Rev Immunol，第5卷，第560頁)，并且因此涉及免疫系統(tǒng)的多種功能并且涉 及炎性過程。刺激免疫系統(tǒng)增加肥大細(xì)胞、血小板細(xì)胞和某些單核吞噬細(xì)胞的形成和釋 放(Stunff 等人，2004，J Cell Biochem,第 92 卷，第 882 頁；Olivera 和 Rivera，2005，J Immunol, H 174卷，第1153頁)。特別的是，通過因子例如腫瘤壞死因子(TNF)和IgG受體 的交聯(lián)極大地增強(qiáng)SphKl的活性(Munff等人，2004，J Cell Biochem，第92卷，第882頁; Delon等人，2004，J Biol Chem，第279卷，第44763頁)。此外，已經(jīng)表明SphKl和SlP對 于促炎酶例如環(huán)加氧酶_2(C0XD和一氧化氮合酶(N0Q的TNF-依賴性形成是至關(guān)重要 的(Pettus 等人，2003，F(xiàn)ASEB J，第 17 卷，第 1411 頁；Kwon 等人，2001，J Biol Chem，第 276 卷，第10627-33頁)。因此，本發(fā)明所基于的并且抑制SphKl從而調(diào)節(jié)和/或調(diào)控SlP水 平的式I化合物、包含這些化合物的組合物以及所描述的方法可以用于治療炎癥誘導(dǎo)的疾 病，例如關(guān)節(jié)病、動脈硬化、銀屑病、多發(fā)性硬化、慢性炎性腸病(克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎)、 哮喘和其它過敏性疾病。式I化合物還可以用于分離和研究Sph激酶的活性或表達(dá)。此外，它們特別適合 用在與Sph激酶活性失調(diào)或紊亂有關(guān)的疾病的診斷方法中。已經(jīng)表明本發(fā)明化合物在異種移植物腫瘤模型中具有體內(nèi)抗增殖作用。將本發(fā)明 化合物施用于具有過度增殖性疾病的患者，從而例如抑制腫瘤生長、降低與淋巴組織增殖 性疾病有關(guān)的炎癥、抑制移植物排斥或由于組織修復(fù)造成的神經(jīng)損傷等。本發(fā)明化合物適 合用于預(yù)防或治療目的。本文所用的術(shù)語“治療”是指疾病的預(yù)防和對已經(jīng)存在的病癥的 治療。在形成明顯疾病之前通過施用本發(fā)明化合物來實(shí)現(xiàn)對增殖的預(yù)防，例如防止腫瘤的 生長、防止轉(zhuǎn)移生長、減少與心血管手術(shù)有關(guān)的再狹窄等。可選擇的是，將化合物通過穩(wěn)定 或改善患者的臨床癥狀用于治療進(jìn)行中的疾病。宿主或患者可以包括任何哺乳動物種類，例如靈長類，特別是人；嚙齒類動物，包 括小鼠、大鼠和倉鼠；兔、馬、牛、狗、貓等。實(shí)驗(yàn)研究關(guān)注的是動物模型，其為人類疾病的治 療提供了模型。能夠通過體外試驗(yàn)測定特別細(xì)胞對應(yīng)用本發(fā)明化合物進(jìn)行的處理的敏感性。典型 的是，將細(xì)胞培養(yǎng)物與多種濃度的本發(fā)明化合物混合作用一段時(shí)間，該時(shí)間足以使得活性 劑能夠誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑制遷移，通常為約1小時(shí)至1周。體外測試可以用來自活檢樣品 的培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行。然后對處理后剩余的活細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。劑量取決于所用的特別化合物、特別疾病、患者狀態(tài)等而不同。治療劑量典型地足 以顯著減少靶組織中不希望的細(xì)胞群，同時(shí)維持患者的生存力。治療通常持續(xù)至出現(xiàn)明顯 的減輕，例如細(xì)胞負(fù)荷減少至少約50%，并且可以持續(xù)至機(jī)體內(nèi)基本上不再檢測到不希望 的細(xì)胞。為了鑒定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和檢測多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的相互作用，多位科學(xué)家已 經(jīng)開發(fā)了適合的模型或模型系統(tǒng)，例如細(xì)胞培養(yǎng)模型(例如Khwaja等人，ΕΜΒ0，1997，16， 2783-93)和轉(zhuǎn)基因動物模型(例如 White 等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。為了確 定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)中的某些階段，可以利用相互作用的化合物以便對信號進(jìn)行調(diào)控(例如 Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在動物和/或細(xì)胞培養(yǎng)模型中或者 在本申請?zhí)峒暗呐R床疾病中，本發(fā)明化合物還可以用作測試激酶依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的試 劑。
為了鑒定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和檢測多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的相互作用，多位科學(xué)家已 經(jīng)開發(fā)了適合的模型或模型系統(tǒng)，例如細(xì)胞培養(yǎng)模型(例如Khwaja等人，ΕΜΒ0，1997，16， 2783-93)和轉(zhuǎn)基因動物模型(例如 White 等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。為了確 定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)中的某些階段，可以利用相互作用的化合物以便對信號進(jìn)行調(diào)控(例如 Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在動物和/或細(xì)胞培養(yǎng)模型中或者 在本申請?zhí)峒暗呐R床疾病中，本發(fā)明化合物還可以用作測試激酶依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的試 劑。激酶活性的測定是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)。在文獻(xiàn)(例如Campos-Gonzcilez， R.和 Glenney，Jr.，J. R. 1992，J. Biol. Chem. 267，第 14535 頁)中描述了應(yīng)用底物例如組 蛋白(例如Alessi等人，F(xiàn)EBS Lett.，1996，399，3，第333-338頁)或堿性髓磷脂測定激酶 活性的通用試驗(yàn)系統(tǒng)。為了鑒定激酶抑制劑，有多種測定系統(tǒng)可用。在親近閃爍測定法(Sorg等人， J. of. Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和閃板測定法中，應(yīng)用 YATP 測定作為底 物的蛋白質(zhì)或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可檢測到降低的放射性信號 或根本檢測不到放射性信號。此外，均勻時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(HTR-FRET)和熒光 偏振(FP)技術(shù)也適合用作測定方法(Sills等人，J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。其它非放射性ELISA測定法應(yīng)用特異性磷酸-抗體(磷酸_AB)。磷酸-AB僅結(jié) 合磷酸化底物?？梢詰?yīng)用過氧化物酶軛合的抗-綿羊第二抗體根據(jù)化學(xué)發(fā)光檢測這種結(jié)合 (Ross 等人，2002，Biochem. J.)。存在許多與細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡(凋亡)失調(diào)相關(guān)的疾病。所關(guān)注的病癥包括 但不限于以下那些。本發(fā)明化合物適合用于治療其中存在平滑肌細(xì)胞和/或炎性細(xì)胞增 殖和/或遷移入血管內(nèi)層從而導(dǎo)致通過該血管的血流受限的多種病癥，例如在新生內(nèi)膜 閉塞性損傷的情況中。所關(guān)注的閉塞性移植物血管疾病包括動脈粥樣硬化、移植后的冠 狀動脈血管病、靜脈移植物狹窄、吻合假體周圍再狹窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形術(shù)或支架置入后再狹窄等。
現(xiàn)有技術(shù)WO 2007/064553 A2描述了作為CXCR3受體調(diào)節(jié)劑的其它噻唑衍生物。WO 2007/020213 A2描述了作為H3受體調(diào)節(jié)劑的其它噻唑哌啶衍生物。WO 2007/019251描述了作為鞘氨醇激酶抑制劑的其它噻唑衍生物。其中描述了用 于治療過度增殖、炎性和血管生成疾病所公開的噻唑衍生物的用途。發(fā)明_既述本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比 例的混合物在制備用于治療受式I化合物抑制Sph激酶1影響的疾病的藥物中的用途
其中
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物在 制備用于治療受式I化合物抑制Sph激酶1影響的疾病的藥物中的用途，
2.權(quán)利要求1的用途，其中所治療的疾病選自過度增殖性疾病，炎性疾病，血管生成疾 病，肺、腎、肝和心臟的纖維化疾病。
3.權(quán)利要求2的用途，其中過度增殖性疾病選自癌癥(腫瘤疾病)、動脈粥樣硬化、再 狹窄、腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病、銀屑病。
4.權(quán)利要求3的用途，其中腫瘤疾病選自鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食道、宮頸、 甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉、肺、皮膚的腫瘤，單核細(xì)胞白血 病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血 病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
5.權(quán)利要求3的用途，其中腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病選自腎小球腎炎、糖尿病腎病、惡 性腎硬化、血栓性微血管病綜合征、移植排斥、腎小球病。
6.權(quán)利要求2的用途，其中炎性疾病選自炎性腸病、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、哮喘、變態(tài) 反應(yīng)、炎性腎病、多發(fā)性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮膚病、pardontal疾病、銀屑病、T-細(xì) 胞升高的免疫疾病。
7.權(quán)利要求6的用途，其中炎性腸病選自潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、非特異性結(jié)腸炎。
8.權(quán)利要求6的用途，其中T-細(xì)胞升高的免疫疾病選自變應(yīng)性腦脊髓炎、變應(yīng)性神經(jīng) 炎、移植排斥、移植物抗宿主反應(yīng)、心肌炎、甲狀腺炎、腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、胰島素依賴性 糖尿病。
9.權(quán)利要求6的用途，其中關(guān)節(jié)炎疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、卡普蘭綜合 征、費(fèi)爾蒂綜合征、舍格倫綜合征、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、斯蒂爾病、軟骨鈣質(zhì)沉著癥、代謝性 關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、賴特爾病、韋斯勒綜合征。
10.權(quán)利要求6的用途，其中炎性腎病選自腎小球腎炎、腎小球損傷、腎病綜合征、間質(zhì) 性腎炎、狼瘡性腎炎、古德帕斯丘綜合征、韋格納肉芽腫病、腎血管炎、IgA腎病、原發(fā)性腎小 球疾病。
11.權(quán)利要求6的用途，其中炎性皮膚病選自銀屑病、特應(yīng)性皮炎、接觸性過敏、痤瘡。
12.權(quán)利要求2的用途，其中血管生成疾病選自糖尿病性視網(wǎng)膜病、關(guān)節(jié)炎、癌癥、銀屑 病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管生成、動脈粥樣硬化斑塊新血管形成、血管生成眼病、脈 絡(luò)膜新血管形成、晶體后纖維增生、黃斑變性、角膜移植排斥、虹膜發(fā)紅、神經(jīng)血管青光眼、 Oster Webber 綜合征。
13.權(quán)利要求1-12中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu) 體、包括其所有比例的混合物的用途，其中R1、R2各自彼此獨(dú)立地表示H或A’， R3、R4 表示 H，R5> R6各自彼此獨(dú)立地表示H或A’， R7> R7'各自彼此獨(dú)立地表示H或A’， R8、R8'各自彼此獨(dú)立地表示H、A或Het， R9表示H或A，，R1Q、R11各自彼此獨(dú)立地表示H、A’或0H， Q表示H，W 表示[C(R8R8’)]pZ、C0-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、 CO [C (R8R8') ] pNHC00A 或[C (R8R8') ] pNHC00A, Z表示Het或A,A表示含有1-10個(gè)C原子的非支鏈的或支鏈的烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F、Cl、 Br、OH和/或OCH3代替，和/或其中一個(gè)或兩個(gè)非相鄰的CH2基團(tuán)可以被0、NR7, SO2, NR7CO和/或CONR7基團(tuán) 代替，A’表示含有1-8個(gè)C原子的非支鏈的或支鏈的烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F、C1和 /或Br代替，Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal和/或[C (R7Rr)JpOR7單-、二 -、三-、四-或五 取代，Het表示含有1至4個(gè)N、0和/或S原子的單-或二環(huán)飽和的、不飽和的或芳族雜環(huán)， 其可以是未取代的或者被下列基團(tuán)單_、二 -或三取代A、0R7、[C(R7R7' )]pAr、COOR7和/或 =0(羰基氧)， η表示1或2, P 表示 0、1、2、3 或 4。
14.權(quán)利要求1-13中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu) 體、包括其所有比例的混合物的用途，所述的式I化合物選自
15.式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物
16.權(quán)利要求15的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例 的混合物，其中R1、R2各自彼此獨(dú)立地表示H或A，，R3、R4 表示 H，R5> R6各自彼此獨(dú)立地表示H或A’。
17.權(quán)利要求15或16的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有 比例的混合物，其中Q表示H。
18.權(quán)利要求15-17中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、 包括其所有比例的混合物，其中W 表示[C(R8R8’)]pz、CO-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、CO [C (R8R8') ] pNHC00A 或[C (R8R8') ] pNHC00A。
19.權(quán)利要求15-18中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、 包括其所有比例的混合物，其中R7> R7'各自彼此獨(dú)立地表示H或A’，R8、R8'各自彼此獨(dú)立地表示H、A或Het。
20.權(quán)利要求15-19中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、 包括其所有比例的混合物，其中Z表示Het或A。
21.權(quán)利要求15-20中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、 包括其所有比例的混合物，其中A表示含有1-10個(gè)C原子的非支鏈的或支鏈的烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F、Cl、 Br、OH和/或OCH3代替，和/或其中一個(gè)或兩個(gè)非相鄰的CH2基團(tuán)可以被0、SO2, NR7, NR7CO和/或CONR7基團(tuán) 代替。
22.權(quán)利要求15-21中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、 包括其所有比例的混合物，其中Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal和/或[C (R7Rr)JpOR7單-、二 -、三-、四-或五 取代。
23.權(quán)利要求15-22中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、 包括其所有比例的混合物，其中Het表示含有1至4個(gè)N、0和/或S原子的單-或二環(huán)飽和的、不飽和的或芳族雜環(huán)， 其可以是未取代的或者被下列基團(tuán)單_、二 -或三取代A、0R7、[C(R7R7' )]pAr、COOR7和/或 =0(羰基氧)。
24.權(quán)利要求15-23中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，其中Het表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、ρ惡唑烷基、四氫喹唑啉基、哌嗪基、噻唑基、呋喃 基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、巧惡唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑 基、四唑基、二唑基或噻二唑基，它們各自是未取代的或者被A、OR7、[C (R7R7') ]pAr、COOR7 和/或=0(羰基氧)單_、二-或三取代。
25.權(quán)利要求15-24中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、 包括其所有比例的混合物，其中R1、R2各自彼此獨(dú)立地表示H或A’， R3、R4 表示 H，R5> R6各自彼此獨(dú)立地表示H或A’， R7> R7'各自彼此獨(dú)立地表示H或A’， R8、R8'各自彼此獨(dú)立地表示H、A或Het， R9表示H或A，，R1Q、R11各自彼此獨(dú)立地表示H、A’或0H， Q表示H，W 表示[C(R8R8’)]pZ、C0-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、 CO [C (R8R8') ] pNHC00A 或[C (R8R8') ] pNHC00A, Z表示Het或A,A表示含有1-10個(gè)C原子的非支鏈的或支鏈的烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F、Cl、 Br、OH和/或OCH3代替，和/或其中一個(gè)或兩個(gè)非相鄰的CH2基團(tuán)可以被0、NR7, SO2, NR7CO和/或CONR7基團(tuán) 代替，A’表示含有1-8個(gè)C原子的非支鏈的或支鏈的烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F、C1和 /或Br代替，Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal和/或[C (R7Rr)JpOR7單-、二 -、三-、四-或五 取代，Het表示含有1至4個(gè)N、0和/或S原子的單-或二環(huán)飽和的、不飽和的或芳族雜環(huán)， 其可以是未取代的或者被下列基團(tuán)單_、二 -或三取代A、0R7、[C(R7R7' )]pAr、COOR7和/或 =0(羰基氧)， η表示1或2, P 表示 0、1、2、3 或 4 ； 排除下列式I化合物，其中a)ff= COCH2Het ；b)n= 2并且W =含有1-10個(gè)C原子的未取代的烷基或含有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基。
26.權(quán)利要求15的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例 的混合物，所述的化合物選自
27.制備權(quán)利要求15-26的式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方 法，其特征在于a)將式II化合物
28.藥物，該藥物包含至少一種權(quán)利要求15-26的式I化合物和/或其可藥用鹽、互變 異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，以及任選賦形劑和/或佐劑。
29.藥物，該藥物包含至少一種權(quán)利要求1516中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其可 藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及至少一種進(jìn)一步的藥物活性成分。
30.包含如下的獨(dú)立包裝的套盒(藥盒)(a)有效量的權(quán)利要求15-26中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其可藥用鹽和立體異 構(gòu)體，包括其所有比例的混合物；禾口(b)有效量的進(jìn)一步的藥物活性成分。
31.化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，所述 的化合物選自
32.
33.權(quán)利要求32的用途，其中所治療的疾病選自過度增殖性疾病，炎性疾病，血管生成 疾病，肺、腎、肝和心臟的纖維化疾病。
34.權(quán)利要求33的用途，其中過度增殖性疾病選自癌癥(腫瘤疾病)、動脈粥樣硬化、 再狹窄、腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病、銀屑病。
35.權(quán)利要求34的用途，其中腫瘤疾病選自鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食道、宮 頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉、肺、皮膚的腫瘤，單核細(xì)胞白 血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血 病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
36.權(quán)利要求34的用途，其中腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病選自腎小球腎炎、糖尿病腎病、 惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合征、移植排斥、腎小球病。
37.權(quán)利要求33的用途，其中炎性疾病選自炎性腸病、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、哮喘、 變態(tài)反應(yīng)、炎性腎病、多發(fā)性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮膚病、Pardontal疾病、銀屑病、 T-細(xì)胞升高的免疫疾病。
38.權(quán)利要求37的用途，其中炎性腸病選自潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、非特異性結(jié)腸炎。
39.權(quán)利要求37的用途，其中T-細(xì)胞升高的免疫疾病選自變應(yīng)性腦脊髓炎、變應(yīng)性神 經(jīng)炎、移植排斥、移植物抗宿主反應(yīng)、心肌炎、甲狀腺炎、腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、胰島素依賴 性糖尿病。
40.權(quán)利要求37的用途，其中關(guān)節(jié)炎疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、卡普蘭綜合 征、費(fèi)爾蒂綜合征、舍格倫綜合征、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、斯蒂爾病、軟骨鈣質(zhì)沉著癥、代謝性 關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、賴特爾病、韋斯勒綜合征。
41.權(quán)利要求37的用途，其中炎性腎病選自腎小球腎炎、腎小球損傷、腎病綜合征、間 質(zhì)性腎炎、狼瘡性腎炎、古德帕斯丘綜合征、韋格納肉芽腫病、腎血管炎、IgA腎病、原發(fā)性腎 小球疾病。
42.權(quán)利要求37的用途，其中炎性皮膚病選自銀屑病、特應(yīng)性皮炎、接觸性過敏、痤瘡。
43.權(quán)利要求33的用途，其中血管生成疾病選自糖尿病性視網(wǎng)膜病、關(guān)節(jié)炎、癌癥、銀 屑病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管生成、動脈粥樣硬化斑塊新血管形成、血管生成眼病、 脈絡(luò)膜新血管形成、晶體后纖維增生、黃斑變性、角膜移植排斥、虹膜發(fā)紅、神經(jīng)血管青光 眼、Oster Webber 綜合征。
44.藥物，該藥物包含至少一種選自下列的化合物編號結(jié)構(gòu)和/或名稱
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其前體，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、Q和W具有權(quán)利要求1中所示的含義，其是鞘氨醇激酶抑制劑并且特別可以用于治療腫瘤。
文檔編號A61P35/00GK102066367SQ200980123498
公開日2011年5月18日 申請日期2009年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月23日
發(fā)明者D·維恩克, F·施蒂貝爾, T·海因里希 申請人:默克專利有限公司