專利名稱：具有npy y5受體拮抗作用的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有NPY TO受體拮抗作用，作為藥物、特別是抗肥胖藥有用的新型化 合物。
背景技術(shù)：
神經(jīng)肽Y(以下稱為NPY)為由36個氨基酸殘基構(gòu)成的肽，1982年從豬腦中分離得 到。NPY廣泛分布于人和動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢組織中。迄今為止的報告中，判明NPY在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，具有攝食促進(jìn)作用、抗痙攣作 用、學(xué)習(xí)促進(jìn)作用、抗焦慮作用、抗應(yīng)激作用等，進(jìn)一步地，有可能與抑郁、阿爾茨海默型癡 呆、帕金森病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病緊密相關(guān)。此外，在末梢組織中，NPY引起血管等的平滑 肌、心肌的收縮，因此認(rèn)為與循環(huán)系統(tǒng)障礙相關(guān)。進(jìn)一步地，已知與肥胖癥、糖尿病、激素異 常等代謝性疾病相關(guān)(參照非專利文獻(xiàn)1)。因此，具有NPY受體拮抗作用的藥物組合物有 可能成為上述與NPY受體相關(guān)的各種疾病的預(yù)防或治療藥。NPY受體迄今為止發(fā)現(xiàn)Yl、Υ2、Υ3、Υ4、Υ5和Υ6的亞型(參照非專利文獻(xiàn)2)。TO 受體至少與攝食機(jī)能相關(guān)，暗示其拮抗劑為抗肥胖藥(參照非專利文獻(xiàn)3 5)。專利文獻(xiàn)1中記載了具有NPY Υ5受體拮抗作用的具有磺酰基的苯并咪唑衍生物 和咪唑并吡啶衍生物。此外，專利文獻(xiàn)2等中記載了具有NPY TO受體拮抗作用的具有磺酰 基的胺衍生物。此外，專利文獻(xiàn)3 5等中記載了具有磺?；孽０费苌锞哂蠳PY TO拮 抗活性。這些化合物結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物不同。此外，專利文獻(xiàn)6等中公開了結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物不同，但是具有NPY Υ5拮抗活 性的化合物。此外，專利文獻(xiàn)7 14中記載了與本發(fā)明化合物具有類似結(jié)構(gòu)的化合物，但是作 用完全不同，并未暗示本發(fā)明。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)[專利文獻(xiàn)1]國際公開第2005/080348號小冊子[專利文獻(xiàn)2]國際公開第2007/125952號小冊子[專利文獻(xiàn)3]國際公開第01/0378 號小冊子[專利文獻(xiàn)4]國際公開第2006/001318號小冊子[專利文獻(xiàn)5]國際公開第2003/104255號小冊子[專利文獻(xiàn)6]國際公開第97/20823號小冊子[專利文獻(xiàn)7]國際公開第99/40075號小冊子[專利文獻(xiàn)8]國際公開第2000/31063號小冊子[專利文獻(xiàn)9]國際公開第2001/0M507號小冊子[專利文獻(xiàn)10]國際公開第2003/087304號小冊子[專利文獻(xiàn)11]國際公開第2004/072033號小冊子
[專利文獻(xiàn)12]國際公開第2004/043962號小冊子[專利文獻(xiàn)13]國際公開第2006/076595號小冊子[專利文獻(xiàn)14]國際公開第2004/079164號小冊子非專利文獻(xiàn)[非專利文獻(xiàn) 1]Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 15,153(1994)[非專利文獻(xiàn) 2] Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 18，372 (1997)[非專利文獻(xiàn) 3]P印tides, Vol. 18,445(1997)[非專利文獻(xiàn) 4] Obesity，Vol. 14，No. 9，A235 (2006)[非專利文獻(xiàn) 5] Obesity，Vol. 15，No. 9，A57 (2007)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供具有優(yōu)異的NPY TO受體拮抗作用的新型化合物。
本發(fā)明人進(jìn)行深入研究，結(jié)果成功合成具有優(yōu)異的NPY Y5受體拮抗作用的新型化 合物。此外發(fā)現(xiàn)該化合物表現(xiàn)出強(qiáng)的體重抑制效果。專利文獻(xiàn)1中，作為具有NPY TO受體 拮抗作用的化合物，公知以下的式(I)中的環(huán)A部分為咪唑并吡啶環(huán)或苯并咪唑環(huán)的化合 物。但是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)式(I)中的環(huán)A部分為苯并咪唑環(huán)的化合物的血腦屏障通透性(脳 移行性)不好。此外，對于式(I)中的環(huán)A部分為苯并咪唑環(huán)的化合物，對大鼠進(jìn)行靜脈內(nèi) 給藥，對血漿中的藥物動態(tài)進(jìn)行評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)清除率大、半衰期短，短時間內(nèi)從體內(nèi)消失。 進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，使式(I)中的環(huán)A部分的咪唑并吡啶環(huán)或苯并咪唑環(huán)為咪唑并吡啶環(huán)或苯并 咪唑環(huán)以外的單環(huán)或雙環(huán)的芳族雜環(huán)的化合物，與式(I)中的環(huán)A部分為苯并咪唑環(huán)的化 合物相比，血腦屏障通透性好。特別是發(fā)現(xiàn)優(yōu)選式(I)中的環(huán)A部分為吲哚環(huán)、吡唑環(huán)或吡 咯環(huán)。此外發(fā)現(xiàn)，若式(I)中的環(huán)A的部分為吲哚環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、三唑環(huán)，則在血漿中 藥物動態(tài)方面，比式(I)中的環(huán)A部分為苯并咪唑環(huán)的化合物優(yōu)選。此外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)， 本發(fā)明化合物對于藥物代謝酶的抑制少，代謝穩(wěn)定性和水溶性也好。此外，本發(fā)明化合物的 毒性低，作為藥物使用是十分安全的。
權(quán)利要求
1.式(I) [化1]
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，環(huán)A為吲哚、吡 咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑、吡唑、吡咯、三唑或吡啶。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，環(huán)A為吲哚、吡 咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并吡嗪、吡唑或吡咯。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，m為1。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，R1為烷基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，R3為取代或未 取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取 代或未取代的噻唑基、取代或未取代的v惡唑基、取代或未取代的嗎啉基、取代或未取代的嗎 啉代基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌啶子基、取 代或未取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、取代或未取代的二氫苯并喁嗪基、或者取代或未取 代的吲唑基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，R4為鹵原子、氰基、氧代基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、或者 取代或未取代的芳氧基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，η為1。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物，其中，R1為取代或未 取代的烷基，R2為氫，環(huán)A為吲哚、吡咯并吡啶、吡咯并吡嗪、吡咯或三唑，R3為取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未 取代的吡嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噹唑基、取代或未取代的嗎啉基、 取代或未取代的吡咯烷基、或者取代或未取代的哌啶基、R4為鹵原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、或者取代或未取代的芳氧基。
10.式(1-2)所示的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物， [化5]
11.式(1-2)所示的化合物、其可藥用的鹽或它們的溶劑合物， [化6]
12.藥物組合物，其以權(quán)利要求1 11中任意一項所述的化合物、其可藥用的鹽或它們 的溶劑合物作為有效成分。
13.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其具有NPYTO受體拮抗作用。
全文摘要
提供式(I)[式中，R1為取代或未取代的烷基等，R2為氫、或者取代或未取代的烷基，環(huán)A為單環(huán)或雙環(huán)的芳族雜環(huán)，R3為取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、或者取代或未取代的雜環(huán)基，R4為鹵原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基等，m為0～2的整數(shù)，n為0～5的整數(shù)，R為鹵原子、氧代基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基等，p為0～2的整數(shù)]所示的化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物作為具有NPY Y5受體拮抗作用的新型化合物。
文檔編號A61P9/12GK102066322SQ200980123520
公開日2011年5月18日 申請日期2009年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月21日
發(fā)明者奧野隆行, 橋詰浩, 殿垣圭介, 田中悟, 矢里仁資, 神山直樹, 阪上昌浩 申請人:鹽野義制藥株式會社