專利名稱：[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及[1，2，4]噻二嗪1，1_ 二氧化合物以及適用于治療丙型肝炎病毒感染的包含該化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
丙型肝炎是全世界面臨的重大健康問題。世界衛(wèi)生組織估計有一億七千萬人是丙型肝炎病毒(HCV)的長期攜帶者，其中單在美國就有四百萬攜帶者。在美國，HCV感染占慢性肝病的40%，HCV疾病是肝移植的最常見原因。HCV感染導(dǎo)致慢性感染，受感染的人約 70%將發(fā)展成為肝慢性組織學(xué)改變(慢性肝炎)，有10-40%發(fā)生肝硬化的危險性，估計有 4%發(fā)生肝細(xì)胞癌的終生危險。⑶C估計，在美國每年有35，000 HCV感染的新病例，約一萬人的死亡歸因于HCV疾病?，F(xiàn)有的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是聚乙二醇化的干擾素(pegylated interferon)/利巴韋林 (ribavirin)組合，費用約為10，000美元/年。這些藥物的劑量問題和副作用難以對付， 使它們在幾乎一半的確診患者中不能應(yīng)用。聚乙二醇化的干擾素治療伴有危險的流感樣癥狀、過敏、注意力不能集中、自殺傾向以及白細(xì)胞減少。利巴韋林伴有溶血性貧血和新生兒缺陷。對該標(biāo)準(zhǔn)療法的總體應(yīng)答較低，約1/3的患者沒有應(yīng)答。在那些有應(yīng)答的人之中， 很大一部分在完成6-12個月的治療之后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)。因此，對于進(jìn)行治療的所有患者， 長期應(yīng)答率只有約50%。由于目前的抗-HCV藥物療法的應(yīng)答率相當(dāng)?shù)?，并具有顯著的副作用，以及慢性HCV感染的長期不良影響，使得人們一直需要一種改進(jìn)的治療方法。治療RNA 病毒疾病如HCV的抗病毒藥物很少，并且如上所述經(jīng)常伴有多種不良作用。許多近年來的出版物描述了適用于治療丙型肝炎病毒感染的NS5B抑制劑。參見例如，美國專利申請公開US 2008/0031852(描述了 [l，2_b]噠嗪酮化合物)；美國專利申請公開US 2006/0189602(公開一些噠嗪酮)；美國專利申請公開US 2006/0252785 (公開了選定的雜環(huán)族化合物)；以及國際公開WO 03/059356，W002/0984M和WO 01/85172(分別描述了特定類別的取代的噻二嗪)。雖然在有些情況下，有可以減輕疾病癥狀的藥物，但能有效抑制存在的病毒復(fù)制的藥物很少。RNA病毒疾病，包括但不限于丙型肝炎病毒的慢性感染，其重要性和其流行性以及當(dāng)前可用的抗病毒藥物的有限的數(shù)量和有效性，造成對治療這些疾病的新藥物的迫切和持續(xù)的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明描述新穎的[1，2，4]噻二嗪1，1_二氧化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們可用于在需要的患者中治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染，包括給予患者服用治療或預(yù)防有效量的[1，2，4]噻二嗪1，1_ 二氧化合物。在總體方面，本發(fā)明涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1是-NR3S(0) 2R4，R3和R4獨立地是H、C「C6 烷基或C3-C8環(huán)烷基。
3 .如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1是
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于q是1，R2選自以下
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于R2選自以下
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于R2選自以下
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于q為0，R2選自以下
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于R2是
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R6和R7是H。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R8、R9、R1Q、R11、R12、R13、R14和R15獨立地選自以下
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15是H。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于A是II(a)，R8和R10或R8和R11或R9和 R10或R9和R11可以與它們相連的原子一起形成3-元環(huán)烷基環(huán)。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于Z是-(CR12R13)n-,η為2，R12和R13可以與它們相連的原子一起形成3-元環(huán)烷基環(huán)。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R18、R19、R2°和R21獨立地是^C1-C6烷基、 C3-C8環(huán)烷基,C1-C6亞烷基(芳基)，或者，R18和R19或R2°和R21可以與它們相連的原子一起形成3-元至6-元螺環(huán)烷基環(huán)。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R18、R19、R20和R21獨立地選自以下
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于R18、R19、R20和R21獨立地選自以下
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，R18、R19、R20和R21獨立地選自以下
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R2°和R2或R21和R2結(jié)合形成4-元至6-元的雜環(huán)基環(huán)。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R22是C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其特征在于R22是
21.選自以下的化合物(1R，2S，7R，8S) -N- {3- [3- (4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2’ 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-順)-N-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2,4a,5,6,7,7a-六氫-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e][l，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2’ 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[6-環(huán)丙基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3-[1- (4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-6-丙基-1，2，5，6-四氫-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[6-環(huán)丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-6-異丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-6-異丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[6-環(huán)戊基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3-[1- (4-氟-芐基)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[5-(4-氟-芐基)-8-羥基-6-氧代-5-氮雜-螺[2. 5]辛-7-烯-7-基]-1， 1- 二氧代-1，4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3-[5-芐基-1- (4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-5-異丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3-[1- (4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-5-丙基-1，2，5，6-四氫-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[5-環(huán)戊基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-5-異丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3-[5-乙基-1- (4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3- [ 1 -環(huán)丙基-4-羥基-5-甲基-5- (3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；外消旋-N- {3- [ 1 -環(huán)丁基-4-羥基-5-甲基-5- (3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；外消旋-N- {3- [ 1 -環(huán)戊基-4-羥基-5-甲基-5- (3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-內(nèi))-N-{3-[3-(4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-四環(huán) [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-四環(huán) [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-內(nèi))-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-四環(huán) [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-四環(huán)[6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) _3_ (2-環(huán)丁基-乙基)-6-羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-順)-N- [3- (1 -環(huán)丁基氨基-4-羥基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氫-IH- [ 1 ] 吡啶-3-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；N-{3-[5-羥基-2-(3-甲基-丁基)-3-氧代-6-噻吩-2-基_2，3_ 二氫-噠嗪-4-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -6-羥基-4-氧代-3-(1-三氟甲基-環(huán)丙基甲基)-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3_e][l， 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3-[ (1R，2S，7R，8S) _3_ (2-環(huán)戊基-乙基)-6-羥基_4_氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[4-羥基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1-苯基-1，2，5，6-四氫-吡唆-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二 -外，二 -外)-N- {3- [3- (4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-四環(huán)[6. 3. 1.02'7. O9'11]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；環(huán)丙磺酸{3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟-芐基)-6-羥基_4_氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_乙酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- G-氟-3-甲氧基-芐基)-6-羥基_4_氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (3-氯-4-氟-芐基)-6-羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟-3-甲氧基-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2'7] -j^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-[3-((lS，2S，7R，8R)-3-芐基-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] —^一碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-3-(2，4- 二氟-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-3-(3，4- 二氟-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (2-氯-4-氟-芐基)-6-羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (4-氟-3-甲氧基-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3-氯 _4_ 氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(3-芐基-6-羥基-4-氧代-11-氧雜-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基)_1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(3-芐基-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2,7] i^一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1人6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-((2S,7R)-3-芐基-6-羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二 碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-{3-[(lR,2S,7R,8S)-3-(2,4- 二氟-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-((lR，2S，7R，8S)-3-芐基-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] —^一碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -3- (2,4- 二氟-芐基)_6_ 羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]11十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (4-氟 _3_ 甲基-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2’ 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (1R，2S，7R，8S) -3- (4-氟 _3_ 甲基-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[(lR，2S，7R，8S)-6-羥基-4-氧代 _3_ (3，4，5-三氟-芐基)-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[(lR，2S，7R，8S)-3-(6-羥基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2' 7] i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N- {3-[ (1S，2S，7R，8R) -3- (4-氟 _3_ 甲基-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[(lS，2S，7R，8I )-6-羥基-4-氧代 _3_ (3，4，5-三氟-芐基)-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-((lS，2S，7R，8I )-6-羥基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2' 7] i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-(QS，7R)-6-羥基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二 -外)-N- [3- (6-羥基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-11-氧雜-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2， 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羥基-4-氧代-11-氧雜-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2， 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N_{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧雜-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2， 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羥基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -j^一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1人6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N_{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -6-羥基-3- (3-甲基-丁基)_4_氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-{3-[(lS，2S，7R，8I )-6-羥基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. LO2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -6-羥基-4-氧代-3- (3,4, 5-三氟-芐基)-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-{3-[ QS，7R)-6-羥基-3-(3-甲基-丁基)_4_氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (1R，2S，7R，8S) -3- (2,4- 二甲氧基-芐基)_6_ 羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3-[ (1S，2S，7R，8R) -3- (2,4- 二甲氧基-芐基)_6_ 羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (2，4- 二甲氧基-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2，4-二甲氧基-芐基)-6-羥基-4-氧代-11-氧雜-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2， 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (2，4- 二甲氧基-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (2,4- 二甲氧基-芐基)_4_ 羥基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氫-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e][l，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-順)-Ν-{3-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-4-羥基-2-氧代_1，2，乜，5，6，7， 8，8a-八氫-喹啉-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3_e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-順)4-{3-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8， 9，9a-八氫-IH-環(huán)庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1， 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-((lR,2S,7R,8S)-6-羥基-4-氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6.2. 1.02'7] i—— 碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；N-[3-((lS，2S，7R，8R)-6-羥基-4-氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6.2. 1.02'7] i—— 碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；N-[3-(QS，7R)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二碳 _5_烯-5-基)_1， 1- 二氧代-1，4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羥基-4-氧代-11-氧雜-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2,7]十一碳-5， 9-二烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；(4aR, 7aS) -N_[3_ (4-羥基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氫-IH-[1]吡啶-3-基)_1， 1- 二氧代-1，4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-順)-N-[3- (4-羥基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-喹啉-3-基)-1， 1- 二氧代-1，4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-順)-N-[3- (4-羥基-2-氧代-2，乜，5，6，7，8，9，9a-八氫-IH-環(huán)庚[b]吡唆-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；N-{3-[(lR，2S，7R，8S)-3-(3，4- 二氟-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-11-氧雜_3_氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1, 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -3- (4-氟-芐基)_6_ 羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -3- (3,4- 二氟-芐基)_6_ 羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7] 十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (2-氯-4-氟-芐基)-6-羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (3-氯-4-氟-芐基)-6-羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (2-氯 _4_ 氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-[3-((lR，2S，7R，8S)-3-環(huán)己基-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] —^一碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-[3-((lS，2S，7R，8R)-3-環(huán)己基-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] —^一碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-[3-(1-環(huán)己基 _4_ 羥基 _2_ 氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氫-IH-[1]吡唆-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-順)-Ν-[3-(1-環(huán)己基-4-羥基-2-氧代-l，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-喹啉-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；N-[3- ((1R，2S，7R，8S) -3-環(huán)己基甲基 _6_ 羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；N-[3- ((1S，2S，7R，8R) -3-環(huán)己基甲基 _6_ 羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_[3_ (1_ 環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氫-IH-[1]吡唆-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-順)4-[3-(1-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-1，2，4￡1，5，6，7，8，8￡1-八氫-喹15啉-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-順)-Ν-[3-(1-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氫-IH-環(huán)庚[b]吡啶-3-基)-l，l-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N- {3-[ (1R，2S，7R，8S) _3_ (2-環(huán)丙基-乙基)-6-羥基_4_氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) _3_ (2-環(huán)丙基-乙基)-6-羥基_4_氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-[3-(2-環(huán)丙基-乙基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；N- (3- {6-羥基-3- [2- (1-甲基-環(huán)丙基)-乙基]-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2' 7]十二碳-5-烯-5-基}-1，1_ 二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基)_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (4-氟-芐基)~4~ 羥基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氫-IH-[1] 吡啶-3-基]-1，1- 二氧代-1，4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [ 1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (2_ 氯 _4_ 氟-芐基)_4_ 羥基 _2_ 氧代-2，乜，5，6，7，7a-六氫-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-{3-[1-(2,4- 二氟-芐基)_4_ 羥基-2-氧代-2,4a, 5,6, 7, 7a-六氫-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (3-氯 _4_ 氟-芐基)_4_ 羥基 _2_ 氧代 _2，4a，5，6，7，7a-六氫-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_ [1_ (4-氟-3-甲氧基-芐基)~4~ 羥基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a_ 六氫-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[4_ 羥基-2-氧代-1- (2，3，4-三氟-芐基)-2，乜，5，6，7，7a_ 六氫-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-順)4-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，乜，5，6，7，8，8￡1-八氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-順)-N-{3-[1-(2-氯-4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，·8，8a-八氫-喹啉-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ6-噻吩并[2，3_e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-順)4-{3-[1-(2，4-二氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，如，5，6，7，8，8&-八氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-順)-N-{3-[1-(3-氯-4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7， 8，8a-八氫-喹啉-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3_e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-順)4-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8，9，9￡1-八氫-IH-環(huán)庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e][l，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-順)4-{3-[1-(2-氯-4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8，9， 9a-八氫-IH-環(huán)庚[b]吡啶-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1, 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-順)4-{3-[1-(2，4-二氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8，9，9￡1-八氫-IH-環(huán)庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-順)4-{3-[1-(3-氯-4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8，9， 9a-八氫-IH-環(huán)庚[b]吡啶-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1, 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-[3-(1-芐基-4-羥基-2-氧代-2,4a, 5,6, 7, 7a-六氫-IH-[1]吡唆-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-{3-[1-(3,4- 二氟-芐基)_4_ 羥基-2-氧代-2,4a, 5,6, 7, 7a-六氫-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (4-氟 _3_ 甲基-芐基)~4~ 羥基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氫-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-[3-(4-羥基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氫-1H-[1]吡啶-3-基)-l，l-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(4aR,7aS) -N-{3-[4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氫-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(4aR, 7aS) _N_ {3_[1_ (3，3_ 二甲基-丁基)-4-羥基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氫-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-順)-Ν-[3-(1-芐基-4-羥基-2-氧代-l，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-喹啉-3-基)-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪_7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-順)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7， 8，8a-八氫-喹啉-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3_e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-順)-N- {3-[4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，乜，5，6，7，8，8a-八氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-順)-Ν-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羥基-2-氧代-l，2，4a，5，6，7， 8，8a-八氫-喹啉-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3_e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-順)4-{3-[1-(3，4-二氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，如，5，6，7，8，8&-八氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-順)-N- [3- (4-羥基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-喹啉-3-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-順)-N-[3-(1-芐基-4-羥基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氫-IH-環(huán)庚[b]吡啶-3-基)-l，l-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-順)4-{3-[1-(3，4-二氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，4￡1，5，6，7，8，9，9￡1-八氫-IH-環(huán)庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-順)-N- {3-[4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氫-IH-環(huán)庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-順)-N_{3-[1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8， 9，9a-八氫-IH-環(huán)庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1， 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-順)-N-{3-[4-羥基-2-氧代-l-(3，4，5-三氟-芐基)-2，乜，5，6，7，8，9， 9a-八氫-IH-環(huán)庚[b]吡啶-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1, 2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺，(外消旋-順)-N-[3- (4-羥基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氫-IH-環(huán)庚[b]吡啶-3-基)-l，l-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺和(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 3. 2. O2'7]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于所述化合物選自以下(1R，2S，7R，8S) -N- {3- [3- (4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2’ 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-內(nèi))-N-{3-[3-(4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-四環(huán) [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-四環(huán) [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-內(nèi))-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-四環(huán) [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-四環(huán) [6. 3. 2. O2'7. O9'11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；(外消旋-二 -外，二 -外)-N- {3- [3- (4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-四環(huán)[6. 3. 1.02'7. O9'11]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- G-氟-3-甲氧基-芐基)-6-羥基_4_氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2, 3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3-氯 _4_ 氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(3-芐基-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2,7] i^一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1人6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2, 3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N-[3-((2S,7R)-3-芐基-6-羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二 碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-[3-((lR，2S，7R，8S)-3-芐基-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] —^一碳-5-烯-5-基)-1，1- 二氧代-1，4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N- {3- [ (2S, 7R) -3- (4-氟 _3_ 甲基-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-[(lR，2S，7R，8S)-3-(6-羥基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2’ 7] i^一碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；N-[3-(QS，7R)-6-羥基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1_ 二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羥基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1人6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；(外消旋-二-外)-N- {3- [3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1.02,7] -i^一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -6-羥基-4-氧代-3- (3,4, 5-三氟-芐基)-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N-{3-[(lR，2S，7R，8S)-3-(3，4- 二氟-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1. O2'7] -i^一碳-5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1,4- 二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2, 4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2, 7] i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -3- (4-氟-芐基)_6_ 羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2,3-e] [1,2,4]噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；N- {3-[ (2S, 7R) -3- (3,4- 二氟-芐基)_6_ 羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7] 十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 λ 6-噻吩并[2，3-e] [1,2,4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺，和N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-噻吩并[2，3-e] [1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺.
23.選自以下的化合物
24. 一種藥學(xué)上可接受的組合物，所述組合物包含如權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
25.—種抑制丙型肝炎病毒復(fù)制的方法，所述方法包括使丙型肝炎病毒暴露于治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于在選自下組的另外治療劑存在下發(fā)生復(fù)制抑制抗病毒劑、α-干擾素、利巴韋林和鐘聲蛋白樣受體調(diào)節(jié)劑。
27.一種在需要的哺乳動物中治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括給予該哺乳動物服用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于所述哺乳動物是人。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，該方法還包括給予該哺乳動物服用另外的治療劑。
30.如權(quán)利要求四所述的方法，其特征在于所述另外的治療劑選自下組抗病毒劑、 α -干擾素、利巴韋林和鐘聲蛋白樣受體調(diào)節(jié)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物以及適用于治療丙型肝炎病毒感染的包含該化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/535GK102316871SQ200980122569
公開日2012年1月11日 申請日期2009年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月10日
發(fā)明者C·V·特蘭, D·E·墨菲, F·盧布山姆, P·德拉戈維奇, S·E·韋伯 申請人:安那迪斯藥品股份有限公司