專利名稱：新型的苯基-咪唑并吡啶類和噠嗪類的制作方法
新型的苯基-咪唑并吡啶類和噠嗪類本發(fā)明涉及新型衍生物的應(yīng)用，所述新型衍生物抑制布魯頓酪氨酸激酶(Btk)并 且可以用于治療由異常B細胞活化導(dǎo)致的自身免疫疾病和炎性疾病。本文所述的新型6-苯 基-咪唑并[l，2-a]吡啶和6-苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪衍生物可以用于治療關(guān)節(jié)炎。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細胞形成以及成熟B細胞 活化和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑(Khan 等，Immunity 1995 3 :283 ；Ellmeier 等，J. Exp. Med. 2000 192 :1611)。人的Btk突變導(dǎo)致病癥X連鎖丙球蛋白缺乏血癥(XLA)(在Rosen等，New Eng. J. Med. 1995 333 :431 和 Lindvall 等 Immunol. Rev. 2005 203 :200 中綜述)。這些患者是免 疫受損的，并且顯示受損的B細胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B細胞水平，減少的不依 賴T細胞的免疫應(yīng)答以及在BCR刺激后的減弱的鈣動用。關(guān)于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的證據(jù)已經(jīng)由Btk-缺陷型小鼠模 型提供。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠顯示疾病進展的顯著 改善。此外，Btk-缺陷型小鼠對膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94 :459)。已經(jīng)證明選擇性Btk抑制劑在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中的劑量依賴 性功效(Z. Pan 等，Chem. Med Chem. 2007 2 :58-61)。Btk還由除了 B細胞之外可能涉及疾病過程的細胞表達。例如，Btk由肥大細胞 表達并且Btk缺陷型骨髓來源的肥大細胞顯示受損的抗原誘導(dǎo)的脫粒(Iwaki等J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。這顯示Btk可以用于治療病理性肥大細胞反應(yīng)如變態(tài)反應(yīng)和哮 喘。此外，其中缺乏Btk活性的來自XLA患者的單核細胞顯示在刺激后減少的TNF α生成 (Horwood等J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介導(dǎo)的炎癥可以由小分子Btk抑制 劑調(diào)節(jié)。此外，已經(jīng)報道Btk在細胞凋亡中發(fā)揮作用(Islam和Smith Immunol. Rev. 2000 178 :49)，并且因此Btk抑制劑對于治療某些B細胞淋巴瘤和白血病將是有效的(Feldhahn 等 J. Exp. Med. 2005 201 :1837)。在本發(fā)明的第一方面提供式I，II，III，IV或V的6-苯基-咪唑并[l，2_a]吡啶 和6-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪Btk抑制劑化合物，
其中R 是 H，-R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 或-R2-R3 ；其中R1是芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，并且任選被R1’取代；其中R1'是低級烷基，羥基，低級羥烷基，低級烷氧基，商素，硝基，氨基，環(huán)烷基，雜環(huán)燒 基，氰基或低級鹵代烷基；R2 是-c( = 0)，_C( = 0)0，_C(=⑴則妒’^-⑴??！山或^ = 0)2 ；其中 R2’是 H 或 低級烷基；并且q是1，2或3;R3是H或R4 ；其中R4是低級烷基，低級烷氧基，低級雜烷基，芳基，芳基烷基，烷基 芳基，雜芳基，烷基雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，烷基 雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基，并且任選被一個或多個低級烷基，羥基，氧代，低級羥烷基，低級 燒氧基，鹵素，硝基，氨基，氰基，低級烷基磺?；虻图夳u代烷基取代；X 是 CH或 N;Q是碳或氮原子，其中所述碳原子是未取代的或被鹵素，羥基或低級烷基取代的，
權(quán)利要求
1. 一種式I，II，III，IV或V的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式II化合物，其中Q是CH2,CH(Y’ )或NH;其中Y’是鹵素， 羥基或低級烷基，其中所述低級烷基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自由以 下組成的組羥基，低級烷氧基，氨基和鹵素。
3.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中Q是CH2,Y2是羥甲基，η是O并且m是O。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是CH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是N。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y4是Y4e或Y4d；其中是低級環(huán)烷基，其任選 被一個或多個取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組低級烷基，低級鹵代烷基，鹵 素，羥基，氨基和低級烷氧基；并且Y4d是任選被一個或多個低級烷基取代的氨基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是-RS-R1-R2-R3或-R2-R3；其中R1是雜芳基， 并且任選被R1’取代；其中R1’是低級烷基，R2是-C( = 0)或-C( = 0)N(R2’)；其中R2’是低 級烷基；并且R3是H或R4 ；其中R4是雜環(huán)烷基。
8.一種用于治療炎性和/或自身免疫病癥如關(guān)節(jié)炎或者抑制B細胞增殖的方法，所述 方法包括對需要它的患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項所述的Btk抑制 劑化合物。
9.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項所述的Btk抑制劑化合物且 混合有至少一種藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項的式I化合物在制備用于治療炎性和/或自身免疫 病癥的藥物中的應(yīng)用。
11.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
根據(jù)通式I-V的6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶和6-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物其中，變量Q，R，X，Y1，Y2，Y3，Y4，n和m如本文中所述定義，所述化合物抑制Btk。本文公開的化合物可以用于調(diào)節(jié)Btk的活性并且治療與過度Btk活性相關(guān)的疾病。該化合物還可以用于治療與異常B細胞增殖相關(guān)的炎性和自身免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。還公開了含有式I-V化合物和至少一種載體、稀釋劑或賦形劑的組合物。
文檔編號A61K31/5025GK102066370SQ200980122282
公開日2011年5月18日 申請日期2009年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月15日
發(fā)明者埃瑞克·布萊恩·肖格倫, 婁巖, 諾蘭·詹姆斯·德沃丹尼, 邁克爾·索思 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司