專利名稱：特拉匹韋給藥方案的制作方法
特拉匹韋給藥方案本發(fā)明涉及特拉匹韋(telaprevir)聯(lián)合peg-IFN和利巴韋林(RBV)在治療HCV 病人中的用途。尤其是，特拉匹韋聯(lián)合peg-IFN和利巴韋林的特定給藥方案的用途。
背景技術(shù)：
丙型肝炎是丙型肝炎病毒引起的肝病，這種病毒發(fā)現(xiàn)于病人的血液中。HCV，在美 國感染了 340萬人，是一種嚴重的公共健康問題，其通過直接接觸被感染者的血液進行傳 播。雖然許多HCV感染的人可能不會具有癥狀，其他人可能會有例如黃疸，腹部疼痛，疲勞 和發(fā)熱的癥狀。與HCV感染有關(guān)的肝病負擔(dān)正在增加，并且現(xiàn)有治療典型地對少于半數(shù)的 帶基因1型HCV的病人有持續(xù)性的效果，基因1型HCV是這種病毒最常見的種類。HCV病人的標準治療由聚乙二醇化的干擾素(peg-IFN)和利巴韋林(RBV)的組合 組成。在美國，多達250，000病人接受過至少一個療程的peg-IFN和RBV的治療但沒有得 到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)。對基于干擾素的治療無效的患者典型地沒有或很少有可用的治 療選擇，并有肝病迅速發(fā)展的風(fēng)險。由于不成功的HCV治療，4年后患肝功能衰竭、癌癥或死 亡的危險是23 %，8年后是43 %。再治療試驗顯示，對前一療程Peg-IFN/RBV無效的患者進 行Peg-IFN/RBV再治療的效果有限。約70%的急性HCV感染將成為永久性感染。慢性HCV感染可以與嚴重肝臟疾病相 關(guān)聯(lián)，例如肝纖維化，肝硬化，和原發(fā)性肝細胞肝癌。HCV感染被認為是導(dǎo)致慢性肝臟疾病的 最常見的感染，并是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因。由HCV感染導(dǎo)致的死亡通常發(fā)生在初次 感染后20年甚至更久，在美國估計HCV感染導(dǎo)致了每年約8000至10000的死亡。最終的治療目的是根除病毒，從而阻止HCV相關(guān)的并發(fā)癥，包括但不限于代償失 調(diào)肝硬化和肝癌。患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR ；現(xiàn)定義為治療完成24周后具有檢測不 到的血漿HCV RNA水平[< 10IU/mL])的可能性由于長效的聚乙二醇化干擾素(Peg-IFN) 加上利巴韋林(RBV)治療的應(yīng)用得到了改善，慢性HCV基因1型患者的SVR比率范圍為20 至 50%。盡管近年來慢性HCV感染的治療有了顯著的進步，對現(xiàn)有抗病毒治療未能取得 SVR的患者仍然需要有效的治療。目前，大部分接受慢性丙型肝炎治療的患者的治療都是以 Peg-IFN/RBV作為初始治療或者在初始治療后沒有響應(yīng)作為再治療(定義為最開始的3個 月治療后HCA RNA下降<2-log或者沒有獲得病毒陰性或者治療完成后復(fù)發(fā))。已經(jīng)證實， 與復(fù)發(fā)的患者相反，給予用Peg-IFN/RBV治療無效的患HCV基因1型的患者再治療得到的 響應(yīng)率很低，特別是當這些患者對前次治療是無反應(yīng)者(定義為沒有獲得不能檢測水平的 患者)。越來越多的患者對Peg-IFN和RBV治療無效，不管是作為他們的治療的初始療程， 還是沒有獲得SVR后的再治療。治療無效的HCV感染患者比未抗病毒治療的患者很可能是 更年老者并有更長的疾病進程。晚期肝纖維化或肝硬化的患者(肝纖維化3或4期)更有 可能發(fā)展成代償失調(diào)的或末期肝功能衰竭，隨后的生命周期為5-10年。由于治療無效數(shù)目 的不斷增加，HCV感染導(dǎo)致的死亡率在2009至2019年之間預(yù)計將顯著增加。在美國，估測 232000個人有HCV基因1型感染(占HCV感染總?cè)藬?shù)的8% )，并對先期治療無效。本領(lǐng)域 需要對于HCV患者的改進的治療。
歐洲最近批準了對之前用IFN alfa(聚乙二醇化或非聚乙二醇化)聯(lián)合RBV或 IFN alfa單一治療無效的患者使用Peg-IFN alpha_2b/RBV，得到16-25%的SVR比率。同 樣Peg-IFN alfa-加聯(lián)合RBV也是被批準的治療。在世界的許多地區(qū)，對于給予Peg-IFN/ RBV治療之后而沒有獲得SVR的患者目前還沒有可利用的具有被證實的優(yōu)越性的可替代治 療手段。特拉匹韋是特異性針對丙型肝炎的抗病毒治療(STAT-C)的新種類成員，并且是 HCV NS3-4A蛋白酶可逆的，選擇性的，共價的，緊密并慢速結(jié)合的抑制劑，這種蛋白酶在病 毒復(fù)制中非常關(guān)鍵[W0 02/018369]。特拉匹韋具有結(jié)構(gòu)式(1)
權(quán)利要求
1.特拉匹韋與聚乙二醇化的干擾素和利巴韋林的組合藥物，用于治療HCV感染的患 者，其中治療包括(a)導(dǎo)入階段，其給予患者聚乙二醇化的干擾素和利巴韋林，和(b)治療階段，其給予患者特拉匹韋，聚乙二醇化的干擾素和利巴韋林的組合， 其中導(dǎo)入階段和治療階段之間沒有時間滯后。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合藥物，其中治療進一步包括(c)跟進治療階段，其給予患者聚乙二醇化的干擾素和利巴韋林。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合藥物，其中治療階段和跟進治療階段之間沒有時間滯后。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的組合藥物，其中HCV感染的患者感染的是HCV基 因1型。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述的組合藥物，其中HCV感染患者是復(fù)發(fā)者或無反應(yīng)者ο
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述的組合藥物，其中HCV感染患者是未抗病毒治療 (treatment naYve 的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項所述的組合藥物，其中導(dǎo)入階段進行2至6周。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項所述的組合藥物，其中導(dǎo)入階段進行4周。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項所述的組合藥物，其中治療階段進行8至16周。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項所述的組合藥物，其中治療階段進行12周。
11.根據(jù)權(quán)利要求2-10任意一項所述的組合藥物，其中跟進治療階段進行沈至36周。
12.根據(jù)權(quán)利要求2-11任意一項所述的組合藥物，其中跟進治療階段進行32周。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項所述的組合藥物，其中在治療階段期間，特拉匹韋以每 8小時750mg的量給予。
全文摘要
本發(fā)明涉及特拉匹韋聯(lián)合peg-IFN和利巴韋林(RBV)的特定給藥方案在HCV病人的治療中的用途，其中治療包括(a)導(dǎo)入階段，其給予患者聚乙二醇化的干擾素和利巴韋林，和(b)治療階段，給予患者特拉匹韋，聚乙二醇化的干擾素和利巴韋林組合藥物。
文檔編號A61K31/497GK102083435SQ200980122075
公開日2011年6月1日 申請日期2009年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月10日
發(fā)明者B·S·阿迪維賈亞, G·R·皮基奧, M·G·比蒙特, R·S·考夫曼, R·波洛, S·R·赫蒂紐斯, V·加爾格 申請人:弗特克斯藥品有限公司, 詹森藥業(yè)有限公司