專利名稱：稠環(huán)化合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有葡糖激酶活化作用的稠環(huán)化合物，并且用作糖尿病等的治療劑。
背景技術：
葡糖激酶(在本說明書中有時縮寫為GK) (EC2. 7. 1. 1)是在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的四 種己糖激酶之一，并且還稱為己糖激酶IV。GK是將葡萄糖催化轉化為葡糖-6-磷酸的酶， 這種轉化是糖酵解的第一步。GK主要存在于胰腺β細胞和肝中，并且在胰腺β細胞中起 到胞外葡萄糖濃度的傳感器的作用，限定葡萄糖刺激的胰島素分泌。在肝中，GK的酶反應 成為限速因素，并且調節(jié)糖原合成和糖酵解。在葡萄糖濃度為ImM或低于ImM時，不同于GK 的三種己糖激酶(Ι、ΙΙ、ΙΙΙ)達到最大酶活性。與此相反，GK對葡萄糖顯示了低親合性，并 且具有8-15mM的Km值，接近于生理血糖水平。相應地，出現(xiàn)GK介導的促進胞內葡萄糖代 謝，這相當于血糖從正常血糖(5mM)變?yōu)椴秃蟾哐?10-15mM)。近年來，Matschinsky等人在1984年提出的學說(GK在胰腺β細胞和肝細胞中 起到葡萄糖傳感器的作用)已經(jīng)通過分析葡糖激酶轉基因小鼠得到證明(參見J.Biol. Chem.，1995，vol. 270，第 30253-30256 頁 J. Biol. Chem.，1997，vol.272，第 22564-22569 頁 J. Biol. Chem.，1997，vol. 272，第 22570-22575 頁；NIPPON RINSH0,2002，vol.60，第 523-534頁；和Cell, 1995，vol. 83，第69-78頁)。也就是說，GK雜合體有缺陷的小鼠顯示 了高血糖癥，并且進一步的，顯示了失調的葡萄糖刺激的胰島素分泌反應。GK純合子缺陷的 小鼠在出生之后不久死亡，同時表現(xiàn)出顯著的高血糖和尿糖。另一方面，GK過表達的小鼠 (異種類型)顯示了降低的血糖水平、血糖清除率提高、肝臟糖原含量提高等。由此發(fā)現(xiàn)， 可以清楚的是，GK在系統(tǒng)葡萄糖動態(tài)平衡中起重要作用。換句話說，降低GK活性引起胰島 素分泌不足和降低肝葡萄糖代謝，這會形成葡糖耐量減弱和糖尿病。反之，由于過表達而使 GK活化或提高GK活性，促進胰島素分泌和促進肝葡萄糖代謝，這會提高葡萄糖的系統(tǒng)性使 用，從而提高葡糖耐量。另外，從關于GK基因異常主要在M0DY2家族中的報告進行分析(Maturity Onset Diabetes of the Young)，可以清楚的是，GK還在人中起到葡萄糖傳感器的作用，并且在葡 萄糖動態(tài)平衡中起到關鍵作用(參見Nature，1992，vol. 356，第721-722頁)。在GK基因 異常狀態(tài)下，由于GK對葡萄糖的親合性降低(Km值提高)和Vmax降低，胰島素分泌的血糖 閾值提高，并且胰島素分泌器官能力降低。在肝中，由于GK活性降低，觀察到葡萄糖吸收 降低、促進糖原異生、糖原合成降低和肝胰島素抵抗。另一方面，還發(fā)現(xiàn)具有突變的家族提 高GK活性。在這種家族中，觀察到了與血漿胰島素濃度提高有關的空腹低血糖(參見New England Journal Medicine, 1998，vol. 338，第 226-230 頁)。如上所述，在哺乳動物(包括人)中，GK起到葡萄糖傳感器的作用，并且在血糖調 節(jié)中起重要作用。另一方面，認為使用GK的葡萄糖傳感器系統(tǒng)來控制血糖在許多II型糖 尿病患者中開創(chuàng)治療糖尿病的新方式。尤其是，由于期望GK活性物質在胰腺β細胞中顯 示胰島素促分泌劑作用和在肝中促進葡萄糖吸收和抑制葡萄糖釋放，所以，它可以用作II 型糖尿病的預防或治療藥物。
權利要求
1.式(I)代表的化合物或其鹽
2.式(I)代表的化合物或其鹽
3.式(I)代表的化合物或其鹽
4.式(I)代表的化合物或其鹽
5.權利要求1的化合物或其鹽，其中環(huán)A是苯。
6.權利要求1的化合物或其鹽，其中環(huán)B是任選取代的5元含氮雜環(huán)。
7.權利要求1的化合物或其鹽，其中W1和W2兩者都是0。
8.權利要求1的化合物或其鹽，其中R1是任選取代的C6_14芳基或任選取代的雜環(huán)基團。
9.權利要求1的化合物或其鹽，其中R2是任選取代的Cp6烷基。
10.權利要求1的化合物或其鹽，其中R3是氫原子。
11.權利要求1的化合物或其鹽，其中 環(huán)A是苯，環(huán)B是任選取代的5元含氮雜環(huán)， W1和W2兩者都是0，R1是任選取代的C6_14芳基或任選取代的雜環(huán)基團， R2是任選取代的CV6烷基，和 R3是氫原子。
12.式(II)代表的化合物或其鹽
13.2-[2-(7-甲氧基-5-116-(甲磺酰基)吡啶_3_基]氧基}-IH-吲哚-2-基)-4， 5- 二氫-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺或其鹽。
14.2-(2-(7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-544-(甲磺?；?苯氧基]-IH-吲 哚-2-基} -4，5- 二氫-1，3-噻唑-5-基)乙醇或其鹽。
15.2-甲基-1-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺?；?吡啶_2_基]氧基}-IH-吲 哚-2-基]-4，5- 二氫-1，3-噻唑-5-基}丙-2-醇或其鹽。
16.N- (2-羥基-2-甲基丙基)-2- [2- (7-甲氧基-5- {[6-(甲磺?；?吡啶_3_基]氧 基}-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氫-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺或其鹽。
17.2-[2-(7-乙氧基-5-116-(甲磺酰基)吡啶_3_基]氧基}-IH-吲哚-2-基)-4， 5- 二氫-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺或其鹽。
18.N-[2-羥基丙基]-2-[2- (7-甲氧基-5- {[6-(甲磺酰基)吡啶_3_基]氧基}-IH-吲 哚-2-基)-4，5- 二氫-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺或其鹽。
19.權利要求1的化合物或其鹽的前藥。
20.包含權利要求1的化合物或其鹽或其前藥的葡糖激酶活化劑。
21.包含權利要求1的化合物或其鹽或其前藥的藥物。
22.權利要求21的藥物，其是預防或治療糖尿病或肥胖癥的藥物。
23.預防或治療哺乳動物的糖尿病或肥胖癥的方法，包括給予哺乳動物權利要求1的 化合物或其鹽或其前藥。
24.權利要求1的化合物或其鹽或其前藥在制備用于預防或治療糖尿病或肥胖癥的藥 物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明目的是提供用作藥物，例如用于預防或治療糖尿病、肥胖癥等的藥物的葡糖激酶活化劑。本發(fā)明提供了葡糖激酶活化劑，其包含式(I)代表的化合物其中每個符號如說明書中定義，或其鹽或其前藥。
文檔編號A61P3/10GK102056924SQ20098012184
公開日2011年5月11日 申請日期2009年4月9日 優(yōu)先權日2008年4月10日
發(fā)明者安間常雄, 高倉信幸 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社