專利名稱：氧代雜環(huán)取代的羧酸衍生物和它的用途的制作方法
氧代雜環(huán)取代的羧酸衍生物和它的用途本申請涉及具有氧代取代的氮雜環(huán)部分結(jié)構(gòu)的新型羧酸衍生物，它們的制備方 法，它們用于疾病的治療和/或預(yù)防的用途，和它們用于生產(chǎn)治療和/或預(yù)防疾病、尤其治 療和/或防止心血管病癥的藥物的用途。在哺乳動物細胞中最重要的細胞傳輸體系的一種是環(huán)一磷酸鳥嘌呤(cGMP)。它與 一氧化一氮(NO)(它從內(nèi)皮釋放并發(fā)出激素和機械信號)一起形成NO/cGMP體系。鳥苷酸 環(huán)化酶催化從鳥苷三磷酸(GTP)得到cGMP的生物合成過程。迄今公開的該家族的代表能 夠根據(jù)結(jié)構(gòu)特征和根據(jù)配體的類型被分成兩組能夠被鈉尿肽刺激的顆粒狀鳥苷酸環(huán)化酶 和能夠被NO刺激的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶由兩個亞單元組成和非常 可能含有一個血紅素/雜二聚物，它屬于調(diào)節(jié)位點的一部分。后者對于活化機理具有核心 重要性。NO能夠結(jié)合于血紅素的鐵原子和因此顯著地提高酶的活性。相反，無血紅素的制 劑不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能夠附著于血紅素的中心鐵原子上，但是被CO的刺激 明顯低于被NO的刺激。通過cGMP的產(chǎn)生和因此導致的磷酸二酯酶、離子通道和蛋白質(zhì)激酶的調(diào)節(jié)作用， 鳥苷酸環(huán)化酶在各種生理學過程中，尤其在松弛和平滑肌細胞增生中，在血小板凝聚和粘 連中和在神經(jīng)元信號傳輸中，和在由上述過程的損傷所引起的病癥中起著至關(guān)重要的作 用。在病理生理條件下，NO/cGMP體系可以被抑制，它會導致例如高血壓，血小板活化，增加 的細胞增殖，內(nèi)皮功能紊亂，動脈粥樣硬化，心絞痛，心力衰竭，血栓形成，中風和心肌梗塞。與NO無關(guān)和目的在于影響在生物體中cGMP發(fā)信號途徑的治療此類病癥的可能方 式是有希望的途徑，這歸因于所預(yù)期到的高效率和少的副作用?；衔锶缬袡C硝酸酯，它的影響是以基于N0，迄今已經(jīng)唯一地用于可溶性鳥苷酸 環(huán)化酶的治療刺激。NO是由生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的并且通過附著于血紅素的中心鐵原子上來激 活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。除副作用外，耐受性的發(fā)展是這一治療模式的重要缺點中的一個
。直接(即沒有NO的先前釋放)刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的物質(zhì)近年來已經(jīng)鑒定。 吲唑衍生物YC-I是所述的第一種NO-非依賴性但血紅素-依賴性的SGC刺激劑[Evgenov et al. , ibid. J0基于YC-1，已發(fā)現(xiàn)其它物質(zhì)，這些物質(zhì)比YC-I更有效和沒有顯示出磷酸 二酯酶(PDE)的相關(guān)抑制。這會導致吡唑并吡啶衍生物BAY 41-2272,BAY 41-8543和BAY 63-2521的鑒定。與最近已公開的結(jié)構(gòu)上不同的物質(zhì)CMF-1571和A-350619 —起，這些化合 物構(gòu)成了新類型的sGC刺激劑[Evgenov et al.，ibid.]。這一物質(zhì)類型的通常特征是含 血紅素的sGC的NO-非依賴性和選擇性活化。另外，sGC刺激劑與NO相結(jié)合對于以亞硝酰 基-血紅素復(fù)合物的穩(wěn)定化為基礎(chǔ)的sGC活化具有協(xié)同效應(yīng)。在sGC上sGC刺激劑的準確 結(jié)合部位仍然倍受爭論。如果從可溶性鳥苷酸環(huán)化酶中除去血紅素基團，則該酶仍然具有 可檢測的催化基礎(chǔ)活性，即仍然形成cGMP。無血紅素的酶的剩余催化基礎(chǔ)活性不能被以上 所述的任何刺激劑所刺激[Evgenov et al.，ibid.]。另外，NO-和血紅素非依賴性sGC活化劑(其中BAY 58-2667作為該類型的原 型)已經(jīng)鑒定。這些物質(zhì)的普通特性是，它們與NO相結(jié)合后僅僅對于酶激活具有附加的
環(huán)A表示經(jīng)由氮連接的5-至7-元飽和或部分不飽和的氧代取代的氮雜環(huán)，它(i)可以含有選自N、0和/或S中的一個或兩個其它雜原子作為環(huán)成員，它(ii)是由選自氟、氯、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C3-C7)-環(huán)烷基、4至7元雜環(huán) 基和苯基中的基團所取代或是苯并稠合的，
影響，并且氧化或不含血紅素的酶的活化程度顯著高于含血紅素的酶的活化[Evgenov et al. , ibid. ； J. P. Stasch et al. , Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773 ； J. P. Stasch et al., Τ. Clin. Invest. 116 (2006), 25521。光譜研究表明，BAY 584667置換該氧化血紅素基團， 后者(由于鐵-組氨酸鍵的削弱)僅僅微弱地結(jié)合于sGC上。也已經(jīng)表明，特征性sGC血 紅素結(jié)合主體Tyr-x-kr-x-Arg對于血紅素基團的帶負電荷的丙酸的相互作用和對于BAY 584667的作用兩者都是絕對重要的。在這個背景下，假設(shè)在sGC上BAY 584667的結(jié)合部 位等同于血紅素基團的結(jié)合部位[J. P. Masch et al.，J.Clin. Invest. U6 (2006), 2552]。描述在本發(fā)明中的化合物現(xiàn)在同樣地能夠激活無血紅素的形式的可溶性鳥苷 酸環(huán)化酶。這也可通過以下事實來證實，這些新型活化劑首先在含血紅素的酶上不具有 與NO之間的協(xié)同作用和其次不能被可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的血紅素依賴性抑制劑，1H-1， 2，4-w惡二唑并[4，3-a]喹”惡啉-1-酮(ODQ)，所阻斷，而是甚至被該抑制劑加強[cf. 0. V. Evgenov et al. , Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755 ； J. P. Stasch et al. , J. Clin. Invest. 116(2006) ,25521。WO 00/64876和WO 00/64888要求了二-和三芳基-酸衍生物作為糖尿病、高脂質(zhì) 血癥、動脈粥樣硬化和高血壓的治療用的PPAR配體。其它多環(huán)羧酸衍生物已描述在EP 1 357 115-ΑΙ,ΕΡ 1 394 154-Α1和EP 1 541 564-Α1中，作為糖尿病、高脂質(zhì)血癥、肥胖病和 高血壓治療用的PPAR和/或RXR配體。此外，多環(huán)酸衍生物可從WO 91/19475中已知作為 具有抗炎和抗過敏性能的白細胞三烯拮抗劑。EPl 229 010-Α1公開了用于動脈粥樣硬化 和再狹窄的治療中的某些二芳基酰胺衍生物。此外，EP 0 779 279-Α1和EP 0 802 192-Α1 描述了具有氮雜環(huán)部分結(jié)構(gòu)的各種苯基乙酰胺衍生物作為動脈粥樣硬化和冠狀動脈心臟 病治療用的載脂蛋白B抑制劑，和EP 0 608 709-Α1公開了 2-氧代喹啉基甲基取代的苯基 乙酰胺作為高動脈壓和動脈粥樣硬化治療用的血管緊張素II拮抗劑。本發(fā)明的目的是提供新型化合物，它按照以上所述的方式用作可溶性鳥苷酸環(huán)化 酶的活化劑并且能夠本身尤其用于心血管病癥的治療和防止。 在結(jié)構(gòu)上，本發(fā)明的化合物體現(xiàn)特征于末端羧酸基團，其按照以下所示方式連接 于作為頭基團的氧代取代的氮雜環(huán)上。本發(fā)明提供通式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 O
2.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的化合物，其中 環(huán)A表示以下式的氧代取代的氮雜環(huán)
3.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的化合物，其中 環(huán)A表示以下式的氧代取代的氮雜環(huán)
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所要求的通式(I)的化合物，其中 環(huán)A表示以下式的氧代取代的氮雜環(huán)
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所要求的通式(I)的化合物，其中 環(huán)A表示以下式的氧代取代的氮雜環(huán)
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或4所要求的通式⑴的化合物，其中 環(huán)A表示以下式的氧代取代的氮雜環(huán)
7.根據(jù)權(quán)利要求1、3和5中任何一項的通式(I)的化合物，其中環(huán)A表示以下式的氧 代取代的氮雜環(huán)
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4和6中任何一項的通式(I)的化合物，其中 環(huán)A表示以下式的氧代取代的氮雜環(huán)
9.根據(jù)權(quán)利要求1、3、5和7中任何一項的通式(I)的化合物，其中 環(huán)A表示以下式的氧代取代的氮雜環(huán)
10.制備根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項所要求的通式(I)的化合物的方法，特征在于首 先通式(II)的化合物
11.根據(jù)在權(quán)利要求1到9中任何一項中所定義的化合物，其用于疾病的治療和/或預(yù)防。
12.根據(jù)在權(quán)利要求1到9中任何一項中所定義的化合物，其用于心力衰竭，心絞痛，高 血壓，肺性高血壓癥，局部缺血，血管病，血栓栓塞病和動脈硬化的治療和/或預(yù)防方法中。
13.根據(jù)在權(quán)利要求1到9中任何一項中所定義的化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，該藥物 用于心力衰竭，心絞痛，高血壓，肺性高血壓癥，局部缺血，血管病，血栓栓塞病和動脈硬化 的治療和/或預(yù)防。
14.一種藥物，它包括在權(quán)利要求1到9中任何一項中所定義的化合物與一種或多種惰 性、無毒、藥物學上合適的賦形劑。
15.一種藥物，它包括在權(quán)利要求1到9中任何一項所定義的化合物以及一種或多種其 它活性成分，該其它活性成分選自有機硝酸酯，NO給體，cGMP-PDE抑制劑，鳥苷酸環(huán)化酶的 刺激劑，具有抗血栓形成活性的藥，降低血壓的藥，和改變脂類代謝的藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所要求的藥物，它用于心力衰竭，心絞痛，高血壓，肺性高血 壓癥，局部缺血，血管病，血栓栓塞病和動脈硬化的治療和/或預(yù)防。
17.在人體和動物中心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺性高血壓癥、局部缺血、血管病、血栓 栓塞病和動脈硬化的治療和/或預(yù)防方法，該方法包括施用有效量的在權(quán)利要求1-9中任 何一項中所定義的至少一種化合物，或施用有效量的在權(quán)利要求14-16中任何一項中所定 義的藥物。
全文摘要
本申請涉及具有氧代取代的氮雜環(huán)部分結(jié)構(gòu)的新型羧酸衍生物，它們的制備方法，它們用于疾病的治療和/或預(yù)防的用途，和它們用于生產(chǎn)治療和/或預(yù)防疾病、尤其治療和/或防止心血管病癥的藥物的用途。
文檔編號A61K31/498GK102083803SQ200980121861
公開日2011年6月1日 申請日期2009年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月14日
發(fā)明者A·克諾爾, D·施奈德, E-M·貝克, F·斯托爾, F·旺德, J-P·斯塔施, K·明特, K·格里貝諾, K-H·施勒默, M·哈恩, S·埃爾沙伊克, S·海特邁爾, T·蘭珀, 李民堅 申請人:拜耳先靈制藥股份公司