專利名稱：螺環(huán)和雙環(huán)二嗪基和咔嗪基噁唑烷酮類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了具有螺環(huán)或雙環(huán)二嗪基或咔嗪基(carbazinyl)的新的和有用的噁唑烷酮化合物。該類化合物對抗許多人和動物致病菌包括革蘭氏陽性需氧細菌如多重耐藥葡萄球菌，鏈球菌和腸球菌以及需氧生物體如擬桿菌屬和梭菌屬種和抗酸生物體如結(jié)核桿菌和其它分支桿菌種是有用的抗菌劑。
本發(fā)明化合物與下列出版物公開的苯基噁唑烷酮環(huán)結(jié)構(gòu)相關(guān)，只是本發(fā)明化合物具有螺環(huán)或雙環(huán)二嗪基或咔嗪基。本發(fā)明化合物具有有用的抗菌活性。
PCT/US94/08904申請公開了具有嗎啉或硫代嗎啉取代基的噁唑烷酮抗菌化合物。
PCT/US93/03570申請公開了含有取代的二嗪部分的噁唑烷酮類和它們作為抗微生物的用途。
PCT/US92/08267申請公開了用作抗菌劑的取代的芳基和雜芳基-苯基-噁唑烷酮類。
PCT/US89/03548申請公開了用作抗菌劑的5’-吲哚基-5β-氨基甲基-噁唑烷酮類，3-(稠合環(huán)取代的)苯基-5β-氨基甲基-噁唑烷酮類和3-(氮取代的)苯基-5β-氨基甲基-噁唑烷酮類。
公開各種噁唑烷酮類的其它文獻包括US專利4,801,600，4,921,869，Gregory W.A.等人，《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，32，1673-81(1989)；Gregory W.A.等人，《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，33，2569-78(1990)；Wang C.，等人，《四面體》(Tetrahedron)，45，1323-26(1989)；和Brittelli等人，《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，35，1156(1992)。
歐洲專利公開352,781公開了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮類。
歐洲專利公開316,594公開了3-取代的苯乙烯基噁唑烷酮類。
歐洲專利公開312,000公開了苯基甲基和吡啶基甲基取代的苯基噁唑烷酮類。
一方面本發(fā)明提供式I結(jié)構(gòu)的化合物 式I另-方面本發(fā)明包括式II結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽 式II其中R1是(a)NR5，(b)CR6R7；R2獨立地是H或CH3；R3獨立地是H，F(xiàn)，Cl或甲氧基；R4是(a)氫，(b)C1-C8烷基(任意被-個或多個下列基團取代F，Cl，羥基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基)，(c)C3-C6環(huán)烷基，(d)氨基，(e)C1-C8烷基氨基，(f)C1-C8二烷基氨基，(g)C1-C8烷氧基，R5是(a)H，(b)C1-6烷基(任意被一個或多個下列基團取代Cl，F(xiàn)，CN，OH，C1-4烷氧基，氨基，羥氨基，烷氧基氨基，C1-4酰氧基，C1-4烷基亞磺?；珻1-4烷基亞硫?；?，C1-4烷基磺酰基，氨基磺?；?，C1-4烷基氨基磺?；?，C1-4二烷基氨基磺?；?，4-嗎啉基磺?；?，苯基(任意被一個或多個F，Cl，CN，OH，C1-4烷氧基取代)，5-異噁唑基，乙烯氧基，乙炔基)，(c)C1-6?；?任意被一個或多個下列基團取代Cl，F(xiàn)，OH，SH，C1-4烷氧基，萘氧基，苯氧基(任意被一個或多個下列基團取代Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，氨基，C1-C4酰氨基，C1-C4烷基)，氨基，C1-C4酰氨基，羥氨基，烷氧基氨基，C1-4酰氧基，苯基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，C1-C4羥基酰氧基，C1-C4烷基亞磺酰基，苯鄰二甲酰亞氨基，馬來酰亞氨基，琥珀酰亞氨基)，(d)C1-6烷基磺?；?任意被一個或多個下列基團取代Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，氨基，羥氨基，烷氧基氨基，C1-4酰氧基，苯基)，(e)芳基磺?；?任意被一個或多個下列基團取代Cl，F(xiàn)，OCH3，OH或C1-4烷基)，(f)C1-6烷氧羰基(任意被一個或多個下列基團取代F，Cl，OH，C1-4烷氧基，C1-4酰氧基，苯基)，(g)氨基羰基，C1-6烷氨基羰基或C1-6二烷氨基羰基(其中烷基任意被一個或多個下列基團取代Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，苯基)，(h)5或6員雜環(huán)，特別是2-噁唑基，2-噻唑基，3-異噁唑基，3-異噻唑基和這些環(huán)系的二氫衍生物(所有雜環(huán)任意被一個或多個下列基團取代Cl，F(xiàn)，OH，氨基，C1-4酰氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧羰基氨基，C1-4烷氧基，C1-4酰氧基，可被F，OH，或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)，(i)C3-C6環(huán)烷基羰基(任意被一個或多個下列基團取代F，Cl，OH，C1-C4烷氧基，CN)，(j)苯甲?；?任意被一個或多個下列基團取代F，Cl，OH，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，氨基，C1-C4酰氨基)，(k)吡咯基羰基(任意被一個或多個C1-C4烷基取代)，(l)C1-C2酰氧基乙?；??；我獗灰粋€或多個下列基團取代氨基，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，4-嗎啉代，4-氨基苯基，4-(二烷基氨基)苯基，4-(甘氨酰氨基)苯基)；R6是(a)H，(b)OH，(c)C1-C6烷氧基，(d)氨基，C1-6烷氨基，C1-6二烷氨基，羥氨基，或C1-2烷氧氨基(所有這些基團可任意在氮原子上被下列基團取代被1-2個Cl或OH取代的C1-6?；我獗?-2個Cl或OH取代的C1-6烷基磺?；?，C1-6烷氧基羰基)，(e)Cl或F；R7是(a)H，(b)C1-6烷基(任意被一個或多個下列基團取代Cl，F(xiàn)，CN，OH，C1-4烷氧基，C1-4酰氧基，氨基)，(c)CN，(d)苯基(任意被一個或多個下列基團取代Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基)，或R6和R7一起是(a)羰基或硫代羰基，(b)乙二醇縮酮基(-OCH2CH2O-)，丙二醇縮酮基(-OCH2CH2CH2O-)，乙二醇硫代縮酮基(-SCH2CH2S-)，丙二醇硫代縮酮基(-SCH2CH2CH2S-)，二甲基縮酮基，二乙基縮酮基，二甲基硫代縮酮基，和二乙基硫代縮酮基，(c)肟(任意被H，C1-6烷基(任意被Cl，F(xiàn)，或C1-4烷氧基取代)，C1-6?；?任意被一個或多個下列基團取代Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，C1-4酰氧基)取代)，(d)腙(任意被H，C1-6烷基(任意被一個或多個Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，C1-4酰氧基，苯基取代)，C1-6酰基(任意被一個或多個Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，C1-4酰氧基，苯基取代)，C1-6烷氧羰基(任意被一個或多個下列基團取代Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，C1-4酰氧基，苯基)，C1-6烷基磺?；〈?，(e)亞氨基(任意被H或C1-6烷基(任意被Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，C1-4酰氧基，苯基取代)取代)，(f)碳-碳雙鍵(任意被H，C1-4烷氧羰基，C1-4烷基(任意被Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，苯基取代)取代)；m是0-2；n是1-3；o是0-3；及p是1-3。
另一方面，本發(fā)明涉及通過給需要的患者使用有效量的上述式I或II化合物治療人或其它溫血動物微生物感染的方法。該化合物可以藥物組合物形式通過口服，非腸道或局部給藥。該化合物優(yōu)選通過口服或非腸道以約0.1至約100mg/kg體重/天，更優(yōu)選以約3.0至約50mg/kg體重/天的劑量給藥。
本發(fā)明公開了新的上述結(jié)構(gòu)式I和II的螺環(huán)和稠合雙環(huán)二嗪基和咔嗪基噁唑烷酮類。該類化合物是有用的抗菌劑，可有效地抗許多人和動物致病菌，特別是革蘭氏陽性需氧細菌如多重耐藥的葡萄球菌，鏈球菌和腸球菌以及需氧生物體如擬桿菌屬和梭菌屬種和抗酸生物體如結(jié)核桿菌和其它分支桿菌種。
R基團如上所述。這里所用術(shù)語Cn-m包括C1-8化合物，即1-8個碳原子的化合物及其異構(gòu)體。各種碳部分定義如下烷基指脂肪族烴基并且包括直鏈或支鏈形式如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基，異己基，正庚基，異庚基，和正辛基。?；妇哂?-6個碳原子的基團如甲酰基，乙?；?，丙?；燃捌洚悩?gòu)體形式。
R3取代基優(yōu)選是氟，更優(yōu)選氟和氫。
R4取代基優(yōu)選為氫，甲基，二氟甲基，二氯甲基，羥基甲基或甲氧基。R4更優(yōu)選為甲氧基，二氟甲基，二氯甲基或甲基。R4最優(yōu)選為甲基。
R5取代基優(yōu)選為羥基乙?；?。
本發(fā)明化合物的噁唑烷酮環(huán)C-5位的絕對構(gòu)型優(yōu)選式I和II結(jié)構(gòu)代表的。該絕對構(gòu)型在Cahn-Ingold-Prelog命名系統(tǒng)中被稱為(S)。正是該(S)對映體具有藥理活性。其外消旋混合物以相同的方式和與純(S)-對映體相同的目的被使用；區(qū)別在于使用二倍的外消旋體才能產(chǎn)生相同的抗菌效果。本領(lǐng)域技術(shù)人員明白當結(jié)構(gòu)式I和II化合物的二嗪基或咔嗪基部分存在手性中心時，非對映異構(gòu)體是可能的。這些外消旋體和對映體富集形式的非對映異構(gòu)體也屬于本發(fā)明式I和II化合物的范疇。
如果需要，可以使用有機或無機酸以形成本發(fā)明化合物的無毒可藥用酸加成鹽?？闪信e的酸有硫酸，硝酸，磷酸，鹽酸，檸檬酸，乙酸，乳酸，酒石酸，pamoic，乙烷二磺酸，氨基磺酸，琥珀酸，環(huán)己基氨基磺酸，富馬酸，馬來酸和苯甲酸。用現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法容易制備這些鹽。
用標準和常規(guī)技術(shù)通過將式I或II化合物與固體或液體可藥用載體和任選可藥用附劑和賦形劑混合可制備本發(fā)明藥物組合物。這種藥物組合物通過各種給藥途徑以有效量或治療有效量用于治療人或其它溫血動物(患者)的微生物感染。典型的用量可以從約0.1至約100mg/kg體重/天，更優(yōu)選約3.0至約50mg/kg體重/天。
固體形式組合物包括粉劑，片劑，可分散粒劑，膠囊，扁形膠囊劑和栓劑。固體載體可以至少是一種功能性物質(zhì)如稀釋劑，調(diào)味劑，增溶劑，潤滑劑，懸浮劑，粘合劑，片劑崩解劑，包囊劑。惰性固體載體包括碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，纖維素物質(zhì)，低熔點蠟，可可油等等。液體形式組合物包括溶液，懸浮液和乳液。例如，可提供溶解在水和水-丙二醇和水-聚乙二醇系統(tǒng)的本發(fā)明化合物溶液，其中任選含有適當常規(guī)著色劑，調(diào)味劑，穩(wěn)定劑和增稠劑。
優(yōu)選提供用常規(guī)技術(shù)制成的含有有效量或適當量的活性化合物即本發(fā)明式I化合物的單位劑量形式的藥物組合物。
在藥物組合物及其單位劑量形式中活性化合物即本發(fā)明式I或II化合物的量可根據(jù)具體應(yīng)用，具體化合物的效力，所需濃度在寬范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。一般活性化合物的量占組合物重量的0.5％至90％。
在治療或?qū)箿匮獎游锏募毦腥镜膽?yīng)用中，化合物或其藥物組合物將以口服和/或非腸道劑量形式給藥以在進行治療動物中獲得和保持活性組分的一定濃度，即含量或血藥水平，該含量或血藥水平對抗菌是有效的。一般這種抗菌有效量的活性組分的劑量范圍是約0.1至約100，更優(yōu)選約3.0至約50mg/kg體重/天?？梢岳斫膺@種劑量可根據(jù)患者的需要，要治療的細菌感染的嚴重程度和具體使用的化合物而變化。還應(yīng)理解為了迅速獲得所需血藥水平初始給藥劑量應(yīng)增加超過上述水平，或者初始劑量小于最佳劑量并且在治療過程中根據(jù)具體情況逐漸增加日劑量。如果需要，日劑量也可以分成多劑量使用，例如每天2-4次。
本發(fā)明式I或II化合物可通過非腸道給藥即注射，例如靜脈內(nèi)注射或通過其它非腸道途徑給藥。非腸道給藥的藥物組合物通常含有溶解在可藥用液體載體中作為可溶鹽(酸加成鹽或堿鹽)的可藥用量的式I或II化合物，這種液體載體是例如注射用水和能提供適當緩沖等滲溶液的緩沖液，例如具有pH約3-7的溶液。適當?shù)木彌_劑包括例如正磷酸三鈉，碳酸氫鈉，檸檬酸鈉，N-甲基葡糖胺，L(+)-賴氨酸和L(+)-精氨酸，但不限于這幾個有代表性的緩沖劑。通常將式I或II化合物溶解在足量的載體中以得到濃度范圍在約1mg/ml至約400mg/ml內(nèi)的可藥用注射液。用所得液體藥物組合物給藥從而獲得上述抗菌有效劑量。
制備對映體純形式的式I或II的噁唑烷酮類的方法在路線I-VI中說明。
如路線I所示，結(jié)構(gòu)1的稠合雙環(huán)二嗪和咔嗪在文獻中是已知的。EP0350733A2，Dave，P.R.；Forohar，F(xiàn).；Axenrod，T.；Qi，L.；Watnick，C.；Yazdekhasti，H.《四面體通訊》(Tetrahedron Lett)，1994，35，8965。Jacquet，J.-P.；Bouzard，D.；Kiechel，J.-R.；Remuzon，P.《四面體通訊》(Tetrahedron Lett)，1991，32，1565，JP 8956673，《化學(xué)文摘》(Chem.Abstr.)，1989，111，153779w。Loftus，P.；等人，《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Heterocycl.Chem.)，1983，20，321。Gobeaux，B.；Ghosez，L.《雜環(huán)》(Heterocycles)，1989，28，29。Xu，W.；Zhang，X.-M.；Mariano，P.S.《美國化學(xué)會志》(J.m.Chem.Soc.)，1991，113，8863。另外，結(jié)構(gòu)2的螺環(huán)二嗪和咔嗪也是已知物質(zhì)。Culbertson.T.P.；Sanchez，J.P.；Gambino，L；Sesnie，J.A.《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，1990，33，2270。Domagala，J.M.；等人，U.S.專利4638067，1987，Xu，W.；Zhang，X.-M.；Mariano，P.S.《美國化學(xué)會志》(J.Am.Chem.Soc.)，1991，113，8863。
路線II-VI概括了從二嗪或咔嗪1和2合成結(jié)構(gòu)式I和II的噁唑烷酮類抗菌劑的方法。
如路線II所示，將二嗪或咔嗪1與官能化的硝基苯3(X＝鹵素或三氟甲磺酸根)在適當?shù)膲A/溶劑混合物例如二元磷酸鉀的二甲亞砜或N，N-二異丙基乙胺的乙腈或THF存在下，和在適當溫度，一般為室溫至70℃下反應(yīng)，得到加成物4。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當明白化合物1的R1基團可能需要適當?shù)谋Ｗo基存在。例如，對于二嗪，當R1是氮時，在該位置芐基保護基阻斷是有效的。另外，對于咔嗪變體(R1＝官能化碳)的敏感基團如羥基可被保護為其叔丁基二甲基甲硅烷基酯。對于其中R1是羰基的情況，在轉(zhuǎn)化之前，可用縮酮保護該官能基團不再進行以后的化學(xué)轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明白這些保護基只是些代表，我們當然可以使用其它保護基如在Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.“有機合成中的保護基”(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)，第二版，John Wiley & SonsNewYork，1991中所述的保護基。然后將4的硝基通過在適當催化劑如10％鈀/炭或W-2阮內(nèi)鎳存在下，適當?shù)娜軇┤鏣HF/H2O中催化氫化進行還原。當使用后一種溶劑系統(tǒng)時，首先過濾反應(yīng)混合物以除去催化劑，并將含有中間體苯胺的濾液用例如碳酸氫鈉和氯甲酸芐酯或甲酯處理，得到相應(yīng)的芐基(R＝CH2Ph)或甲基(R＝CH3)尿烷衍生物5。當R1是芐基氨基時，在氫化條件下芐基失去并且在隨后的尿烷形成反應(yīng)中被例如Cbz取代。然后將尿烷5用適當?shù)膲A如正丁基鋰(n-BuLi)，二異丙基氨化鋰(LDA)或雙(三甲基甲硅烷基)氮化鋰，在適當?shù)娜軇┤缢臍溥秽?THF)中和適當溫度如-78℃至-60℃進行脫質(zhì)子化反應(yīng)，得到鋰化(lithiated)中間體，然后將其用商品(-)-(R)-縮水甘油丁酸酯處理。溫熱至室溫直接以對映體富集形式得到5-(羥甲基)噁唑烷酮6。
如路線III所示，通過例如甲磺酰氯/吡啶或甲磺酰氯/三乙胺/二氯甲烷或?qū)妆交酋Ｂ?吡啶的作用將化合物6轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲磺酸酯7(R＝甲基)或芳基磺酸酯7(R＝ArSO2，例如對甲苯磺酰基)。然后將所得磺酸酯衍生物7與疊氮化物源例如疊氮化鈉或鉀在非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1-甲基-2-吡咯烷酮中，任選催化劑如18-冠醚-6存在下和在溫度50-90℃反應(yīng)得到疊氮化物。然后將疊氮化物用鈀-炭或鉑催化劑在適當溶劑如乙酸乙酯或甲醇中氫化，將其還原成相應(yīng)的胺9?；蛘?，將疊氮化物8用三價磷化合物如三苯膦在適當溶劑如四氫呋喃中接著加水處理進行還原。中間體胺9還可通過用甲胺的乙醇/H2O在回流溫度下處理鄰苯二甲酰亞胺衍生物10(通過磺酸酯7與鄰苯二甲酰亞胺鉀在適當?shù)娜軇├缫译嬷屑霸诨亓鳒囟确磻?yīng)得到)制備?；蛘甙?可直接從甲苯磺酰酯7通過浸潤在70-95℃油浴中的盛有H2O/異丙醇/THF溶劑系統(tǒng)的密封反應(yīng)容器中氨解制備。然后將胺9用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)進行?；玫浇Y(jié)構(gòu)11的噁唑烷酮。例如，該胺可與酰氯或酸酐在堿溶劑如吡啶中在溫度-30至30℃范圍內(nèi)反應(yīng)得到?；幕衔?1(R4＝任意取代的烷基)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當明白用標準?；夹g(shù)，例如March，J.“高等有機化學(xué)”(Advanced Organic Chemistry)，第3版；John Wiley & Sons；New York，1985；p370-375中強調(diào)的那些，可將本發(fā)明范圍內(nèi)的其它羰基很容易地引入到胺9上得到11的其它實例。噁唑烷酮11是本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I的實例。
如路線IV和V所示，含有稠合雙環(huán)和咔嗪的噁唑烷酮11的所選實例(本身即為結(jié)構(gòu)式I抗菌劑)還可進一步合成為式I的其它化合物。
將相應(yīng)的Cbz保護的衍生物11(R1＝CbzN)催化氫解有效得到的化合物12(參見路線IV)可通過本領(lǐng)域的已知方法進行N-烷基化，包括用烷基鹵或甲苯磺酰酯在適當?shù)膲A存在下處理12得到化合物13?；蛘?，如March，J.“高等有機化學(xué)”(Advanced Organic Chemistry)，第4版；John Wiley & Sons；New York，1992；p898-900所述方法將所選烷基通過還原烷基化引入到12的氮上。也可以通過用各種羰基衍生物如酰氯，酸酐等等在適當?shù)膲A存在下和本領(lǐng)域已知的適當溶劑中處理12，將化合物12轉(zhuǎn)化為各種?；苌?4。類似地，磺酰胺衍生物15可通過12與烷基和芳基磺酰氯在適當?shù)陌穳A存在下和本領(lǐng)域已知的適當溶劑中反應(yīng)制備。通過化合物12與氯甲酸酯等在適當?shù)膲A存在下和本領(lǐng)域已知的適當溶劑系統(tǒng)中作用制備尿烷16。實際上，上述討論應(yīng)當被認為僅僅是代表性的，因為12的其它衍生物是也可能的，例如，12與異氰酸酯反應(yīng)得到尿14(R＝NHY，其中Y是任意取代的烷基或苯基)?；衔?2-16是本發(fā)明主題結(jié)構(gòu)式I的稠合雙環(huán)二嗪的實例。
由縮酮11[R1＝C(OCH2CH2O)]的酸性水解，例如用對甲苯磺酸的丙酮/水，很容易得到的化合物17(參見路線V)可進一步合成為結(jié)構(gòu)式I的其它實例。例如，如Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.“有機合成中的保護基”(Protective Groups in Organic Synthesis)，第二版，John Wiley & SonsNeW York，1991，p212-213和March，J.“高等有機化學(xué)”(AdvancedOrganic Chemistry)，第4版；John Wiley & Sons；New York，1992；p904-905所述方法，通過17與肼可制備各種腙衍生物18。通過17與例如羥胺鹽酸鹽或甲氧基胺鹽酸鹽在適當?shù)膲A如吡啶存在下和適當溶劑如甲醇中及室溫反應(yīng)容易制備肟19。如March，J.“高等有機化學(xué)”(Advanced Organic Chemistry)，第4版；John Wiley & Sons；NewYork，1992；p896-897所述方法，用伯胺處理17合成亞胺20。烯屬衍生物21通過17與各種烯烴化試劑如本領(lǐng)域已知的磷內(nèi)翁鹽等反應(yīng)制備。代表性的實例在March，J.“高等有機化學(xué)”(Advanced OrganicChemistry)，第4版；John Wiley & Sons；New York，1992；p956-963中有所描述。17的酮部分適于進一步修飾。如March，J.“高等有機化學(xué)”(Advanced Organic Chemistry)，第4版；John Wiley & Sons；New York，1992；p893-894所述方法，17與Lawesson試劑或其它試劑反應(yīng)得到相應(yīng)的硫代酮22。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當明白17-22的進一步轉(zhuǎn)化是可能的。例如，用催化氫化條件或基于硼烷的還原方法分別選擇性地還原17，19和21的酮，肟和烯屬部分，分別得到相應(yīng)的羥基，氨基和烷基衍生物。，通過17與二醇，二硫醇，醇或硫醇在如Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.“有機合成中的保護基”(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第二版，John Wiley & SonsNew York，1991，p177-207所述條件下反應(yīng)也可將化合物17轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的環(huán)和無環(huán)縮酮和二硫代縮酮。化合物17-22和上述氧化物代表了本發(fā)明主題稠合雙環(huán)咔嗪噁唑烷酮類抗菌劑的實例。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當明白上述制備稠合雙環(huán)二嗪基和咔嗪基噁唑烷酮類抗菌劑的方法實際上僅是代表性的，其它合成方法是已知的，例如在引證文獻中所述的一些方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)明白以上概括的合成方法還可以基本無變化地用來制備本發(fā)明主題結(jié)構(gòu)式II的螺環(huán)二嗪基和咔嗪基噁唑烷酮類抗菌劑(見路線VI)。
實施例1(S)-N-[[3-[4-[順-3-(芐氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]-3-氟苯基]-2-氧-噁唑烷基]甲基]乙酰胺步驟1順-3-芐基-7-(2-氟-4-硝基苯基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷在氮氣氛中和室溫下，向順-3-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷(0.35g，1.73mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入3，4-二氟硝基苯(0.19ml，1.73mmol)和碳酸鉀(0.60g，4.33mmol)。將該反應(yīng)攪拌15小時，真空濃縮，并用乙酸乙酯(100ml)稀釋。用水(3×20ml)和鹽水(20ml)洗滌有機相，用硫酸鈉干燥，真空濃縮并在硅膠(230-400目，100ml)進行色譜分離，用氯仿/甲醇(99/1)洗脫。合并合適的流出液(Rf＝0.49，TLC，氯仿/甲醇，95/5)并真空濃縮得到標題化合物，NMR(CDCl3)7.94，7.88，7.29，6.62，3.73，3.64，3.44，2.97，2.75，2.55。步驟2順-3-(芐氧羰基)-7-[4-[(芐氧羰基)氨基]-2-氟苯基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷將順-3-芐基-7-(2-氟-4-硝基苯基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷(9.11g，26.71mmol)，THF(100ml)，和甲醇(50ml)與10％鈀-炭(6.67g)和甲酸銨(16.83g，266.90mmol)在氮氣氛下一起加熱回流2.5小時，冷卻至室溫，攪拌15小時，用硅藻土過濾并真空濃縮得到粗的順-3-(4-氨基-2-氟苯基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷。將順-3-(4-氨基-2-氟苯基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，水(100ml)，丙酮(100ml)和碳酸鉀(7.75g，56.07mmol)合并，冷卻至0℃，慢慢加入氯甲酸芐酯。將反應(yīng)溫熱至室溫，攪拌15小時，真空濃縮，并用乙酸乙酯稀釋。用水(2×150ml)和鹽水(150ml)洗滌有機相，硫酸鈉干燥，真空濃縮，并在硅膠(230-400目，100ml)上進行色譜分離，用己烷/乙酸乙酯(80/20)洗脫。合并合適的流出液(Rf＝0.41，TCL，己烷/乙酸乙酯，50/50)，真空濃縮得到標題化合物，mp121-122℃。步驟3(R)-[3-[4-[順-3-(芐氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇向烘干的冷卻至-78℃并且配有氮氣入口的燒瓶中裝入順-3-(芐氧羰基)-7-[4-[(芐氧羰基)氨基]-2-氟苯基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷(7.25g，14.81mmol)，THF(100ml)，和1.6M丁基鋰(9.72ml，15.55mmol)。將該反應(yīng)在-78℃攪拌1小時，然后慢慢加入(R)-(-)縮水甘油丁酸酯(2.26ml，15.99mmo])并在-78℃攪拌2小時及在室溫攪拌15小時。加入飽和氯化銨(50ml)并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相。合并萃取液，用鹽水(50ml)洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮，并在硅膠(230-400目，100ml)上進行色譜分離，用氯仿/甲醇(99/1)洗脫。合并合適的流出液(Rf＝0.13，TCL，氯仿/甲醇，95/5)，真空濃縮得到標題化合物，mp168-171℃。步驟4(S)-N-[[3-[4-[順-3-(芐氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺向烘干的并且配有氮氣入口的燒瓶中裝入(R)-[[3-[4-[順-3-(芐氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(1.75g，3.84mmol)和冷卻至0℃的二氯甲烷(100ml)。加入三乙胺(0.80ml，5.76mmol)和甲磺酰氯，在0℃攪拌2小時，并溫熱至室溫1小時。用水(30ml)，飽和碳酸氫鈉(30ml)和鹽水(30ml)洗滌反應(yīng)物，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到粗的(R)-[[3-[4-[順-3-(芐氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]甲磺酸酯。將(R)-[[3-[4-[順-3-(芐氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]甲磺酸酯在一個可再密封管中與THF(5ml)，異丙醇(5ml)，和濃氫氧化銨(10ml)合并并在95℃加熱10小時。反應(yīng)物用二氯甲烷(50ml)稀釋并用鹽水(30ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到(S)-[[3-[4-[順-3-(芐氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺。將粗的(R)-[[3-[4-[順-3-(芐氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺(1.67g，3.67mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，在氮氣下冷卻至0℃，加入吡啶(0.89ml，11.02mmol)和乙酐(0.43ml，4.59mmol)，將該反應(yīng)在室溫攪拌15小時。反應(yīng)物用二氯甲烷(50ml)稀釋，用1N HCl(25ml)，飽和碳酸氫鈉(25ml)，鹽水(25ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，并在硅膠(230-400目，200ml)上進行色譜分離，用氯仿/甲醇(98/2)洗脫。合并合適的流出液(Rf＝0.15，TCL，氯仿/甲醇，95/5)，真空濃縮得到標題化合物，mp165-168℃。實施例2(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(芐氧基乙?；?-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺將(S)-N-[[3-[4-[順-3-(芐氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(150mg，0.30mmol)，二氯甲烷(5ml)，和甲醇(10ml)與10％鈀-炭(30mg)合并并放在氮氣中(球狀)15小時。用硅藻土過濾該反應(yīng)物并真空濃縮，得到粗的(S)-N-[[3-[4-[順-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，將該粗胺溶解在二氯甲烷(15ml)中，冷卻至0℃，并加入三乙胺(0.09ml，0.67mmol)和芐氧基乙酰氯(0.06ml，0.40mmol)。將反應(yīng)溫熱至室溫，攪拌15小時，并用二氯甲烷(100ml)稀釋。用水(2×50ml)和鹽水(150ml)洗滌有機相，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，并在硅膠(230-400目，100ml)上進行色譜分離，用氯仿/甲醇(95/5)洗脫。合并合適的流出液(Rf＝0.41，TCL，氯仿/甲醇，90/10)，真空濃縮得到標題化合物，mp138-140℃。實施例3(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(羥基乙?；?-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺將(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(芐氧基乙酰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(110mg，0.22mmol)和甲醇(25ml)與10％鈀-炭(100mg)合并，放在40帕斯卡氫氣中(氣球)并振蕩5天。用硅藻土過濾該反應(yīng)物，真空濃縮并在硅膠(230-400目，100ml)上進行色譜分離，用氯仿/甲醇(95/5)洗脫，合并合適的流出液(Rf＝0.20，TCL，氯仿/甲醇，90/10)，真空濃縮得到標題化合物，mp167-168℃。實施例4(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(5-異噁唑啉酰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基[甲基]乙酰胺將(S)-N-[[3-[4-[順-3-(芐氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(150mg，0.30mmol)，二氯甲烷(5ml)，和甲醇(10ml)與10％鈀-炭(30mg)合并并放在氮氣中(氣球)15小時。用硅藻土過濾該反應(yīng)物并真空濃縮得到粗的(S)-N-[[3-[4-[順-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，在0℃向粗的(S)-N-[[3-[4-[順-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(115mg，0.30mmol)的吡啶(5ml)中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(70mg，0.35mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.05mmol)和異噁唑-5-甲酸(40mg，0.35mmol)。將反應(yīng)溫熱至室溫，攪拌15小時，并用二氯甲烷(30ml)稀釋。有機相用1N HCl(20)和鹽水(20ml)洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮，并在硅膠(230-400目，100ml)上進行色譜分離，用氯仿/甲醇(97/3)洗脫。合并合適的流出液(Rf＝0.16，TCL，氯仿/甲醇，95/5)，真空濃縮得到標題化合物，mp172-175℃。實施例5(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(2-吲哚基羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺根據(jù)實施例4的一般方法制備沒有本質(zhì)區(qū)別的變體，只是用吲哚-2-甲酸(60mg，0.35mmol)代替異噁唑-5-甲酸，得到標題化合物，mp211℃。實施例6(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(甲氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺根據(jù)實施例2的一般方法制備沒有本質(zhì)區(qū)別的變體，只是用氯甲酸甲酯(80mg，0.80mmol)代替芐氧基乙酰氯，用碳酸氫鈉(240mg，2.80mmol)代替三乙胺，并用丙酮(5ml)和水(5ml)作溶劑，得到標題化合物，mp128-132℃。實施例7(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(甲?；?-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺根據(jù)實施例4的一般方法制備沒有本質(zhì)區(qū)別的變體，只是用甲酸(40mg，0.60mmol)代替異噁唑-5-甲酸，得到標題化合物，C19H23N4FO4的HRMS分析計算值390.1703，實測值390.1709。實施例8(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(乙?；?-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺根據(jù)實施例2的一般方法制備沒有本質(zhì)區(qū)別的變體，只是用乙酰氯(80mg，1.05mmol)代替芐氧基乙酰氯，得到標題化合物，mp168-170℃。實施例9(S)-N-[[3-[4-[順-3-(芐氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺步驟1順-3-芐基-7-(4-硝基苯基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷根據(jù)實施例1步驟1的一般方法制備沒有本質(zhì)區(qū)別的變體，只是用4-氟硝基苯(8.16g，57.80mmol)代替3，4-二氟硝基苯，得到標題中間體化合物，mp121-123℃。步驟2順-3-(芐氧羰基)-7-[4-[(芐氧羰基)氨基]苯基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷根據(jù)實施例1步驟2的一般方法制備沒有本質(zhì)區(qū)別的變體，只是用順-3-芐基-7-(4-硝基苯基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷(1.00g，3.10mmol)代替順-3-芐基-7-(2-氟-4-硝基苯基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，得到標題中間體化合物，mp145-146℃。步驟3(R)-[3-[4-[順-3-(芐氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇根據(jù)實施例1步驟3的一般方法制備沒有本質(zhì)區(qū)別的變體，只是用順-3-(芐氧羰基)-7-[4-[(芐氧羰基)氨基]苯基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷(575mg，1.22mmol)代替順-3-(芐氧羰基)-7-[4-[(芐氧羰基)氨基]-3-氟苯基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，得到標題中間體化合物，mp163-164℃。步驟4(S)-N-[[3-[4-順-3-(芐氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺根據(jù)實施例1步驟4的-般方法制備沒有本質(zhì)區(qū)別的變體，只是用(R)-[3-[4-[順-3-(芐氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(280mg，0.65mmol)代替(R)-[[3-[4-[順-3-(芐氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇，得到標題化合物，mp135-140℃。實施例10(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-2-(芐氧羰基)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺步驟1將(±)-順-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷(24.6mmol)溶解在30ml無水DMSO中。先后用K2HPO4(8.6g，49.2mmol)和3，4-二氟硝基苯(3.9g，24，6mmol)處理該溶液。該混合物變?yōu)榱脸壬⒃摶旌衔镌贜2和室溫下攪拌20小時。然后將混合物與CHCl3一起倒入分液漏斗。用水和鹽水洗滌該溶液。分離有機相并用無水Na2SO4干燥。過濾該溶液并濃縮得到橙色油狀物，將其用硅膠色譜純化，用1-5％MeOH/CHCl3梯度洗脫，得到4.2g橙色蠟狀固體產(chǎn)物。MP77-79℃。步驟2將步驟1得到的硝基芳香產(chǎn)物(1.5g，5.65mmol)溶解在50ml THF中。將該溶液在N2流下用催化劑10％Pd/C處理。將該混合物排空脫氣并用N2沖洗(3次)，接著排空并用H2沖洗(3次)。將該混合物保持在35帕斯卡(psi)H2中并在帕爾瓶上振蕩。反應(yīng)4小時后TLC顯示起始原料已經(jīng)耗盡。用50ml 1∶1的丙酮/H2O稀釋該溶液并將該混合物冷卻至0℃。先后用固體NaHCO3(1.4g，17.0mmol)和氯甲酸芐酯(2.0g，11.9mmol)處理該反應(yīng)混合物。將混合物溫熱至室溫的同時攪拌過夜。16小時后用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物并用硅藻土過濾。將濾液與H2O一起倒入分液漏斗。振蕩該混合物并分離有機相，用鹽水洗滌然后用無水Na2SO4干燥。過濾該溶液并濃縮得到一種固體，將其用硅膠色譜純化，用5∶1己烷/EtOAc洗脫，得到2.0g黃色固體狀的U-141248。將該物質(zhì)從10％EtOAc/己烷中重結(jié)晶得到白色固體。MP139-140℃。步驟3將步驟2的產(chǎn)物(505mg，1.00mmol)溶解在10ml無水THF中，并將該溶液冷卻至-78℃。經(jīng)過注射器用n-BuLi(1.6M的己烷溶液；Aldrich；656μL，1.05mmol)處理該溶液。10分鐘后加入(R)-縮水甘油丁酸酯(151mg，1.05mmol)并將該混合物溫熱至室溫的同時攪拌過夜。14小時后用TLC檢測該混合物表明起始原料已經(jīng)耗盡。將反應(yīng)物與EtOAc一起倒入分液漏斗。用飽和NH4Cl水溶液和鹽水洗滌該混合物。分離有機相并用無水Na2SO4干燥。過濾并濃縮得到一種剩余物，將其用徑向色譜純化，用1-3％MeOH/CHCl3梯度洗脫，得到294mg褐色泡沫狀5-(羥甲基)噁唑烷酮中間體。MP71-73℃。步驟4將步驟3得到的醇(880mg，1.90mmol)溶解在15ml無水CH2Cl2中，并將該溶液冷卻至0℃。溶液用Et3N(336mg，3.32mmol)處理并攪拌5分鐘，然后加入固體3-硝基苯磺酰氯(Nosyl Cl，561mg，2.53mmol)并將混合物放在冰箱中過夜。15小時后TLC顯示起始原料已經(jīng)耗盡同時形成Rf更高的產(chǎn)物。將反應(yīng)物與CH2Cl2一起倒入分液漏斗。用1.0N的HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉洗滌該溶液。分離有機相并用無水Na2SO4干燥。過濾并濃縮得到1.3g橙色泡沫狀苯磺酸酯(nosylate)。該物質(zhì)不用純化。步驟5
將粗的苯磺酸酯(1.9mmol)溶解在10ml CH3CN中并將該溶液轉(zhuǎn)移至一個可再密封的試管中。用5ml異丙醇和10ml 28％的NH4OH水溶液稀釋該溶液。將該試管密封并加熱至65℃。15小時后將該溶液冷卻至室溫，TLC顯示苯磺酸酯已經(jīng)耗盡。將反應(yīng)物與CH2Cl2一起倒入分液漏斗。用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌該溶液。分離有機相并用無水Na2SO4干燥。過濾并濃縮得到泡沫狀粗胺。將該物質(zhì)溶解在20ml的無水CH2Cl2中并將該溶液冷卻至0℃。用500μL無水吡啶與過量Ac2O(200μL)一起處理反應(yīng)物。將混合物溫熱至室溫的同時攪拌過夜。18小時后將反應(yīng)混合物與CH2Cl2一起倒入分液漏斗。將該溶液用1.0N的HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機相并用無水Na2SO4干燥。將溶液過濾并濃縮得到一種棕色泡沫，將其用徑向硅膠色譜純化，用3％MeOH/CHCl3洗脫，得到776mg褐色泡沫狀標題化合物(非對映異構(gòu)體混合物)。MP74-76℃。C27H31FN4O5的HRMS分析計算值510.2278，實測值510.2278。實施例11(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-2-(甲氧羰基)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺步驟1將起始原料(實施例10)(850mg，1.7mmol)溶解在20ml MeOH中。在N2氣流中用10％Pd/C(85mg)催化劑處理該溶液。將帕爾瓶排空并用N2沖洗(3次)，隨后排空并用H2沖洗(3次)。將該混合物保持在帕斯卡35(psi)H2中并在帕爾瓶中振蕩。反應(yīng)10小時后TLC顯示起始原料已經(jīng)耗盡。將該溶液用硅藻土過濾并減壓濃縮濾液，得到585mg褐色泡沫狀物質(zhì)。該粗胺不用純化。步驟2將粗胺(380mg，1.01mmol)溶解在2∶1的丙酮/H2O中并將溶液冷卻至0℃。加入固體NaHCO3(170mg，2.02mmol)和氯甲酸甲酯(119mg，1.26mmol)。將混合物溫熱至室溫的同時攪拌過夜。16小時后將反應(yīng)混合物與CH2Cl2一起倒入分液漏斗。該混合物用水和鹽水洗滌。分離有機相并用無水Na2SO4干燥。過濾該溶液并濃縮得到一種白色泡沫，將其用徑向色譜純化，用20％CH3CN/CHCl3洗脫，得到367mg白色泡沫狀的標題化合物(非對映異構(gòu)體混合物)。MP83-85℃。C21H27FN4O5的HRMS(EI)分析計算值434.1965，實測值434.1971。實施例12(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-2-(乙酰氧基乙酰基)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺步驟1將在實施例11步驟1中得到的粗胺中間體(500mg，1.33mmol)溶解在10ml無水CH2Cl2中。將該溶液冷卻至0℃并依次用1.0ml無水吡啶和乙酰氧基乙酰氯(218mg，1.59mmol)處理。將混合物溫熱至室溫的同時攪拌過夜。18小時后TCL顯示起始原料已經(jīng)耗盡。將反應(yīng)混合物與CH2Cl2一起倒入分液漏斗。將該溶液用0.5N HCl水溶液，飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。分離有機相并用無水Na2SO4干燥。過濾并濃縮得到一種膠狀物，將其用徑向色譜純化，用10％CH3CN/2％CHCl3洗脫，得到426mg白色泡沫狀固體標題化合物(非對映異構(gòu)體混合物)。MP113-116℃。C23H29FN4O6的HRMS(EI)分析計算值476.2071，實測值476.2065。實施例13(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-2-(羥基乙?；?-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺步驟1將起始原料(實施例12)(325mg，0.68mmol)溶解在6ml MeOH中。在N2中將該溶液冷卻至0℃。用3.0ml 10％K2CO3水溶液處理該溶液。將混合物攪拌2小時。之后，TCL顯示U-141950已經(jīng)耗盡。將反應(yīng)混合物與CH2Cl2一起倒入分液漏斗。將該溶液用水和鹽水洗滌。分離有機相并用無水Na2SO4干燥。過濾并濃縮得到276mg白色泡沫狀標題化合物(非對映異構(gòu)體混合物)。MP102-110℃。C21H27FN4O5的HRMS(EI)分析計算值434.1965，實測值434.1975。
根據(jù)概括在路線中的一般方法和在實施例1-13所用的技術(shù)，特別是制備(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(芐氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(實施例1)，(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(芐氧基乙酰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(實施例2)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(羥基乙酰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(實施例3)；和(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(5-異噁唑啉酰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(實施例4)的方法，還可制備下列式I的其它化合物(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(乙酰氧基乙?；?-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(甲?；?-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(甲基磺酰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(2-氟乙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(2-羥基乙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(2-甲氧基乙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(氰基甲基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(甲氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3；0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(S，S)-2-(芐氧羰基)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(S，S)-2-(羥基乙?；?-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(S，S)-2-(乙酰氧基乙?；?-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基[甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(S，S)-2-(甲?；?-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(S，S)-2-(甲基磺?；?-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(S，S)-2-(2-氟乙基)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(S，S)-2-(2-羥基乙基)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(S，S)-2-(2-甲氧基乙基)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(S，S)-2-(氰基甲基)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(S，S)-2-(甲氧羰基)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(R，R)-2-(芐氧羰基)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(R，R)-2-(羥基乙?；?-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(R，R)-2-(乙酰氧基乙?；?-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(R，R)-2-(甲酰基)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(R，R)-2-(甲基磺?；?-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(R，R)-2-(2-氟乙基)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(R，R)-2-(2-羥基乙基)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(R，R)-2-(2-甲氧基乙基)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(R，R)-2-(氰基甲基)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(R，R)-2-(甲氧羰基)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(芐氧羰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(羥基乙酰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(乙酰氧基乙?；?-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(甲?；?-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(甲基磺?；?-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(2-氟乙基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(2-羥基乙基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(2-甲氧基乙基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰膠；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(氰基甲基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(甲氧羰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-6-(芐氧羰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-6-(羥基乙酰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-6-(乙酸基乙?；?-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-6-(甲?；?-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-6-(甲基磺?；?-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-6-(2-氟乙基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-6-(2-羥基乙基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-6-(2-甲氧基乙基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-6-(氰基甲基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-6-(甲氧羰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-氮雜-6-氧代雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-氮雜-6-(肟基)雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-氮雜-6-(甲氧基亞氨基)雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-氮雜-6-氧代雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺乙二醇縮酮；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[反-3-氮雜-7-氧代雙環(huán)[4.4.0]癸烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[反-3-氮雜-7-(甲氧基亞氨基)雙環(huán)[4.4.0]癸烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[反-3-氮雜-7-(肟基)雙環(huán)[4.4.0]癸烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[反-3-氮雜-7-氧代雙環(huán)[4.4.0]癸烷-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺乙二醇縮酮；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-[2-(乙基亞磺?；?乙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-[2-[(4-嗎啉基)磺酰基]乙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(S，S)-2-[2-(乙基亞磺?；?乙基]-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(S，S)-2-[2-[(4-嗎啉基)磺?；鵠乙基]-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(R，R)-2-[(4-嗎啉基)磺酰基]乙基]-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(R，R)-2-[2-(乙基亞磺酰基)乙基]-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(2-氟苯甲?；?-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-[(環(huán)丙基)羰基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(S，S)-2-(2-氟苯甲?；?-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(S，S)-2-[(環(huán)丙基)羰基]-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(R，R)-2-(2-氟苯甲?；?-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(R，R)-2-[(環(huán)丙基)羰基]-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(甲氧基乙酰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[順-3-(甲氧基乙?；?-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(S，S)-2-(甲氧基乙?；?-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(S，S)-2-(甲氧基乙?；?-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(R，R)-2-(甲氧基乙?；?-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(R，R)-2-(甲氧基乙?；?-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；用制備式I的技術(shù)和如路線VI所示方法可制備下列式II的其它化合物(S)-N-[[3-[3-氟-4-[7-(羥基乙?；?-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[7-(乙酰氧基乙酰基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[7-(甲?；?-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[7-(甲基磺酰基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[7-(2-氟乙基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[7-(氰基甲基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[7-(甲氧羰基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羥基乙?；?-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(乙酰氧基乙?；?-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲?；?-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲基磺?；?-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(2-氟乙基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(氰基甲基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲氧羰基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2-氮雜-7-氧代螺[4.5]癸烷-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2-氮雜-7-(甲氧基亞氨基)螺[4.5]癸烷-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2-氮雜-7-(肟基)螺[4.5]癸烷-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；和(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2-氮雜-7-氧代螺[4.5]癸烷-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺乙二醇縮酮。
抗菌活性本發(fā)明噁唑烷酮抗菌劑對各種微生物具有有用的活性。本發(fā)明化合物的體外活性通過用標準試驗方法如“Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteriz That Grow Aerobically”(MFT)，1983年1月出版，National Committee For Clinical Laboratory Standards，771East Lancaster Avenue，Villanova’Pennsylyania 19084，USA所述方法，用瓊脂稀釋法測定最小抑制濃度(MIC)來評價。本發(fā)明所選化合物對抗金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌的活性示于表1。
表1最小抑制濃度(μg/mL)
路線I
路線II
路線III
路線IV
路線V
路線VI
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式II化合物或其可藥用鹽 式II其中R1是(a)NR5，(b)CR6R7；R2獨立地是H或CH3；R3獨立地是H，F(xiàn)，Cl或甲氧基；R4是(a)氫，(b)任意被一個或多個下列基團取代的C1-C8烷基F，Cl，羥基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基，(c)C3-C6環(huán)烷基，(d)氨基，(e)C1-C8烷基氨基(f)C1-C8二烷基氨基，(g)C1-C8烷氧基，R5是(a)H，(b)任意被一個或多個下列基團取代的C1-6烷基Cl，F(xiàn)，CN，OH，C1-4烷氧基，氨基，羥氨基，烷氧基氨基，C1-4酰氧基，C1-4烷基亞磺?；?，C1-4烷基亞硫?；珻1-4烷基磺?；?，氨基磺?；?，C1-4烷基氨基磺?；?，C1-4二烷基氨基磺?；?，4-嗎啉基磺酰基，苯基(任意被一個或多個F、Cl，CN，OH，C1-4烷氧基取代)，5-異噁唑基，乙烯氧基，乙炔基，(c)任意被一個或多個下列基團取代的C1-6酰基Cl，F(xiàn)，OH，SH，C1-4烷氧基，萘氧基，苯氧基(任意被一個或多個下列基團取代Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，氨基，C1-C4酰氨基，C1-C4烷基)，氨基，C1-C4酰氨基，羥氨基，烷氧基氨基，C1-4酰氧基，苯基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷氨基，C1-C4羥基酰氧基，C1-C4烷基亞磺?；?，苯鄰二甲酰亞氨基，馬來酰亞氨基，琥珀酰亞氨基，(d)任意被一個或多個下列基團取代的C1-6烷基磺?；鵆l，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，氨基，羥氨基，烷氧基氨基，C1-4酰氧基，苯基，(e)任意被一個或多個下列基團取代的芳基磺?；鵉，Cl，OCH3，OH或C1-4烷基，(f)任意被一個或多個下列基團取代的C1-6烷氧羰基Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，C1-4酰氧基，苯基，(g)氨基羰基，C1-6烷氨基羰基或C1-6二烷氨基羰基(其中烷基任意被一個或多個下列基團取代Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，苯基)，(h)任意被一個或多個下列基團取代的5或6員雜環(huán)Cl，F(xiàn)，OH，氨基，C1-4酰氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧羰基氨基，C1-4烷氧基，C1-4酰氧基，可被F，OH，或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，(i)任意被一個或多個下列基團取代的C3-C6環(huán)烷基羰基F，Cl，OH，C1-C4烷氧基，CN，(j)任意被一個或多個下列基團取代的苯甲?；鵉，Cl，OH，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，氨基，C1-C4酰氨基，(k)任意被一個或多個C1-C4烷基取代的吡咯基羰基，(l)C1-C2酰氧基乙?；?，其中?；我獗灰粋€或多個下列基團取代氨基，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，4-嗎啉代，4-氨基苯基，4-(二烷基氨基)苯基，4-(甘氨酰氨基)苯基；R6是(a)H，(b)OH，(c)C1-C6烷氧基，(d)氨基，C1-6烷氨基，C1-6二烷氨基，羥氨基，或C1-2烷氧氨基，所有這些基團可任意在氮原子上被下列基團取代被1-2個Cl或OH取代的C1-6?；?，任意被1-2個Cl或OH取代的C1-6?；?，任意被1-2個Cl或OH取代的C1-6烷基磺酰基，或C1-6烷氧基羰基，(e)Cl或F；R7是(a)H，(b)任意被一個或多個下列基團取代的C1-6烷基Cl，F(xiàn)，CN，OH，C1-4烷氧基，C1-4酰氧基，氨基，(c)CN，(d)任意被一個或多個下列基團取代的苯基Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基；或R6和R7一起是(a)羰基或硫代羰基，(b)乙二醇縮酮基(-OCH2CH2O-)，丙二醇縮酮基(-OCH2CH2CH2O-)，乙二醇硫代縮酮基(-SCH2CH2S-)，丙二醇硫代縮酮基(-SCH2CH2CH2S-)，二甲基縮酮基，二乙基縮酮基，二甲基硫代縮酮基，或二乙基硫代縮酮基，(c)任意被H，C1-6烷基(任意被Cl，F(xiàn)，或C1-4烷氧基取代)，C1-6?；?任意被一個或多個下列基團取代Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，C1-4酰氧基)取代的肟，(d)任意被H，C1-6烷基(任意被一個或多個Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，C1-4酰氧基，苯基取代)，C1-6?；?任意被一個或多個Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，C1-4酰氧基，苯基取代)，C1-6烷氧羰基(任意被一個或多個下列基團取代的Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，C1-4酰氧基，苯基)，C1-6烷基磺?；〈碾辏?e)任意被H或C1-6烷基(任意被Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，C1-4酰氧基，苯基取代)取代的亞氨基，(f)任意被H，C1-4烷氧羰基，C1-4烷基(任意被Cl，F(xiàn)，OH，C1-4烷氧基，苯基取代)取代的碳-碳雙鍵；m是0-2；n是1-3；o是0-3；及p是1-3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中一個R3是氟，另一個是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中每個R3是氟。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫，甲基，二氟甲基，二氯甲基，羥基甲基或甲氧基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R4是甲基，二氟甲基，二氯甲基或甲氧基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R4是甲基。
7權(quán)利要求1的化合物，其中R5是羥基乙?；?。
全文摘要
本發(fā)明公開了說明書所定義的用于治療人或其它溫血動物微生物感染的結(jié)構(gòu)式I或II化合物或其可藥用鹽:
文檔編號C07D487/12GK1336375SQ0013282
公開日2002年2月20日 申請日期2000年10月31日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月11日
發(fā)明者M·R·巴巴克因, S·J·布里克納, D·K·哈欽森 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司