專利名稱：含有磷的α-氨基酸的制造方法及其制造中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為除草劑有用的L-2-氨基-4-(羥基甲基氧膦基) -丁酸(下面簡(jiǎn)記為L(zhǎng)-AMPB)的制造方法及其制造中間體。
背景技術(shù)：
D、 L-2-氨基_4-(羥基甲基氧膦基)-丁酸(下面簡(jiǎn)記為DL-AMPB )是具有除草活性的公知化合物，用作具有廣鐠的有效的除草劑(專 利文獻(xiàn)l)。
但是，DL-AMPB的除草活性為L(zhǎng)-2-氨基-4-(羥基甲基氧膦 基)-丁酸(下面簡(jiǎn)記為L(zhǎng)-AMPB)的約1/2，可知活性本體是L - AMPB
(專利文獻(xiàn)2、專利文獻(xiàn)3)。因此，強(qiáng)烈期望開(kāi)發(fā)選擇性地有效率地制造 L-AMPB的方法。
目前，作為L(zhǎng)-AMPB的制造方法，已知a )利用微生物、酶的方法、
(b )不對(duì)稱合成法等。作為(a )的方法，公開(kāi)了例如由4-(羥基甲 基氧膦基)-2 -氧代丁酸、利用M交換酶來(lái)制造L - AMPB的方法(專 利文獻(xiàn)4)、由N -乙?；?DL-AMPB通過(guò)酶的外消旋體分離來(lái)制造L -AMPB的方法(專利文獻(xiàn)5)等，但是這些方法存在下述問(wèn)題都必須 在低基質(zhì)濃度下進(jìn)行反應(yīng)，后處理和精制工序復(fù)雜，進(jìn)而在氮基交換反應(yīng) 中，必須使用等摩爾或更多的昂貴的光學(xué)活性氨基酸等。作為(b )的不 對(duì)稱合成法，公開(kāi)了例如通過(guò)(R) -3-異丙基-2， 5-二烷氧基-3， 6 -二氫吡"秦的烷基4匕來(lái)合成L - AMPB的方法(專利文獻(xiàn)6、非專利文獻(xiàn)1)、由L -乙烯基甘氨酸立體特異性地變換為L(zhǎng) - AMPB的方法(非專 利文獻(xiàn)2)等，但是，這些方法中，必須使用D-纈氨酸、L-乙烯基甘氨 酸等的昂貴的光學(xué)活性M酸作為起始原料，從廉價(jià)大量供給原料的觀點(diǎn) 出發(fā)，是有問(wèn)題的。進(jìn)而，作為不對(duì)稱合成法，公開(kāi)了例如利用2-乙酰 胺-4-(羥基甲基氧膦基)-丁烯酸的不對(duì)稱加氫反應(yīng)來(lái)制造L-AMPB 的方法(專利文獻(xiàn)7、非專利文獻(xiàn)3)。在該制造方法中，使用以光學(xué)活性 的二苯基膦化合物作為配體的銠催化劑，進(jìn)行不對(duì)稱加氫反應(yīng)，而使用昂
貴的銠金屬的這一點(diǎn)可以作為問(wèn)題列舉出。
利用施特雷克爾(Strecker)反應(yīng)進(jìn)行的DL - AMPB的合成已經(jīng)被報(bào)道 (專利文獻(xiàn)8)、但是關(guān)于利用不對(duì)稱施特雷克爾反應(yīng)來(lái)選擇性地獲得L -AMPB,沒(méi)有報(bào)道。另一方面，由醛獲得光學(xué)活性的氨基酸的不對(duì)稱施 特雷克爾反應(yīng)已經(jīng)是公知的(非專利文獻(xiàn)4、非專利文獻(xiàn)5)。但是，高選 擇性的獲得，僅限于使用芳基醛作為基質(zhì)的情況，在向直鏈的脂肪族醛的 反應(yīng)中，獲得高選擇性的例子很少。進(jìn)而，向具有磷那樣的極性的取代基 的直鏈脂肪族醛的不對(duì)稱施特雷克爾反應(yīng)，基本沒(méi)有例子，關(guān)于獲得高選 擇性的例子，也基本沒(méi)有報(bào)道。
專利文獻(xiàn)1 :特開(kāi)昭52 - 139727號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)2:特開(kāi)昭55-000025號(hào)>^才艮
專利文獻(xiàn)3:特開(kāi)昭59-219297號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)4 :特表2003 - 528572號(hào)公凈艮
專利文獻(xiàn)5 :特表2003 - 505031號(hào)^>才艮
專利文獻(xiàn)6:特開(kāi)昭62-132891號(hào)7>才艮
專利文獻(xiàn)7:特開(kāi)昭62-226993號(hào)〃>才艮
專利文獻(xiàn)8 : W099 / 09039號(hào)公報(bào)
非專利文獻(xiàn)1 : Tetrahedron Lett. 1255 (1987 )
非專利文獻(xiàn)2 : Tetrahedron 8263 (1992 )
非專利文獻(xiàn)3 : J. Org. Chem. 56， 1783 (1991 )
非專利文獻(xiàn)4: Chem.Rev,， 103, 2795-2827 (2003)非專利文獻(xiàn)5 : J. Am. Chem. Soc.， 124， 10012-10014 (2002)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供通過(guò)催化劑的不對(duì)稱合成反應(yīng)來(lái)有效率地、以 高不對(duì)稱收率來(lái)制造作為除草劑有用的L-AMPB的方法。
本發(fā)明者對(duì)醛的不對(duì)稱施特雷克爾反應(yīng)中的不對(duì)稱催化劑進(jìn)行了研 究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在使用胍衍生物、脲衍生物、鋯衍生物、鋁衍生物、鈥衍 生物、鑭系元素衍生物的情況下，特別是使用脲衍生物作為催化劑時(shí)，可 以效率良好地以高不對(duì)稱收率獲得L-AMPB的前體化合物，從而完成了 本發(fā)明。
即，本發(fā)明如下。
作為L(zhǎng)-AMPB的制造中使用的新的中間體，在本發(fā)明的第l方案中 提供下式(3)所示的化合物，
o
Me、fcH2CH28-N—R2 (3)。另外，本 發(fā)明的第2方案中，提供下式(4)所示的化合物，
<formula>formula see original document page 10</formula>[式中、！^表示d-4烷基、烯丙基、d-4烷基氧基d-4烷基、d-4烷基氧基d—4烷基氧基d-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基甲 基、三d —4烷基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基， RZ表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基]。
另夕卜，本發(fā)明的第3方案中，提供下式U)所示的化合物的制造方法， 其中，使下式(3)所示的化合物在不對(duì)稱催化劑的存在下、與氰化氫反應(yīng)， 來(lái)獲得下式(4)所示的化合物，
<formula>formula see original document page 11</formula>(3)
o
me，ch2ch2cZ (4) r10 AhR2。
另外，本發(fā)明的第4方案中、提供下式(3)所示的化合物的制造方法， 其中，通過(guò)使下式(1)所示的化合物與下式(2)所示的化合物在脫水劑 的存在下反應(yīng)來(lái)獲得下式(3)所示的化合物，<formula>formula see original document page 12</formula> ( 1 )
式中、W表示d—4烷基、烯丙基、d-4烷基氧基C"4烷基、d-4烷基氧 基d-4烷基氧基d-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基甲基、 三d-4烷基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基，
<formula>formula see original document page 12</formula> ( 2 )
式中、W表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基，
<formula>formula see original document page 12</formula> (3)。
進(jìn)而，根據(jù)本發(fā)明的第5方案，可以提供下式(5)所示的L-AMPB 的制造方法，包括下述工序
通過(guò)使下式(1)所示的化合物與下式(2)所示的化合物在脫水劑的 存在下反應(yīng)，來(lái)獲得下式(3)所示的化合物的工序，
使式(3)所示的化合物在不對(duì)稱催化劑的存在下、與氰化氫反應(yīng)，來(lái) 獲得下式(4)所示的化合物的工序，
使式(4)的化合物中的腈基進(jìn)行酸水解，進(jìn)而，使羥基和氨基部分脫 保護(hù)的工序，<formula>formula see original document page 13</formula>，
R2,( 2 )， O
Me、McH2CH28-N—R2 (3)，
o
n" H H^CM ,j、
Me，CH2CH2cZ (4)
r1o Ahr2。
可以以高的不對(duì)稱收率制造本發(fā)明的中間體，并且可以以高的不對(duì)稱 收率通過(guò)使用該中間體的制造方法來(lái)制造作為除草劑有用的L - AMPB。 本發(fā)明的制造方法與現(xiàn)有的光學(xué)活性體的制造方法相比，是廉價(jià)的、效率良好、可以以高選擇性合成的方法，是優(yōu)異的。
具體實(shí)施例方式
本說(shuō)明書中的化學(xué)式中Me表示甲基，Et表示乙基，nPr表示正丙基， iPr表示異丙基，Ph表示苯基，nBu表示正丁基，secBu表示仲丁基，tBu 表示叔丁基。
對(duì)式(1) ~式(4)和式(6)所示的化合物中的R1、 R2、 R4、 R5、 R"斤示的基團(tuán)進(jìn)行說(shuō)明。
R1、 R2、 R4、 RS和RS表示的基團(tuán)或基團(tuán)上的d-4烷基表示碳原子數(shù) 1~4的直鏈或分支狀的烷基，更具體來(lái)說(shuō)，可以列舉出甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基、叔丁基等。
W和RV斤示的基團(tuán)或基團(tuán)上的芳基，可以列舉出苯基或萘基等。
W和RZ所示的芳基甲基，意味著被1~3個(gè)芳基取代的甲基，更具體 來(lái)說(shuō)，可以列舉出節(jié)基、二苯基甲基、芴基、三苯基曱基等。
W和R"斤示的基團(tuán)或基團(tuán)上的取代芳基，是指苯環(huán)上的1個(gè)以上的 氫原子、優(yōu)選1~3個(gè)的氫原子被取代，作為具體的取代基，甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基、叔丁基等的直鏈或分支狀的 d-4烷基、氟基、氯基、溴基等的鹵素原子、甲氧基等的CH烷氧基。R2 表示取代芳基的情況下，該取代基優(yōu)選為l個(gè)以上的甲氧基。
W所示的三C，-4烷基甲硅烷基，是指被相同或不同的3個(gè)d-4烷基 取代的甲硅烷基，具體來(lái)說(shuō)，可以列舉出三曱基甲硅烷基、三乙基甲珪烷 基、叔丁基二甲基甲硅烷基。
W所示的d-4烷基氧基d-4烷基優(yōu)選曱氧基甲基。
W所示的d-4烷基氧基d-4烷基氧基d-4烷基優(yōu)選甲氧基乙氧基甲基。
W優(yōu)選d —4烷基，更優(yōu)選甲基。
112優(yōu)選千基或?qū)趸Щ?br> 式(1)的化合物中、W優(yōu)選d-4烷基，更優(yōu)選甲基。作為式(1)所示的化合物的具體例，可以列舉出
3- (甲氧基甲基氧膦基)-丙醛、
3- (乙氧基甲基氧膦基)-丙醛、
3- (正丙基氧基曱基氧膦基)-丙醛、
3-(烯丙基氧基甲基氧膦基)-丙醛
3-(正丁基氧基甲基氧膦基)-丙醛、
3-(三甲基甲珪烷基氧基甲基氧膦基)-丙醛、
3- (苯氧基甲基氧膦基) -丙醛、
3- (爺基氧基甲基氧膦基)-丙醛，優(yōu)選3-(甲氧基甲基氧膦基)_丙 醛。
式(1)的化合物可以通過(guò)Pol. J. Chem" 53， 937 (1979)或Roczniki ChemiiAnn. Soc. Chim. Polonorum， 49， 2127 (1975)記載的方法來(lái)合成。(在 本說(shuō)明書中，引用這些文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容)
作為式(2)所示的化合物的具體例，可以列舉出三苯基甲基胺、二苯 基甲基胺、芴基胺、節(jié)基胺、對(duì)氯爺基胺、2， 4-二氯芐基胺、對(duì)甲l1^ 節(jié)基胺、2, 4-二曱氧基節(jié)基胺、對(duì)甲基節(jié)基胺、對(duì)氟芐基胺、對(duì)甲氧基 苯胺、鄰曱氧基苯胺、烯丙基胺，優(yōu)選為芐基胺、對(duì)曱基芐基胺。
式(3)的化合物中、W優(yōu)選d-4烷基，更優(yōu)選甲基，W優(yōu)選千基或 對(duì)甲基節(jié)基。
作為式(3)的化合物的具體例，可以列舉出下面所示的化合物，優(yōu)選 Ri為曱基，Rz為節(jié)基的化合物。<formula>formula see original document page 16</formula>作為由式(1)的化合物制造式(3)的化合物的方法中使用的溶劑， 可以列舉出，二氯甲烷、氯仿等的鹵代烴系溶劑、苯、曱苯等的芳香族烴 系溶劑、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二7惡烷等的醚系溶劑、N， N-二甲 基曱酰胺、二甲基亞砜等的非質(zhì)子性極性有機(jī)溶劑或甲醇等的碳原子數(shù) 1~4的烷醇溶劑，優(yōu)選甲苯、二氯甲烷、甲醇。作為所使用的脫水劑，可 以列舉出硫酸鎂、硫酸鈉、分子篩等，優(yōu)選硫酸鈉。脫水劑的使用量，以 式(1)的化合物的量為基準(zhǔn)、以1~3當(dāng)量來(lái)使用。式(2)所示的化合物 的使用量，以式(1)的化合物的量為基準(zhǔn)，優(yōu)選使用其等摩爾。作為反應(yīng) 溫度，在0 ~ 50。C 、優(yōu)選10 ~ 30'C的范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常在10分鐘~ 2小時(shí)、優(yōu)選30分鐘~1小時(shí)的范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)束后、過(guò)濾脫水劑，將濾液濃縮，由此可以分離式(3)的化合 物。根據(jù)需要，可以用硅膠柱色譜進(jìn)行精制。通常來(lái)說(shuō)，在將脫水劑進(jìn)行 過(guò)濾等，除去后，不分離地用于接下來(lái)的工序。
式u)的化合物中、Ri優(yōu)選d—4烷基，更優(yōu)選甲基，re優(yōu)選爺基或 對(duì)甲基千基。
作為式(4)的化合物的具體例，可以列舉出下面所示的化合物，優(yōu)選 W為甲基、W為芐基的化合物。<formula>formula see original document page 18</formula>作為由式(3)的化合物制造式(4)的化合物的方法中使用的不對(duì)稱 催化劑，可以列舉出Org. Lett. 1， 157-160 (1999), J. Am. Chem.Soc.118，4910 (1996)記載的那樣的胍衍生物、J. Am. Chem.Soc.124， 10012-10014 (2002)記載的那樣的脲衍生物、J. Am. Chem. Soc. 122， 762-766 (2000)記 載的那樣的鋯衍生物、Angew. Chem. Int. Ed. 39， 1650 (2000)， J. Am. Chem. Soc. 120， 5315 (1998)記載的那樣的鋁f汙生物、J. Am. Chem. Soc. 123， 11594 (2001)記載的那樣的鈥衍生物、Tetrahedron Asymmetry 12， 1147 (2001)記載的那樣的鑭系元素(lanthanide)衍生物。(本說(shuō)明書中，引用 這些文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容)。作為優(yōu)選的方式，可以列舉出以脲衍生物作為不 對(duì)稱催化劑，更優(yōu)選不對(duì)稱催化劑為下式(6)所示的化合物的方法，。
式(6)中r3優(yōu)選d —4烷基氨基、N，N-二 d-4烷基氨基、N-芐基 d-4烷基^J^、N，N-二芐基M,具體來(lái)說(shuō)，可以列舉出甲基M、 N，N-二曱基M、乙基M、 N，N-二乙基氨基、正丁基氨基、N，N-二 正丁基氨基、芐基氨基、N-芐基-N-甲基氣基、N-節(jié)基-N-乙基氨 基、N-爺基-N-丁基氨基、N，N-二芐基氨基等，更優(yōu)選N，N-二甲基 絲、N，N-二乙基絲、N —千基—N-甲基絲、N，N —二芐基絲。式(6)中W優(yōu)選d—4烷基，更優(yōu)選曱基。
式(6)中X優(yōu)選氧原子、硫原子的任一者，更優(yōu)選為氧原子。
式(6)所示的催化劑可以通過(guò)J. Am. Chem. Soc.， 124， 10012-10014 (2002)、和J. Am. Chem. Soc.， 120， 4901-4902 (1998)記載的方法來(lái)合成。(本 說(shuō)明書引用這些文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容)
由式(3)的化合物制造式(4)的化合物的方法中使用的氰化氫，可 以在-78 0"C的低溫下、在溶液的狀態(tài)下使用，或者使用在與反應(yīng)溶劑中 可以使用的溶劑相同的溶劑中溶解而成的物質(zhì)，或使用由下述混合物在反 應(yīng)系中產(chǎn)生的物質(zhì)，所述混合物是RtN(其中，W表示三甲基甲硅烷基、 三乙基甲珪烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等的被3個(gè)相同的或不同的d-4 烷基取代的甲硅烷基)與R8OH (這里，RS表示d-4烷基)的混合物、或 者M(jìn)CN (其中，M表示鉀、鈉)與乙酸或者氯化銨的混合物。
作為由式(3)的化合物制造式(4)的化合物的方法中優(yōu)選的形態(tài)， 可以列舉出，氰化氫源使用由下述混合物在反應(yīng)系中產(chǎn)生的氰化氫，所述 混合物是混合RtN (W表示與上勤目同的含義)與R8OH (Rs表示與上 述相同的含義)而成的混合物、或者、混合MCN (M表示與上述相同的 含義)與乙酸或者氯化銨而成的混合物，作為更優(yōu)選的形態(tài)，可以列舉出， 使用通過(guò)混合氰化三曱基甲硅烷與異丙醇而在反應(yīng)系中產(chǎn)生的氰化氫。
在由式(3)的化合物制造式(4)的化合物的方法中，作為溶劑，可 以列舉出二氯甲烷、氯仿等的卣代烴系溶劑、苯、甲苯等的芳香族烴系溶 劑、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噴、烷等的醚系溶劑、N， N-二曱基曱 酰胺、二曱基亞砜等的非質(zhì)子性極性有機(jī)溶劑或甲醇等的碳原子數(shù)1~4 的烷醇溶劑，優(yōu)選列舉出甲苯、二氯曱烷、甲醇。
作為不對(duì)稱催化劑的使用量，以摩爾比計(jì)，在式(3)的化合物/不對(duì) 稱催化劑為2~1000、優(yōu)選5~200的范圍內(nèi)進(jìn)行。
作為反應(yīng)溫度，在-78~40'C、優(yōu)選-40 30。C的范圍內(nèi)進(jìn)行。以溶 液的狀態(tài)使用氰化氫或者使用其在溶劑中溶解而成的物質(zhì)的情況下的滴加 時(shí)間，為1~22小時(shí)、優(yōu)選4 12小時(shí)。使用R7CN與R8()H的混合物或MCN與乙酸或者氯化銨的混合物的情況下，優(yōu)選先在反應(yīng)溶液中加入 R7CN或MCN，然后，滴加R8OH或乙酸、氯化銨，滴加時(shí)間為1~22 小時(shí)、優(yōu)選4~12小時(shí)。
氰化氫的使用量，以式(3)所示的化合物為基準(zhǔn)，使用3當(dāng)量，在使 用R7CN與R8OH的混合物或MCN與乙酸或者氯化銨的混合物的情況下， 也同樣使用3當(dāng)量。
反應(yīng)時(shí)間通常在6~24小時(shí)、優(yōu)選8~20小時(shí)的范圍內(nèi)進(jìn)行。
反應(yīng)結(jié)束后、將反應(yīng)液減壓濃縮，用珪膠柱色語(yǔ)精制，由此可以分離 式(4)的化合物。通常來(lái)說(shuō)，在餾去反應(yīng)溶劑，獲得粗生成物后，不進(jìn)行 分離，用于接下來(lái)的工序。
在由式(4)的化合物制造式(5)的L-AMPB的方法中，在W為
d-4烷基、烯丙基、d-4烷基氧基d-4烷基、d-4烷基氧基d-4烷基氧 基d-4烷基、芳基曱基、取代芳基曱基、三d-4烷基甲硅烷基、二苯基
甲基甲硅烷基、w為二苯基曱基、三苯基甲基的情況下，腈基的酸水解與 磷酸基和氨基的脫保護(hù)同時(shí)進(jìn)行，作為所使用的酸，可以列舉出鹽酸、硫 酸，作為溶劑，可以列舉出水。酸的濃度通常來(lái)說(shuō)，在使用鹽酸的情況下，
為6 12N;在使用硫酸的情況下，在2 18N的范圍內(nèi)。反應(yīng)溫度為20~ 150X:、優(yōu)選50 120。C的范圍、反應(yīng)時(shí)間為2 12小時(shí)、優(yōu)選4~8小時(shí) 的范圍。
進(jìn)而，作為在W為芳基、取代芳基、千基、取代節(jié)基、二苯基曱基的 情況下，和W為三苯基曱基、芴基以外的芳基甲基、取代芳基甲基的情況 下的脫保護(hù)時(shí)的溶劑，可以列舉出曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等的碳原 子數(shù)1 4的烷醇溶劑、二S惡烷等的醚系溶劑、甲酸、乙酸、鹽酸、水和 這兩種以上的溶劑的組合等，優(yōu)選列舉出甲醇、乙醇、鹽酸、水和這兩種 以上的溶劑的組合。可以列舉出在氫氣氛下、使用鈀-碳、鈀黑、氫氧化 鈀、氧化鉑等那樣的催化劑的氫催化還原，來(lái)進(jìn)行脫保護(hù)。氬催化還原中 的催化劑的使用量，可以列舉出以原料為基準(zhǔn)，使用l~50wt%，優(yōu)選5~ 30wt%。反應(yīng)溫度為0~40匸，優(yōu)選10 30"C。反應(yīng)時(shí)間為2~15小時(shí)，優(yōu)選4~12小時(shí)。
另外，R1和W為芳基甲基、取代芳基曱基的情況下、還可以通過(guò)Birch 還原來(lái)進(jìn)行脫保護(hù)。作為溶劑，可以列舉出液體氨、乙基胺等。作為金屬， 可以列舉出鈉、鋰等。優(yōu)選液體氨與金屬鈉的組合。金屬，可以列舉出相 對(duì)于原料，使用5~30當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-78~ - 20C優(yōu)選-40~-30 'C。反應(yīng)時(shí)間為2~15小時(shí)，優(yōu)選4~12小時(shí)。
進(jìn)而，作為W為芴基、甲氧基苯基的情況下的脫保護(hù)中的溶劑，可以 列舉出甲醇、乙醇、異丙基醇、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、水和這兩種以 上的溶劑的組合。優(yōu)選列舉出甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、水和這兩種 以上的溶劑的組合。作為用于脫保護(hù)的反應(yīng)劑，可以列舉出Ce(NH4)2(N03)6 或二氯二氰基苯醌等。反應(yīng)劑的使用量，可以列舉出以原料為基準(zhǔn)，使用 1~6當(dāng)量，優(yōu)選2~5當(dāng)量。反應(yīng)5顯度為一20 40。C，優(yōu)選0 20。C。反應(yīng) 時(shí)間為2 15小時(shí)，優(yōu)選4~12小時(shí)。
進(jìn)而，作為1^2為烯丙基的情況下的脫保護(hù)中的溶劑，可以列舉出甲醇、 乙醇、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷等。作為反應(yīng)劑，可以列舉出(P h3P)3R hCl、 P d(P h P)4等。優(yōu)選P d(P h P)4。反應(yīng)劑的使用量可以列舉出， 以原料為基準(zhǔn)，使用0.01~0.2當(dāng)量，優(yōu)選0.05~0.1當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-20~70匸，優(yōu)選0 40。C。反應(yīng)時(shí)間為1~15小時(shí)，優(yōu)選2~12小時(shí)。
式(5 )的化合物，可以依據(jù)常法，例如使用離子交換樹(shù)脂(Dowex 1X2 Ac、 200-400mesh:洗脫液10%乙酸水溶液)，分離精制。
根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選方式，提供由式(3)的化合物制造式(4)的 化合物的方法，包括通過(guò)使上述式(1)所示的化合物與上述式(2)所示 的化合物在脫水劑的存在下反應(yīng)，來(lái)制造式(3)的化合物的工序。
根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選方式，提供由式(3)的化合物制造式(4)的 化合物的方法，包括通過(guò)使上述式(4)的化合物中的腈基進(jìn)行酸水解，進(jìn) 而對(duì)羥基和氨基部位脫保護(hù)，由此獲得上述式(5 )所示的L - 2 -氨基—4 一(羥基曱基氧膦基)-丁酸的工序。 實(shí)施例下面，列舉實(shí)施例來(lái)具體說(shuō)明本發(fā)明，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。 不對(duì)稱收率的測(cè)定
不對(duì)稱收率是相對(duì)于制造的式(5)的化合物，使用高效液相色譜 (HPLC)，按照下述條件測(cè)定的。D體先溶出，然后L體溶出。 柱S畫ICHIRAL OA6100 (4.6X150mm ) 流動(dòng)相2mM -危酸銅水溶液 檢測(cè)UV254nm 流速1.0 ml/min 柱溫度30 X:
實(shí)施例1 L-2-氨基-4- (羥基曱基氧膦基)-丁酸的制造 在3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛60011^、芐基胺428mg溶解于甲 苯10ml而得到的溶液中加入無(wú)水石危酸鈉280mg，在室溫下攪拌1小時(shí)。 過(guò)濾硫酸鈉，將濾液在室溫下加入至在其它反應(yīng)容器中準(zhǔn)備的不對(duì)稱催化 劑(式(6 )所示的化合物的R3: 二曱基胺、R4:曱基、X:氧原子)336mg、 甲苯lml的溶液中。將該溶液冷卻至-40"C,加入氰化三甲基曱硅烷1.19g。 進(jìn)而，在-40X:用7小時(shí)滴加異丙醇722mg、甲苯6ml的溶液。滴加結(jié)束 后、在同溫度下攪拌15小時(shí)。在減壓餾去氰化氫后，升溫至室溫，減壓餾 去溶劑，由此獲得殘?jiān)黮。在殘?jiān)黮中加入濃鹽酸10ml，加熱回流6小時(shí)。 冷卻至室溫后，減壓餾去溶劑。在殘?jiān)屑尤胨?0ml、 10%Pd/C50mg， 在氫氣氛下、在室溫下攪拌27小時(shí)。過(guò)濾P d/C，減壓濃縮濾液，在所獲 得的殘?jiān)屑尤雔，2-環(huán)氧丙烷10ml，攪拌1小時(shí)。減壓濃縮后、將所獲得 的殘?jiān)秒x子交換樹(shù)脂(DowexlX2Ac、 200-400mesh:洗脫液10%乙酸 水溶液)精制，獲得固體形式的目標(biāo)的L-2-M-4-(羥基甲基氧膦 基)-丁酸405mg。
通過(guò)HPLC分析(保留時(shí)間D體6.8分鐘、L體8.6分鐘)，L:D = 91:9。 ^-NMR(D20) 5 : 1.28 (3H， d， J=13.9Hz)， 1.57-1.78 (2H， m)， 1.95-2.11 (2H，
m)， 3.89 (1H， t， J=6.1Hz). APIMASS: m/z 182 [M+H.實(shí)施例2 L-2-絲-4- (羥基曱基氧膦基)-丁酸的制造 代替實(shí)施例l中的不對(duì)稱催化劑，使用RS-二乙基胺、114=甲基、X =氧原子的式(6)的化合物作為不對(duì)稱催化劑，與實(shí)施例l同樣反應(yīng)，結(jié) 果由3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛480mg獲得目標(biāo)的L-2-氨基-4
- (羥基甲基氧膦基)-丁酸358mg。通過(guò)HPLC分析，可知L :D = 86:14。
實(shí)施例3 L-2-絲-4-(羥基曱基氧膦基)-丁酸的制造 代替實(shí)施例l中的芐基胺，使用對(duì)甲基芐基胺，與實(shí)施例l同樣進(jìn)行 反應(yīng)，結(jié)果由3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛600mg獲得目標(biāo)的L-2 -氨基-4-(羥基曱基氧膦基)-丁酸2321118。通過(guò)HPLC分析，可知 L:D = 87:13。
實(shí)施例4 L-2-絲-4- (羥基曱基氧膦基)-丁酸的制造 代替實(shí)施例1中的不對(duì)稱催化劑，使用113 = 二芐基胺、R4=曱基、X =氧原子的式(6)的化合物作為不對(duì)稱催化劑，與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)， 結(jié)果由3-(曱氧基甲基氧膦基)-丙醛450mg獲得目標(biāo)L-2-
- (羥基甲基氧膦基)-丁酸210mg。通過(guò)HPLC分析，可知L:D = 87:13。
實(shí)施例5 L-2-氨基-4- (羥基曱基氧膦基)-丁酸的制造 代替實(shí)施例l中的千基胺，使用二苯基甲基胺，與實(shí)施例l同樣進(jìn)行 反應(yīng)，結(jié)果由3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛900mg獲得目標(biāo)的L-2 -氨基-4-(羥基甲基氧膦基)-丁酸69611^。通過(guò)HPLC分析，可知 L:D-61:39。
實(shí)施例6 L-2-氨基-4- (羥基曱基氧膦基)-丁酸的制造 代替實(shí)施例1中的不對(duì)稱催化劑，使用R"-二甲基胺、114=甲基、X =硫原子的式(6)的化合物作為不對(duì)稱催化劑，與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)， 結(jié)果由3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛450mg獲得目標(biāo)的L-2-絲-4 - (羥基甲基氧膦基)-丁酸185mg。通過(guò)HPLC分析，可知L:D = 94:6。 實(shí)施例7 L-2-絲-4-(羥基曱基氧膦基)-丁酸的制造 代替實(shí)施例1中的不對(duì)稱催化劑，使用113 = 二甲基胺、R"-氫原子、 X-氧原子的式(6)的化合物作為不對(duì)稱催化劑，與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果由3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛75011^獲得目標(biāo)的1^-2-氨 基-4-(羥基甲基氧膦基)-丁酸525mg。通過(guò)HPLC分析，可知L:D -87:13。
實(shí)施例8 N-芐基-3-(曱氧基曱基氧膦基)-亞丙基 (propylidene )胺
在甲苯3ml中溶解有3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛6011^、芐基 胺42.8mg的溶液中，加入無(wú)7jO危酸鈉120mg，在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò) 濾硫酸鈉，濃縮過(guò)濾液，由此獲得N-千基-3-(曱氧基甲基氧膦基)-亞丙基胺87mg。
'H國(guó)NMR(CDCl3)5 :1.46 (3H， d， J=13.7Hz)， 2.07 (2H， dt， J=13.7， 8.1Hz)，
2.57-2.67 (2H， m)， 3.69 (3H， d， J=10.7Hz)， 4.60(2H， s)， 7.22-7.38(5H， m),
7.89(1H， t， J=3.7Hz).
F ABM ASS: m/z240 [M+H
實(shí)施例9 L一2-芐基氨基一4一 (曱ll^曱基氧膦基) 一丙腈 由3-(甲氧基甲基氧膦基)-丙醛72mg，與實(shí)施例l進(jìn)行同樣的反
應(yīng)，將所獲得的殘?jiān)?用制備薄層色譜(Preparative TLC )(氯仿:甲醇
=12:1)精制，由此獲得L —2 —節(jié)基M —4—(甲氧基甲基氧膦基)_
丙腈59mg。
H-NMR(D20) 5 : 1.48 (3H， d, J=13.7Hz)， 1.85 2.00 (2H， m)， 2.03-2.13 (2H， m)， 3.60 (1H， dd, J=14.8， 7.0Hz)， 3.70(3H， dd， J=11.0， 1.2Hz)， 3.84(1H， d, J=12.9Hz)， 4.08(1H， d， J=12.9Hz)， 7.28誦7.37(5H, m). FABMASS: m/z 267 [M+H+.
由上述實(shí)施例可以實(shí)現(xiàn)，作為L(zhǎng): D收率，L為61。/。以上、進(jìn)而L為 86 87。/。以上乃至L為91%以上、L最高為940/。。
工業(yè)可利用性
本發(fā)明，通過(guò)使用胍衍生物、脲衍生物、鋯衍生物、鋁f汴生物、鈥衍 生物、鑭系元素衍生物作為催化劑，使式(3)所示的化合物進(jìn)行不對(duì)稱施特雷克爾反應(yīng)，由此選擇性地合成L-AMPB，與現(xiàn)有的光學(xué)活性體的合 成法比較，在可以廉價(jià)、效率良好地高選擇性地合成的方面是優(yōu)異的。因 此，本發(fā)明特別在要求除草效果的藥劑的領(lǐng)域中，在工業(yè)上是非常有用的。 上述的記載基于實(shí)施例，但是本發(fā)明不限于上述實(shí)施例。本發(fā)明的全 部公開(kāi)(包括權(quán)利要求)的內(nèi)容中，可以進(jìn)而基于該基本的技術(shù)思想，改 變和調(diào)整實(shí)施方式或?qū)嵤├?。本發(fā)明的權(quán)利要求的內(nèi)容中，可以進(jìn)行各種 公開(kāi)要素的多種組合、置換或選擇。本說(shuō)明書中參照的專利和刊物引用到 本說(shuō)明書中。
權(quán)利要求
1.一種下式(4)所示的化合物的制造方法，通過(guò)使下式(3)所示的化合物在不對(duì)稱催化劑的存在下、與氰化氫反應(yīng)來(lái)獲得下式(4)所示的化合物，式中，R1表示C1-4烷基、烯丙基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基甲基、三C1-4烷基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基，R2表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基，式中，R1和R2表示與上述相同的含義。
2. —種下式(3)所示的化合物的制造方法，通過(guò)使下式(1)所示的 化合物與下式(2)所示的化合物在脫水劑的存在下反應(yīng)，來(lái)獲得下式(3) 所示的化合物，<formula>formula see original document page 2</formula> (1 )式中，W表示d —4烷基、烯丙基、C"4烷基氧基C,-4烷基、d —4烷 基氧基d-4烷基氧基C"4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基 曱基、三d-4烷基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基，R2，NH2( 2 )式中，W表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基， OMe、fcH2CH2^N—R2 (3)式中，Ri和RZ表示與上W目同的含義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，包括下述工序，即， 通過(guò)使下式(1)所示的化合物與下式(2)所示的化合物在脫水劑的存在 下反應(yīng)，來(lái)制造式(3)的化合物的工序，oMe、{i—cH2cH2CHO(1 )式中，W表示d—4烷基、烯丙基、C"4烷基氧基d—4烷基、C,-4烷 基氧基d-4烷基氧基d-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基 甲基、三d-4烷基甲硅烷基或二苯基曱基曱硅烷基，(2)式中，W表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，包括下述工序，即， 通過(guò)使式(4 )的化合物中的腈基進(jìn)行酸水解，進(jìn)而對(duì)羥基和氨基部分進(jìn)行 脫保護(hù)，由此獲得下式(5)所示的L-2-氨基-4- (羥基曱基氧膦基) -丁酸的工序，
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，R1為d-4烷基， R"為千基或?qū)谆?jié)基。
6. —種制造下式(5)所示的L-2-氨基-4-(羥基甲基氧膦基)_ 丁酸的方法，包括下述工序使下式(1)所示的化合物與下式(2)所示的化合物在脫水劑的存在 下反應(yīng)，由此獲得下式(3)所示的化合物的工序，使式(3 )所示的化合物在不對(duì)稱催化劑的存在下、與氰化氫反應(yīng)來(lái)獲 得下式(4)所示的化合物的工序，和使式(4)的化合物中的腈基進(jìn)行酸水解，進(jìn)而對(duì)羥基和M部分進(jìn)行 脫保護(hù)的工序，<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>式中，J^表示d-4烷基、烯丙基、d-4烷基氧基d-4烷基、C"4烷 基氧基d-4烷基氧基d-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基 甲基、三d-4烷基曱硅烷基或二苯基曱基甲硅烷基，<formula>formula see original document page 5</formula>式中，w表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基曱基，<formula>formula see original document page 5</formula>式中，W和I^表示與上^目同的含義，<formula>formula see original document page 6</formula>(4) 式中，RJ和RZ表示與上勤目同的含義。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、 3~6的任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，不 對(duì)稱催化劑為下式(6)所示的化合物，式中，RS表示RSR^，其中，RS與RS相同或不同，分別表示氬原子、 d-4烷基、苯基或千基，但是不同時(shí)為氬原子，W表示氫原子或d —4烷基， X表示氧原子或硫原子。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1、 3~6的任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，氰 化氫是使用下述混合物在反應(yīng)系中生成的，所述混合物是下述R7CN所示 的化合物與R8OH所示的化合物的混合物、或者、MCN所示的化合物與 乙酸或者氯化銨的混合物，其中，R"表示三甲基甲硅烷基、三乙基曱硅 烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，RS表示d-4烷基，M表示鉀或鈉。
9. 一種下式(3)所示的化合物，oMe、McH2ch28=n—r2 (3)式中，Ri表示d-4烷基、烯丙基、d-4烷基氧基d-4烷基、d-4烷 基氧基C"4烷基氧基Cw烷基、芳基、取代芳基、芳基曱基、取代芳基 曱基、三d-4烷基甲硅烷基或二苯基曱基甲硅烷基，w表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基。
10. —種下式(4)所示的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>式中，Ri表示C"4烷基、烯丙基、d-4烷基氧基d-4烷基、d-4烷 基氧基d-4烷基氧基C"4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基、取代芳基 甲基、三d-4烷基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基，w表示烯丙基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基曱基。
全文摘要
本發(fā)明提供L-2-氨基-4-(羥基甲基氧膦基)-丁酸的方法，是通過(guò)進(jìn)行催化劑的不對(duì)稱合成反應(yīng)，來(lái)有效率地以高的不對(duì)稱收率制造作為除草劑有用的L-2-氨基-4-(羥基甲基氧膦基)-丁酸的方法。該制造方法包括使上式(1)所示的化合物與芐基胺，在脫水劑的存在下反應(yīng)后，在不對(duì)稱催化劑的存在下、與氰化氫反應(yīng)，然后進(jìn)行酸水解，進(jìn)而脫保護(hù)的工序，〔式中，R¹表示C_1-4烷基〕。
文檔編號(hào)C07F9/32GK101516898SQ20078003511
公開(kāi)日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2007年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月20日
發(fā)明者三富正明, 中西希, 箕輪宣人 申請(qǐng)人:明治制果株式會(huì)社