專利名稱：新型的苯基咪唑并吡嗪類的制作方法
新型的苯基咪唑并吡嗪類本發(fā)明涉及新型衍生物的應(yīng)用，所述新型衍生物抑制布魯頓酪氨酸激酶(Btk)并 且可以用于治療由異常B細(xì)胞活化導(dǎo)致的自身免疫疾病和炎性疾病。本文所述的新型6-苯 基-咪唑并[l，2-a]吡嗪衍生物可以用于治療關(guān)節(jié)炎。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細(xì)胞形成以及成熟B細(xì)胞 活化和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑(Khan 等，Immunity 1995 3 :283 ；Ellmeier 等，J. Exp. Med. 2000 192 :1611)。人的Btk突變導(dǎo)致病癥X連鎖丙球蛋白缺乏血癥(XLA)(在Rosen等，New Eng. J. Med. 1995 333 :431 和 Lindvall 等 Immunol. Rev. 2005 203 :200 中綜述)。這些患者是免 疫受損的，并且顯示受損的B細(xì)胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B細(xì)胞水平，減少的不依 賴T細(xì)胞的免疫應(yīng)答以及在BCR刺激后的減弱的鈣動(dòng)用。關(guān)于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的證據(jù)已經(jīng)由Btk-缺陷型小鼠模 型提供。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠顯示疾病進(jìn)展的顯著 改善。此外，Btk-缺陷型小鼠對(duì)膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94 :459)。已經(jīng)證明選擇性Btk抑制劑在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中的劑量依賴 性功效(Pan 等，Chem. Med Chem. 2007 2 :58-61)。Btk還由除了 B細(xì)胞之外可能涉及疾病過(guò)程的細(xì)胞表達(dá)。例如，Btk由肥大細(xì)胞 表達(dá)并且Btk缺陷型骨髓來(lái)源的肥大細(xì)胞顯示受損的抗原誘導(dǎo)的脫粒(Iwaki等J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。這顯示Btk可以用于治療病理性肥大細(xì)胞反應(yīng)如變態(tài)反應(yīng)和哮 喘。此外，其中缺乏Btk活性的來(lái)自XLA患者的單核細(xì)胞顯示在刺激后減少的TNF α生成 (Horwood等J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介導(dǎo)的炎癥可以由小分子Btk抑制 劑調(diào)節(jié)。此外，已經(jīng)報(bào)道Btk在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用(Islam和Smith Immunol. Rev. 2000 178 :49)，并且因此Btk抑制劑對(duì)于治療某些B細(xì)胞淋巴瘤和白血病將是有效的(Feldhahn 等 J. Exp. Med. 2005 201 :1837)。本發(fā)明提供式I-V的6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，
權(quán)利要求
1.一種式I,II,III,IV或V的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是式I的化合物，其中R是-R1-R2-R3 ；其中R1是芳基；R2是_C( = 0)；并且R3是雜環(huán)烷基； Q是N; η是0 ；Y2是Y2a或Y2b ；其中Y2a是H ；并且Y2b是低級(jí)烷基； m是0 ；并且Y4是Y4b;其中Y4b是低級(jí)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是式II的化合物，其中R是-R1-R2-R3或-R1-R3 ；其中R1是芳基或雜芳基；R2是-C ( = 0)或-(CH2),；其中q是 1 ；并且R3是R4 ；其中R4是氨基或雜環(huán)烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基取代； Q 是 CH2 ； η是0 ；Y2是Y2b ；其中Y2b是任選被一個(gè)或多個(gè)Y2b'取代的低級(jí)烷基；其中Y2b'是羥基； m是0 ；Y4是Y4。，其中Y4。是低級(jí)環(huán)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是-R1-R2-R3或-R1-R3；其中R1是芳基，雜芳 基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，并且任選被R1’取代；其中R1’是低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)羥烷基，低級(jí) 烷氧基，^f素，硝基，氨基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，氰基或低級(jí)^f代烷基；R2是_C( = 0)，-C(= 0)0，-C( = 0)N(R2’)，-(CH山或_S( = 0)2;其中R2’是H或低級(jí)烷基；并且q是1，2或3; R3是H或R4 ；其中R4是低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，氨基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基，烷 基雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烷基或雜環(huán) 烷基烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基，氧代，低級(jí)羥烷基，低級(jí)烷氧基，商素，硝 基，氨基，氰基，低級(jí)烷基磺?；虻图?jí)商代烷基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是苯基或吡啶基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y2是Y2a或Y2b；其中Y2a是H或鹵素；并且Ya是 任選被一個(gè)或多個(gè)Y2b'取代的低級(jí)烷基；其中Y2b'是羥基，低級(jí)烷氧基或鹵素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y4是Y4b或；其中Y4b是任選被一個(gè)或多個(gè) 取代基取代的低級(jí)烷基，所述取代基選自低級(jí)鹵代烷基，鹵素，羥基，氨基和低級(jí)烷氧基；Y4e 是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的低級(jí)環(huán)烷基，所述取代基選自低級(jí)烷基，低級(jí)商代烷基， 鹵素，羥基，氨基和低級(jí)烷氧基。
8.一種用于治療炎性和/或自身免疫病癥例如關(guān)節(jié)炎或者抑制B細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括對(duì)需要它的患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所述的Btk抑 制劑化合物。
9.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所述的Btk抑制劑化合物且 混合有至少一種藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療炎性和/或自身免疫 病癥的藥物中的應(yīng)用。
11.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
根據(jù)通式I-V的6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪衍生物，其中，變量Q，R，Y1，Y2，Y3，Y4，n和m的定義如本文中所述，所述化合物抑制Btk。本文公開(kāi)的化合物可以用于調(diào)節(jié)Btk的活性并且治療與過(guò)度Btk活性相關(guān)的疾病。該化合物還可以用于治療與異常B細(xì)胞增殖相關(guān)的炎性和自身免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。還公開(kāi)了含有式I-V化合物和至少一種載體、稀釋劑或賦形劑的組合物。
文檔編號(hào)A61K31/517GK102066377SQ200980122375
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日
發(fā)明者埃瑞克·布萊恩·肖格倫, 婁巖, 拉馬·K·孔杜, 邁克爾·索思 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司