專利名稱：清開靈眼用凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種治療眼科疾病的藥物，本發(fā)明還涉及清
開靈眼用凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
清開靈注射液是在古代名方"安宮牛黃丸"的基礎(chǔ)上開發(fā)出的中藥復(fù)方制劑，目前"清開靈"已有多種劑型，如注射液、凍干粉針、顆粒劑、片劑、口服液等，主要成份為膽酸、珍珠母粉、豬去氧膽酸、梔子、水牛角粉、板藍(lán)根、黃芩苷、金銀花。其功能主治為清熱解毒，化痰通絡(luò)，醒神開竅。用于熱病，神昏，中風(fēng)偏癱，神志不清患者，如急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、腦血栓形成、腦出血見上述證候者?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，清開靈注射液主要有效成分為梔子苷、黃芩苷、豬膽酸、珍珠母等，具有改善微循環(huán)、解熱、鎮(zhèn)靜、抗病毒、抗菌作用，能抑制病毒復(fù)制和多種致病菌生長。我們在長期的臨床應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)清開靈注射液對結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎、眼內(nèi)炎等炎癥性眼病等亦具有較好治療作用。清開靈注射液靜脈給藥的臨床不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，嚴(yán)重制約其在臨床中的廣泛應(yīng)用。普通的滴眼液滴眼后立即被結(jié)膜囊中的淚液稀釋，并很快從淚道排出，作用時(shí)間短暫，而采用高分子親水聚合物為基質(zhì)的凝膠劑作為藥物載體，制備成的眼用凝膠劑，有效的解決了上述問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是將"清開靈注射液"處方藥材，采用特定的制法制得的清開靈眼用
凝膠劑，以避免清開靈注射液的不良反應(yīng)和滿足臨床眼科局部用藥的需求。 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種清開靈眼用凝膠制劑，清開靈眼用制劑包括原位凝
膠、PH敏感凝膠、溫度敏感凝膠、離子敏感凝膠，該制劑對多種眼科疾病治療效果較好。 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種清開靈眼用凝膠的制備方法，該方法制備的眼用
制劑起緩釋作用，生物利用度高。 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的清開靈眼用凝膠的處方膽酸 13份珍珠母 200份豬去氧膽酸15份梔子100份水牛角100份板藍(lán)根800份黃芩苷20份金銀花80份凝膠基質(zhì)0. 5-20份滲透壓調(diào)節(jié)劑0. 001-1份
4抑菌劑
ra調(diào)節(jié)劑純凈水或注射用水
0. 001-1份0. 001-1份 清開靈眼用凝膠 1000g或ml 本發(fā)明所述的凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、卡泊姆、聚乙烯醇、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、殼聚糖、甲基纖維素、羥乙基纖維素、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、玻璃酸鈉、聚乙二醇、羥丙甲纖維素等的一種或一種以上的混合物。 本發(fā)明所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、硼砂、硼酸、甘露醇、甘油等其中 一種或一種以上的混合物。 本發(fā)明所述的抑菌劑為對羥基甲酸乙酯、苯氧乙醇、羥苯酯類、山梨酸、三氯叔丁醇等其中一種或一種以上混合物。 (2)梔子100g，加水煎煮2次，第一次1小時(shí)，第二次O. 5小時(shí)，合并煎液，濾液濃縮至25ml，加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。
(3)金銀花80g，加水煎煮2次，每次0. 5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60ml，加乙醇使含醇量達(dá)75% ，濾過，濾液調(diào)節(jié)Kl值至8. 0，冷藏，回收乙醇，再加乙醇使含醇量達(dá)85 % ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (4)水牛角粉100g，用氫氧化鋇溶液；珍珠母粉200g，用硫酸分別水解7-9小時(shí)，濾過，合并濾液，調(diào)節(jié)PH值至3. 5-4. 0，濾過，濾液加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，冷藏備用。 (5)將梔子液、板藍(lán)根液和水牛角、珍珠母水解混合液合并后，加到膽酸13g、豬去氧膽酸15g的75 %乙醇溶液中，混勻，加乙醇使含醇量達(dá)75 % ，調(diào)節(jié)ra值至7. 0，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (6)黃芩苷20g，用純凈水或注射用水溶解，調(diào)PH值至7. 5，加入金銀花提取液，混勻，與上述各備用液合并，混勻，并加注射用水至500ml，再經(jīng)活性炭處理后，冷藏，作為儲備液備用。 (7)在無菌操作條件下，稱取卡波姆10. Og先加少量純凈水或注射用水潤漲(至少12小時(shí))，加堿(如氫氧化鈉、三乙胺等)調(diào)節(jié)pH至中性，使基質(zhì)形成黏稠、均勻的凝膠，熟化，再加堿調(diào)節(jié)PH至中性，形成透明的凝膠基質(zhì)， (8)將上述步驟的清開靈儲備液加入到凝膠基質(zhì)中，攪拌，加入氯化鈉或氯化鉀、對羥基苯甲酸乙酯、Kl調(diào)節(jié)劑，補(bǔ)加純凈水或注射用水至1000g，混合均勻，滅菌，分裝即得
清開靈眼用凝膠。 所得清開靈眼用凝膠為黃色半透明狀，ra值范圍為6-8，滲透壓范圍為300 400mosmol，黏度范圍為45 75mPa. s。實(shí)施例2 :處方膽酸13g珍珠母200g豬去氧膽酸15g梔子100g水牛角100g板藍(lán)根800g黃芩苷20g金銀花80g羥丙甲纖維素5g甘油10g對羥基苯甲酸乙酯0. 5g三乙胺適量純凈水或注射用水適量 _ 清開靈眼用凝膠 1000g 制法 (1)板藍(lán)根800g，加水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至200ml，加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (2)梔子100g，加水煎煮2次，第一次1小時(shí)，第二次O. 5小時(shí)，合并煎液，濾液濃縮至25ml，加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。
(3)金銀花80g，加水煎煮2次，每次0. 5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60ml，加乙醇使含醇量達(dá)75% ，濾過，濾液調(diào)節(jié)Kl值至8. 0，冷藏，回收乙醇，再加乙醇使含醇量達(dá)85 % ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (4)水牛角粉100g，用氫氧化鋇溶液；珍珠母粉200g，用硫酸分別水解7_9小時(shí)，濾過，合并濾液，調(diào)節(jié)PH值至3. 5-4. 0，濾過，濾液加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，冷藏備用。 (5)將梔子液、板藍(lán)根液和水牛角、珍珠母水解混合液合并后，加到膽酸13g、豬去氧膽酸15g的75 %乙醇溶液中，混勻，加乙醇使含醇量達(dá)75 % ，調(diào)節(jié)ra值至7. 0，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (6)黃芩苷20g，用純凈水或注射用水溶解，調(diào)PH值至7. 5，加入金銀花提取液，混勻，與上述各備用液合并，混勻，并加注射用水至500ml，再經(jīng)活性炭處理后，冷藏，作為儲備液備用。 (7)A :在無菌操作條件下，稱取羥丙甲纖維素5. Og，先以溶劑潤漲(溶劑可以為水或者藥物的水溶液，潤漲時(shí)可以采用常溫潤漲或者將基質(zhì)直接加入到一定溫度的溶液中潤漲)，基質(zhì)潤漲完畢，攪勻，形成凝膠基質(zhì)。 B :在無菌操作條件下，稱取羥丙甲纖維素5. Og，加入10 % 20%的甘油，研磨均勻，放置30分鐘，加入溶劑潤漲(溶劑可以為水或者藥物的水溶液，潤漲時(shí)可以采用常溫潤漲或者將基質(zhì)直接加入到一定溫度的溶液中潤漲)，基質(zhì)潤漲完畢，攪勻，形成凝膠基質(zhì)。
(8)將上述步驟的清開靈儲備液加入到凝膠基質(zhì)中，攪拌，甘油、對羥基苯甲酸乙酯、ra調(diào)節(jié)劑，補(bǔ)加純凈水或注射用水至1000g，混合均勻，滅菌，分裝即得清開靈眼用凝膠。 所得清開靈眼用凝膠為黃色半透明狀，ra值范圍為6-8，滲透壓范圍為300 400mosmol，黏度范圍為45 75mPa. s。實(shí)施例3 :處方膽酸13g珍珠母200g豬去氧膽酸15g梔子100g水牛角100g板藍(lán)根800g黃芩苷20g金銀花80g殼聚糖25g甘油100mg丙二醇50mg
7
三乙胺 10mg
純凈水或注射用水適量 _ 清開靈眼用凝膠 lOOOg
制法 (1)板藍(lán)根800g，加水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至200ml，加乙醇使含醇量達(dá)60 % ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (2)梔子lOOg，加水煎煮2次，第一次1小時(shí)，第二次O. 5小時(shí)，合并煎液，濾液濃縮至25ml ，加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。
(3)金銀花80g，加水煎煮2次，每次0. 5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60ml，加乙醇使含醇量達(dá)75% ，濾過，濾液調(diào)節(jié)Kl值至8. 0，冷藏，回收乙醇，再加乙醇使含醇量達(dá)85 % ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (4)水牛角粉100g，用氫氧化鋇溶液；珍珠母粉200g，用硫酸分別水解7-9小時(shí)，濾過，合并濾液，調(diào)節(jié)PH值至3. 5-4. 0，濾過，濾液加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，冷藏備用。 (5)將梔子液、板藍(lán)根液和水牛角、珍珠母水解混合液合并后，加到膽酸13g、豬去氧膽酸15g的75 %乙醇溶液中，混勻，加乙醇使含醇量達(dá)75 % ，調(diào)節(jié)ra值至7. 0，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (6)黃芩苷20g，用純凈水或注射用水溶解，調(diào)ra值至7. 5，加入金銀花提取液，混勻，與上述各備用液合并，混勻，并加注射用水至500ml，再經(jīng)活性炭處理后，冷藏，作為儲備液備用。 (7)在無菌操作條件下，稱取90%脫乙酰度的殼聚糖25g，分別加入適量純凈水或注射用水和冰醋酸，室溫?cái)嚢枋谷芙?，溶脹過夜，形成透明凝膠基質(zhì)。 (8)將上述步驟的清開靈儲備液加入到凝膠基質(zhì)中，攪拌，依次加入丙二醇5. Omg和甘油5. Omg混勻后，滴加三乙醇胺1. Omg，補(bǔ)加純凈水或注射用水至1000g，混合均勻，滅菌，分裝即得清開靈眼用凝膠。 所得清開靈眼用凝膠為黃色半透明狀，ra值范圍為6-8，滲透壓范圍為300 400mosmol，黏度范圍為45 75mPa. s。
權(quán)利要求
清開靈眼用凝膠劑，其活性成分由膽酸、豬去氧膽酸、黃芩苷、梔子、板藍(lán)根、金銀花、水牛角、珍珠母以不同的配比組成。其特征在于含有至少一種形成凝膠的藥物可接受的物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求l的凝膠劑，其凝膠劑的處方為膽酸13份珍珠母200份豬去氧膽酸15份梔子100份水牛角100份板藍(lán)根800份黃芩苷20份金銀花80份凝膠基質(zhì)0. 5-20份滲透壓調(diào)節(jié)劑0. 001-1份抑菌劑0. 001-1份ra調(diào)節(jié)劑0. 001-1份純凈水或注射用水適量清開靈眼用凝膠 1000g或ml
3. 根據(jù)權(quán)利要求l的凝膠劑，其特點(diǎn)在于，所制備的凝膠劑應(yīng)用于眼科各種炎癥性疾病。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1、2所述凝膠的制備方法，其特點(diǎn)是清開靈凝膠劑在制備過程中，將清開靈原藥材經(jīng)過處理，制成清開靈眼用凝膠的藥材提取液或提取物，提取液體積和藥材重量的比為iooo : ioo-ioooo。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3所述凝膠劑的制備方法，特征在于加入凝膠基質(zhì)、K1調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等輔料制成(a) 凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、卡泊姆、聚乙烯醇、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、殼聚糖、甲基纖維素、羥乙基纖維素、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、玻璃酸鈉、聚乙二醇、羥丙甲纖維素等的一種或一種以上的混合物；(b) 滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、硼砂、硼酸、甘露醇、甘油等其中一種或一種以上的混合物；(c) 抑菌劑為對羥基甲酸乙酯、苯氧乙醇、羥苯酯類、山梨酸、三氯叔丁醇等其中一種或一種以上混合物；(d) ra調(diào)節(jié)劑為硼砂、硼酸、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、磷酸氫二鈉、醋酸、醋酸鈉、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉等的其中一種或一種以上的混合物；(e) 優(yōu)選羥甲基纖維素，其型號為30000 90000mpa s，濃度為0. 2% -1. 5% ;(f) 調(diào)節(jié)PH為5-9 ;(g) 滲透壓范圍為:200 500mosmo1 ;(h) 黏度為45 75mPa. s。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述凝膠劑的制備方法，包括以下步驟(1) 板藍(lán)根加水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至200ml，加乙醇使含醇量達(dá)60 % ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用；(2) 梔子加水煎煮2次，第一次1小時(shí)，第二次0. 5小時(shí)，合并煎液，濾液濃縮至25ml，加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用；(3) 金銀花加水煎煮2次，每次0. 5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60ml，加乙醇使含醇量達(dá)75% ，濾過，濾液調(diào)節(jié)ra值至8. 0，冷藏，回收乙醇，再加乙醇使含醇量達(dá)85% ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用；(4) 水牛角粉用氫氧化鋇溶液，珍珠母粉用硫酸分別水解7-9小時(shí)，濾過，合并濾液，調(diào)節(jié)ra值至3. 5-4. 0，濾過，濾液加乙醇使含醇量達(dá)60 % ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，冷藏備用；(5) 將梔子液、板藍(lán)根液和水牛角、珍珠母水解混合液合并后，加到膽酸、豬去氧膽酸的75%乙醇溶液中，混勻，加乙醇使含醇量達(dá)75% ，調(diào)節(jié)ra值至7. 0，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用；(6) 黃芩苷用注射用水溶解，調(diào)K1值至7. 5，加入金銀花提取液，混勻，與上述各備用液合并，混勻，并加注射用水至500ml，再經(jīng)活性炭處理后，冷藏，作為儲備液備用；(7) 取凝膠基質(zhì)，加入適量純凈水或注射用水溶解膨脹后，再加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑，加熱使之溶解，再加入ra調(diào)節(jié)劑，使溶液呈中性；(8) 將上述步驟的清開靈儲備液加入到凝膠基質(zhì)中，攪拌，混合均勻，補(bǔ)加純凈水或注射用水至1000g，滅菌，分裝即得清開靈眼用凝膠。
全文摘要
本發(fā)明涉及清開靈眼用凝膠劑及其制備方法，一種治療眼科結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎、眼內(nèi)炎等炎癥性眼病的局部藥物。本發(fā)明所用的輔料包括凝膠基質(zhì)、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、pH調(diào)節(jié)劑等。本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進(jìn)，豐富了清開靈的藥物劑型，采用局部給藥的方式，藥物直接到達(dá)作用部位，增加眼內(nèi)有效藥物濃度，且給藥劑量小，有效避免了靜脈給藥所帶來的不良反應(yīng)。
文檔編號A61K31/7042GK101716243SQ200910256028
公開日2010年6月2日 申請日期2009年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月21日
發(fā)明者畢宏生, 解孝鋒, 郭俊國 申請人:山東施爾明眼科醫(yī)院;山東中醫(yī)藥大學(xué)眼科研究所