專利名稱：：一種帕米膦酸二鈉混懸注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種帕米膦酸二鈉混懸注射劑，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：帕米膦酸二鈉，其化學(xué)名為3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-二膦酸二鈉五水合物，分子式C3H9NNa207P251120，分子量369.11，為雙膦酸類藥物，體外和動物試驗(yàn)表明可強(qiáng)烈抑制羥磷灰石的溶解和破骨細(xì)胞的活性，對骨質(zhì)的吸收具有十分顯著的抑制作用，對癌癥的溶骨性骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治療癌癥所致的高鈣血癥。帕米膦酸二鈉由于口服生物利用度極低和其消化道的副作用，目前主要以注射液和凍干粉針劑的方式靜脈給藥，其臨床應(yīng)用的效果已經(jīng)得到廣大患者的認(rèn)可，但目前市場上的上述制劑質(zhì)量不是很好，帕米膦酸二鈉本身穩(wěn)定性不好，其注射液長期貯存會出現(xiàn)顏色加深，澄明度不合格的現(xiàn)象，而凍干粉針劑也會出現(xiàn)復(fù)溶后澄明度差，酸度下降的嚴(yán)重問題，據(jù)報(bào)道酸度降低時(shí)會增加靜脈型興奮和其它不期望的副作用，而且肌肉(皮下)注射或靜脈泄漏會引起注射部位的強(qiáng)烈剌激，導(dǎo)致局部組織反應(yīng)，包括壞死。因此迫切需要質(zhì)量優(yōu)良的帕米膦酸二鈉制劑。本發(fā)明人經(jīng)過長期認(rèn)真的研究，進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)，出人意料地發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用乳化混懸技術(shù)制成注射劑，解決了帕米膦酸二鈉制劑存在的上述問題，由此完成了本發(fā)明。本發(fā)明的帕米膦酸二鈉混懸注射劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有意想不到的效果，主要優(yōu)點(diǎn)為穩(wěn)定好、生物利用度高、毒副作用少等。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的帕米膦酸二鈉注射劑，具體的說，通過一定含量的表面活性劑、去氧膽酸鈉和活性成分的組合，采用乳化混懸技術(shù)制成本發(fā)明的帕米膦酸二鈉混懸注射劑，解決了其注射劑常見的質(zhì)量問題，降低了副作用，獲得了令人滿意的技術(shù)效果。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種帕米膦酸二鈉混懸注射劑，由以下重量份的組分制成帕米膦酸二鈉1份、表面活性劑2-18份、去氧膽酸鈉1-10份，滲透壓調(diào)節(jié)劑0-10份，凍干支持劑0-30份。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，上述所述的帕米膦酸二鈉混懸注射劑，由以下重量份的組分制成帕米膦酸二鈉1份、表面活性劑5-8份、去氧膽酸鈉1.5-6份，滲透壓調(diào)節(jié)劑0-5份，凍干支持劑0-16份。其中，上述所述的組分中，表面活性劑選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、吐溫80、膽固醇、聚維酮k30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、膽固醇、平平加、明膠、聚氧乙烯氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯中的一種或多種，最優(yōu)選蛋黃卵磷脂和膽固醇重量比為4:l的組合。其中，上述所述的組分中，凍干支持劑選自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸中的一種或多種，優(yōu)選為甘露醇和海藻糖。其中，上述所述的組分中，滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、丙二醇中的一種或幾種，優(yōu)選為氯化鈉。作為本發(fā)明最優(yōu)選實(shí)施方案之一，由如下組分制成1000瓶帕米膦酸二鈉混懸注射劑帕米膦酸二鈉15g、蛋黃卵磷脂60g、膽固醇15g、去氧膽酸鈉22.5g、甘露醇150g。作為本發(fā)明最優(yōu)選實(shí)施方案之二，由如下組分制成1000瓶帕米膦酸二鈉混懸注射劑帕米膦酸二鈉30g、蛋黃卵磷脂144g、膽固醇36g、去氧膽酸鈉120g、海藻糖360g。作為本發(fā)明最優(yōu)選實(shí)施方案之三，由如下組分制成1000支帕米膦酸二鈉混懸注射劑帕米膦酸二鈉15g、蛋黃卵磷脂96g、膽固醇24g、去氧膽酸鈉90g、氯化鈉45g。本發(fā)明解決的技術(shù)方案還包括—種制備帕米膦酸二鈉混懸注射劑的方法，包括如下步驟(1)將表面活性劑加入注射用水中，再加入帕米膦酸二鈉混合均勻，70-9(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；(2)將上述液體保溫70-9(TC條件下采用組織搗碎器剪切攪拌，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入凍干支持劑，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得帕米膦酸二鈉混懸注射劑，或者，向乳化液中加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，溶解后過濾分裝，滅菌，得帕米膦酸二鈉混懸注射劑。其中，注射用水的量為所有原輔料重量總和的6-20倍；組織搗碎器為JJ-2B型高速組織搗碎機(jī)，轉(zhuǎn)速為12000-15000r/min，剪切攪拌20-30分鐘；高壓乳勻機(jī)型號為NS1001L，由意大利GEANiroSoavi公司進(jìn)口，最大工作壓力1500bar，產(chǎn)量10L/hr，循環(huán)乳化4-5次。本發(fā)明提供的帕米膦酸二鈉混懸注射劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有意想不到的效果，主要優(yōu)點(diǎn)如下(1)改善了帕米膦酸二鈉注射劑長期存放顏色、澄明度和酸度的變化，提高了質(zhì)(2)本發(fā)明的混懸注射劑在體內(nèi)可以長時(shí)間的緩慢給藥，大大提高了生物利用度；(3)所用的表面活性劑在體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；(4)生產(chǎn)工藝簡單，成本低，可以工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1巾白米膦酸二鈉'混懸灃射劑的制備處方(IOOO瓶)帕米膦酸二鈉15g蛋黃卵磷脂60g膽固醇15g去氧膽酸鈉22.5g甘露醇150g制備工藝(1)將60g蛋黃卵磷脂、15g膽固醇、22.5g去氧膽酸鈉加入2000ml注射用水中，再加入15g帕米膦酸二鈉混合均勻，75t:水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；(2)將上述液體保溫70-90°C條件下采用組織搗碎器剪切攪拌30min，轉(zhuǎn)速13000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入150g甘露醇，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得帕米膦酸二鈉凍干混懸注射劑。輔你l2巾白雄if二翻辦身寸誦燃[OO38]處方(IOOO瓶)帕米膦酸二鈉30g蛋黃卵磷脂144g膽固醇36g去氧膽酸鈉120g海藻糖360g制備工藝(1)將144g蛋黃卵磷脂、36g膽固醇、120g去氧膽酸鈉加入5000ml注射用水中，再加入30g帕米膦酸二鈉混合均勻，85t:水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；(2)將上述液體保溫70-90°C條件下采用組織搗碎器剪切攪拌20min，轉(zhuǎn)速15000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化4次，得乳化液；(3)向乳化液中加入360g海藻糖，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得帕米膦酸二鈉凍干混懸注射劑。實(shí)施例3巾白米膦酸二鈉'混懸灃射劑的制備[OO48]處方(IOOO支)帕米膦酸二鈉15g蛋黃卵磷脂96g膽固醇24g去氧膽酸鈉90g氯化鈉45g制備工藝(1)將96g蛋黃卵磷脂、24g膽固醇、90g去氧膽酸鈉加入5000ml注射用水中，再加入15g帕米膦酸二鈉混合均勻，9(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；(2)將上述液體保溫70-90°C條件下采用組織搗碎器剪切攪拌30min，轉(zhuǎn)速15000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入45g氯化鈉，溶解后過濾分裝，滅菌，得帕米膦酸二鈉混懸注射劑。對比例1巾白米fl粦酸二鈉'混懸灃射劑的制備處方(IOOO瓶)帕米膦酸二鈉15g蛋黃卵磷脂60g膽固醇15g泊洛沙姆18822.5g甘露醇150g制備工藝同實(shí)施例l，選取和實(shí)施例1相同重量份數(shù)的不含去氧膽酸鈉的組分組成，制得帕米膦酸二鈉混懸注射劑。麵列2巾白雄if二翻辦身寸誦燃處方(IOOO瓶)帕米膦酸二鈉15g蛋黃卵磷脂22g膽固醇5.5g去氧膽酸鈉13g甘露醇50g制備工藝同實(shí)施例l，選取本發(fā)明優(yōu)選組分范圍外的重量組分組成，制得帕米膦酸二鈉混懸注射劑。麵列3巾白雄if二翻辦身寸誦燃(先ll備工2糊)處方(IOOO瓶)帕米膦酸二鈉15g蛋黃卵磷脂60g膽固醇15g去氧膽酸鈉22.5g甘露醇150g制備工藝(1)將60g蛋黃卵磷脂、15g膽固醇、22.5g去氧膽酸鈉、15g帕米膦酸二鈉加入2000ml注射用水中，分散均勻，室溫?cái)嚢?0min;(2)將上述液體室溫條件下采用組織搗碎器剪切攪拌30min，轉(zhuǎn)速13000r/min，得乳化液；(3)向乳化液中加入150g甘露醇，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得帕米膦酸二鈉混懸注射劑。試驗(yàn)例1粒徑的分布將本發(fā)明實(shí)施例1-3和對比例1-3制備的混懸注射劑用注射用水溶解或稀釋，用JSM-5900掃描電子顯微鏡觀察到本發(fā)明實(shí)施例1-3制備的混懸注射劑顆粒大小均一，呈不規(guī)則球狀或橢圓形球狀，而對比例1-2制備的混懸注射劑顆粒大小不均一，呈現(xiàn)各種形狀，雜亂無章，對比例3制備的混懸注射劑大小不均勻，呈不規(guī)則的球狀或橢圓形球狀。試驗(yàn)例2粒徑的大小將本發(fā)明實(shí)施例1-3和對比例1-3制備的混懸注射劑用注射用水溶解或稀釋，用zetasizer3000HS激光粒度分析儀測定粒徑大小，實(shí)施例1_3樣品在200-300nm左右，對比例l-3樣品大小不均一，沒有穩(wěn)定的范圍。結(jié)果見表1:表1粒徑測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>試驗(yàn)例3穩(wěn)定件考察將以上各實(shí)施例和對比例制備的樣品與上市的注射用帕米膦酸二鈉(深圳海王藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號081123)、帕米膦酸二鈉注射液(江蘇神龍藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號20081205)在高溫4(TC、相對濕度75X±5%條件下6個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，結(jié)果見表2。表2加速試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)加速6月時(shí)對比例和上市的帕米膦酸二鈉粉針劑和注射液澄明度不符合規(guī)定，pH值下降較大，含量降低明顯，有關(guān)物質(zhì)升高，而且上市制劑的外觀性狀變化較大；而本發(fā)明范圍內(nèi)原輔料配比制備的樣品外觀性狀、澄明度、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)均無明顯的變化。充分說明了本發(fā)明在改善澄明度、酸度、性狀等穩(wěn)定性方面的優(yōu)越性，具有意想不到的效果。試驗(yàn)倒4室全性試驗(yàn)異常毒性檢查依據(jù)2005~F版藥典附錄XI(異常毒性檢查法，將本發(fā)明實(shí)施例[-3制備的樣品用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度的供試品溶液，注入符合試驗(yàn)要求的小鼠體內(nèi)，結(jié)果小鼠在48小時(shí)內(nèi)均沒有死亡現(xiàn)象，說明本品異常毒性符合規(guī)定。熱源檢查依據(jù)2005版藥典附錄XID熱源法進(jìn)行檢查，結(jié)果符合規(guī)定。局部刺激性試驗(yàn)按照昌秋軍主編．化學(xué)工業(yè)出版社生物。醫(yī)藥出版分社出版的《新藥藥理研究方法》第一版中的P426~430所述的局部刺激性試驗(yàn)方法，將本發(fā)明實(shí)施例卜3制備的樣品用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度的供試品溶液進(jìn)行皮膚、血管和肌肉刺激性試驗(yàn)，實(shí)施例。[-3制備的樣品基本上沒有發(fā)生刺激性反應(yīng)，符合規(guī)定。上述上市注射液和上市粉針不符合皮膚、和肌肉刺激性試驗(yàn)的規(guī)定，因此實(shí)施例卜3制備的樣品具有意想不到的效果，可安全用于皮下注射、肌肉注射和靜脈注射，而不會引起一般帕米膦酸二鈉針劑所產(chǎn)生的注射部位的刺激。本發(fā)明帕米膦酸二鈉混懸注射劑的意外效果雖然不受任何機(jī)制的限制，但可能是本發(fā)明的技術(shù)方案改變了帕米膦酸二鈉的釋藥行為和性質(zhì)，使其可以安全穩(wěn)定地應(yīng)用。權(quán)利要求一種帕米膦酸二鈉混懸注射劑，其特征在于由以下重量份的組分制成帕米膦酸二鈉1份、表面活性劑2-18份、去氧膽酸鈉1-10份，滲透壓調(diào)節(jié)劑0-10份，凍干支持劑0-30份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的混懸注射劑，其特征在于由以下重量份的組分制成帕米膦酸二鈉1份、表面活性劑5-8份、去氧膽酸鈉1.5-6份，滲透壓調(diào)節(jié)劑0-5份，凍干支持劑0-16份。3.根據(jù)權(quán)利要求l-2所述的混懸注射劑，其特征在于表面活性劑選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、吐溫80、膽固醇、聚維酮k30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、膽固醇、平平加、明膠、聚氧乙烯氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯中的一種或多種，優(yōu)選為為蛋黃卵磷脂和膽固醇重量比為4:1的組合。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3所述的混懸注射劑，其特征在于凍干支持劑選自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸中的一種或多種，優(yōu)選為甘露醇和海藻糖。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的混懸注射劑，其特征在于滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、丙二醇中的一種或幾種，優(yōu)選為氯化鈉。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的混懸注射劑，其特征在于由如下組分制成1000瓶帕米膦酸二鈉混懸注射劑帕米膦酸二鈉15g、蛋黃卵磷脂60g、膽固醇15g、去氧膽酸鈉22.5g、甘露醇150g。7.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的混懸注射劑，其特征在于由如下組分制成1000瓶帕米膦酸二鈉混懸注射劑帕米膦酸二鈉30g、蛋黃卵磷脂144g、膽固醇36g、去氧膽酸鈉120g、海藻糖360g。8.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的混懸注射劑，其特征在于由如下組分制成1000支帕米膦酸二鈉混懸注射劑帕米膦酸二鈉15g、蛋黃卵磷脂96g、膽固醇24g、去氧膽酸鈉90g、氯化鈉45g。9.一種權(quán)利要求1-8所述的混懸注射劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將表面活性劑加入注射用水中，再加入帕米膦酸二鈉混合均勻，70-9(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；(2)將上述液體保溫70-9(TC條件下采用組織搗碎器剪切攪拌，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入凍干支持劑，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得帕米膦酸二鈉混懸注射劑，或者，向乳化液中加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，溶解后過濾分裝，滅菌，得帕米膦酸二鈉混懸注射劑。10.根據(jù)權(quán)利要求l-8所述的帕米膦酸二鈉混懸注射劑在制備用于治療惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥和溶骨性癌轉(zhuǎn)移引起的骨痛藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種帕米膦酸二鈉混懸注射劑，其特征在于由以下重量份的組分制成帕米膦酸二鈉1份、表面活性劑2-18份、去氧膽酸鈉1-10份、凍干支持劑4-30份。本發(fā)明提供的帕米膦酸二鈉混懸注射劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有意想不到的效果，主要優(yōu)點(diǎn)為穩(wěn)定好、生物利用度高、毒副作用少等，可用于皮下注射、肌肉注射和靜脈注射。文檔編號A61P19/08GK101708160SQ200910255710公開日2010年5月19日申請日期2009年12月24日優(yōu)先權(quán)日2009年12月24日發(fā)明者陶靈剛申請人:海南數(shù)爾藥物研究有限公司