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一種新的米諾膦酸重要中間體的制備方法

文檔序號:3569664閱讀:304來源:國知局
專利名稱:一種新的米諾膦酸重要中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的制備方法,可作為制備米諾膦酸的中間體。

背景技術(shù)
米諾膦酸,化學(xué)名為1-羥基-2-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)]亞乙基-1,1-雙膦酸,是由日本山之內(nèi)公司開發(fā)的新型雜環(huán)雙膦酸類化合物,用于治療骨質(zhì)疏松,藥理實驗結(jié)果表明本品抑制骨吸收的活性分別是英卡膦酸二鈉(disodium incadronate)、阿倫膦酸鈉(alendronate)和帕米膦酸二鈉(disodium pamidronate)的2、10和100倍。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
米諾膦酸 式(I)所示化合物為合成米諾膦酸的重要中間體,米諾磷酸的合成方法分別在EP0354806中報道,其制備工藝為
文獻(xiàn)(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志35(4),2004,193-194;J Med.Chem,1969,12(1);122-126)公開的制備工藝路線為
此工藝以咪唑并[1,2-a]吡啶為起始原料,經(jīng)氰化、氰基水解得到式(I)所示化合物。此方法因使用了劇毒物質(zhì)氰化鈉,操作危險,同時副反應(yīng)較多,產(chǎn)品較難純化,而且反應(yīng)的步驟較多、操作較為繁瑣,對環(huán)境污染較大。
文獻(xiàn)(Chem Pharm Bull 1998,46(11)1703)報道了以2-氨基吡啶為原料直接與4-溴乙酰乙酸乙酯環(huán)合反應(yīng)得到式(Ⅲ)化合物,然后水解得到式(Ⅰ)所示化合物,式(Ⅰ)所示化合物與三氯氧磷和亞磷酸在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)得到米諾膦酸,工藝路線為
此工藝反應(yīng)反應(yīng)步數(shù)短,2-氨基吡啶和4-溴乙酰乙酸乙酯在碳酸氫鈉存在下二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑加熱反應(yīng)就可制得式(III)化合物,氫氧化鉀水解制得式(I)所示化合物,再與三氯氧磷和亞磷酸在氯苯為反應(yīng)溶劑下制得米諾膦酸。其中4-溴乙酰乙酸乙酯難以購得,并且其合成方法要使用大量的溴進(jìn)行溴化反應(yīng)使此路線工業(yè)化較為困難。
尋找一種能夠安全且容易控制的合成式(I)化合物的有效方法是有益的。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種收率良好、可控性強(qiáng)的米諾膦酸重要中間體的制備方法。
本發(fā)明提供式(I)所示化合物的制備方法。包括以下步驟
(a)式(II)化合物反式-4-氧代-2-丁烯酸酯與2-氨基吡啶反應(yīng)生成式(III)化合物; (b)向式(III)化合物加入堿溶液水解,然后調(diào)節(jié)pH值至中性; (c)除去溶劑,重結(jié)晶得到純品。

步驟(a)中式(II)化合物反式-4-氧代-2-丁烯酸酯為反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯、反式-4-氧代-2-丁烯酸甲酯、反式-4-氧代-2-丁烯酸異丙酯,優(yōu)選反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯。
反式-4-氧代-2-丁烯酸酯與2-氨基吡啶反應(yīng)所使用的溶劑為乙醇、二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲醇、丙酮、異丙醇的一種或幾種的混合物,優(yōu)選乙醇、二氧六環(huán)。
步驟(a)的反應(yīng)溫度為-10~100℃,優(yōu)選-5~80℃。
步驟(a)的反應(yīng)時間為1~4小時,優(yōu)選2~2.5小時。
步驟(b)中堿溶液可以為如氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液等,調(diào)節(jié)pH值至中性可以使用合適的酸溶液,如鹽酸溶液、硫酸溶液,醋酸溶液。
步驟(c)中重結(jié)晶溶劑可以為醇類溶劑,如乙醇、異丙醇、甲醇等,在加熱的條件下重結(jié)晶得到純品,優(yōu)選乙醇。
本發(fā)明提供式(I)化合物的制備方法,步驟(a)獲得的式(III)化合物不經(jīng)純化,直接用于步驟(b),這樣可以提高總收率,降低成本。
本發(fā)明提供了式(I)化合物的制備方法,其中式(III)化合物向式(I)化合物轉(zhuǎn)化中,可以為在乙醇為溶劑下直接加入氫氧化鈉溶液水解,然后鹽酸調(diào)至中性,減壓濃縮后加入醇類溶劑重結(jié)晶得到式(I)化合物。
本發(fā)明的方法簡化了整個反應(yīng)的工藝過程,得到的中間體不經(jīng)純化,且避免使用難以購買的4-溴乙酰乙酸乙酯,反應(yīng)可控性強(qiáng),收率高,產(chǎn)品的純度高且成本較低。

具體實施例方式 以下實施例只是更具體地說明本發(fā)明,本發(fā)明并不僅限于以下實施例的內(nèi)容。
實施例1 將90g2-氨基吡啶加入到反應(yīng)器中,加入800ml乙醇,冰水浴下滴加反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯100g,溫度控制在-5℃,加畢,緩慢升溫至70℃攪拌反應(yīng)2.5小時,減壓蒸除反應(yīng)溶劑,1L乙酸乙酯溶解,然后用500ml水洗有機(jī)相,再用1L乙酸乙酯萃取水相,合并有機(jī)相,減壓濃縮,乙醇溶解,加入1N氫氧化鈉溶液500ml,再用鹽酸溶液調(diào)至中性,減壓濃縮,加入乙醇加熱重結(jié)晶得到淡黃色固體65g,收率47.3%,熔點232~236℃,產(chǎn)物經(jīng)結(jié)構(gòu)確證與文獻(xiàn)值一致。
實施例2 將90g2-氨基吡啶加入到反應(yīng)器中,加入800ml二氧六環(huán),冰水浴下滴加反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯100g,溫度控制在-5℃,加畢,緩慢升溫至80℃攪拌反應(yīng)2.5小時,減壓蒸除反應(yīng)溶劑,1L乙酸乙酯溶解,然后用500ml水洗有機(jī)相,再用1L乙酸乙酯萃取水相,合并有機(jī)相,減壓濃縮,乙醇溶解,加入1N氫氧化鈉溶液500ml,再用鹽酸溶液調(diào)至中性,減壓濃縮,加入乙醇加熱重結(jié)晶得到淡黃色固體75g,收率54.5%,熔點235~238℃,產(chǎn)物經(jīng)結(jié)構(gòu)確證與文獻(xiàn)值一致。
實施例3 如實施例1所述方法得到的產(chǎn)品10g。加入乙醇100ml,加熱大量固體溶解,過濾、室溫下靜止析晶,大量固體析出,過濾干燥得類白色固體7.6g,收率76%。熔點236~238℃; 實施例4 如實施例1所述方法得到的產(chǎn)品10g。加入異丙醇100ml,加熱大量固體溶解,過濾、室溫下靜止析晶,大量固體析出,過濾干燥得類白色固體5.6g,收率56%。熔點237~239℃。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的方法,其特征在于包括以下步驟
(a)式(II)化合物反式-4-氧代-2-丁烯酸酯與2-氨基吡啶反應(yīng)生成式(III)化合物;
(b)向式(III)化合物加入堿溶液水解,然后調(diào)節(jié)pH值至中性;
(c)除去溶劑,重結(jié)晶得到純品。
2.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于步驟(a)中式(II)化合物反式-4-氧代-2-丁烯酸酯為反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯、反式-4-氧代-2-丁烯酸甲酯、反式-4-氧代-2-丁烯酸異丙酯,優(yōu)選反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯。
3.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于所述的使用反式-4-氧代-2-丁烯酸酯與2-氨基吡啶反應(yīng)所使用的溶劑為乙醇、二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲醇、丙酮、異丙醇的一種或幾種的混合物,優(yōu)選乙醇、二氧六環(huán)。
4.如權(quán)利要求1所述的的制備方法,其特征在于所述的步驟(a)的反應(yīng)溫度為-10~100℃,優(yōu)選-5~80℃。
5.如權(quán)利要求1所述的的制備方法,其特征在于所述的步驟(a)的反應(yīng)時間為1~4小時,優(yōu)選2~2.5小時。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于所述的步驟(c)中重結(jié)晶溶劑為乙醇、異丙醇、甲醇,優(yōu)選乙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的制備方法,具體為將式(II)化合物反式-4-氧代-2-丁烯酸酯與2-氨基吡啶縮合反應(yīng),然后水解得到式(I)化合物。該化合物是制備米諾膦酸的重要中間體。
文檔編號C07D471/04GK101812062SQ20101013669
公開日2010年8月25日 申請日期2010年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月31日
發(fā)明者曹志華, 譚勇, 胡軍, 劉烽, 張勇 申請人:北京京衛(wèi)信康醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
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