專利名稱：含有吡咯烷并環(huán)的頭孢菌素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含有吡咯烷并環(huán)的頭孢菌素衍生物及其藥學(xué) 上可接受的鹽，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在 制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
頭孢菌素自20世紀(jì)40年代問(wèn)世以來(lái)，發(fā)展很快，是一族廣譜半合成抗菌素，有抗 菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、臨床療效好、毒性小，過(guò)敏反應(yīng)較青霉素少的優(yōu)點(diǎn)。頭孢菌素類抗生 素對(duì)綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎雙球菌、淋病雙球菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌等有高度 的抗菌活性，對(duì)內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定、對(duì)產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的耐氨芐西林的菌株(金葡萄、 流感嗜血桿菌等)仍有較強(qiáng)的殺滅作用，因此，廣泛用于臨床的抗菌治療。頭孢抗生素是已發(fā)展到第四代，目前已經(jīng)上市的該類藥品有頭孢匹羅、頭孢吡肟、 頭孢噻利和頭孢唑蘭等。例如，鹽酸頭孢吡肟是第四代頭孢菌素，抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，對(duì) 革蘭氏陰性菌具有良好的抗菌活性，結(jié)構(gòu)式如下 鹽酸頭孢吡肟近年來(lái)上市的廣譜頭孢菌素較多，但是抗菌譜不平衡，每一代品種都有各自的獨(dú) 特機(jī)制。另外，由于抗生素廣泛用于臨床后，細(xì)菌產(chǎn)生的耐藥性便隨之而來(lái)。細(xì)菌基因的突 變是導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的根本原因。在抗生素的選擇性壓力下，突變率可成百倍增加，并極 易發(fā)展為多重耐藥，給臨床治療造成嚴(yán)重困難，因此新的抗耐藥菌藥物的研發(fā)已成為國(guó)內(nèi) 外關(guān)注的焦點(diǎn)。尤其近年來(lái)，銅綠假單胞菌導(dǎo)致的感染日益增多、耐藥性日益增強(qiáng)，已成為 條件致病菌的代表菌，引起的傳染病已成為嚴(yán)重的臨床問(wèn)題，迫切需要通過(guò)結(jié)構(gòu)改造尋找 新型抗生素。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供新型高活性和對(duì)耐藥菌有效的含有吡咯烷并環(huán)的頭孢菌素 衍生物。本發(fā)明的另一目的是提供包含本發(fā)明新型高活性和對(duì)耐藥菌有效的含有吡咯烷 并環(huán)的頭孢菌素衍生物藥物組合物和制劑。本發(fā)明的還一目的是提供本發(fā)明新型高活性和對(duì)耐藥菌有效的含有吡咯烷并環(huán) 的頭孢菌素衍生物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的技術(shù)方案如下
通式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中=R1和R2分別獨(dú)立的為氫原子或氨基保護(hù)基；X為CR6或N，R6為氫原子或鹵素原子；R3為氫原子，CV6烷基，C2_6烯基或C2_6炔基，所述CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基未 被取代或被選自鹵素原子、羥基、羧基、氨基的取代基取代；R4為Cp6烷基，C2_6烯基或C2_6炔基，所述CV6烷基、C2_6烯基或C2_6炔基未被取代 或被選自羧基、氨甲?；?、氨基磺?；被?、硝基、氰基、磺酸基、羥基或商素原子的取代基 取代；Y 為 0 原子、S 原子、-N (R7)-或-CH (R7)-，R5、R7分別獨(dú)立的為(1)氫原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羥基，氨基甲?；?，氨基磺 ?；柞０坊?，磺酸胺基，鹵素原子，C1^6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，芳基Ch6烷基或雜環(huán)基 (V6烷基，所述的CV6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、芳基Cp6烷基或雜環(huán)基Ch6烷基未被取代或 被選自羧基、氨基、硝基、氰基、羥基、磺酸基、氨甲酰基、氨基磺酰基、商素原子的取代基取 代，(2) ZR8, Z 為-co-、-SO2-, _S0_、-NHCO-, -NHSO2-, -NHSO-, _0_、-S-, R8 為 C^6 烷基， 芳基，芳基(V6烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基(V6烷基，所述的CV6烷基、芳基、芳基Cp6烷基、雜環(huán) 基或雜環(huán)基Cp6烷基未被取代或被Q取代，所述的Q為羧基、氨基、羥基、鹵素原子、Cp6烷基、鹵代Cp6烷基、鹵代Cp6烷氧基、 磺酸基、氨甲?；鵆p6烷基、氨基磺?；鵆h6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6烷氧基、C1^6烷硫 基、氨基甲?；?、氨基磺?；h6烷基羰基、Ch6烷基胺基甲?；?、CV6烷基磺酰基、Ch6烷基 胺基磺酰基、(V6烷基亞磺酰基、Ch6烷基胺基亞磺酰基、二((V6烷基)胺基甲?；?、二((V6 烷基)胺基磺?；⒍?Cu烷基)胺基亞磺?；1^6烷基氧羰基或CV6烷基羰氧基；P為1 3的整數(shù)；m和η分別獨(dú)立的為0 5的整數(shù)，并且1彡m+n彡5。優(yōu)選的化合物為其中=R1和R2分別獨(dú)立的為氫原子或氨基保護(hù)基；X為CR6或N，R6為氫原子或鹵素原子；R3為氫原子，未被取代或被鹵素原子、羥基、羧基、氨基取代的CV4烷基；R4為未被取代或被羧基、氨基、硝基、氰基、磺酸基、羥基或鹵素原子取代的CV4烷 基；Y 為 0 原子、S 原子、-N (R7)-或-CH (R7)-，R5、R7分別獨(dú)立的為(1)氫原子，羧基，氨基，羥基，氨基甲?；?，氨基磺酰基，鹵素 原子，Ch烷基，C2_4烯基，C2_4炔基，芳基CV4烷基或雜環(huán)基CV4烷基，所述的CV4烷基、c2_4烯基、C2_4炔基、芳基CV4烷基或雜環(huán)基CV4烷基未被取代或被選自羧基、氨基、羥基、磺酸基、 氨甲?；?、氨基磺?；Ⅺu素原子的取代基取代，(2) ZR8，Z 為-C0-、-S02-、-0-、-S-，R8 為 C1^ 烷基，苯基或苯基 C1^ 烷基，所述的 C1^ 烷基、苯基或苯基Ci_4烷基未被取代或被Q取代，所述的Q為羧基、氨基、羥基、鹵素原子、Ch烷基、鹵代Cy烷基、鹵代Cy烷氧基、 磺酸基、氨甲?；鵆y烷基、氨基磺?；鵆i_4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、CV4烷氧基、C1^4烷硫 基、氨基甲?；?、氨基磺?；?、Ch烷基羰基、CH烷基胺基甲酰基、CV4烷基磺酰基、CH烷基 胺基磺酰基、(V4烷基亞磺?；?、烷基胺基亞磺?；?、二((V4烷基)胺基甲酰基、二((V4 烷基)胺基磺?；?、二(Ci_4烷基)胺基亞磺酰基、C1^4烷基氧羰基或CV4烷基羰氧基；ρ 為 1 或 2 ；m和η分別獨(dú)立的為0 4的整數(shù)，并且2彡m+n彡4。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中=R1和R2分別獨(dú)立的為氫原子；X 為 CH 或 N ；R3為氫原子，未被取代或被羧基取代的CV4烷基；R4 為 Ch 烷基；Y 為-N (R7)-或-CH (R7)-，R5、R7分別獨(dú)立的為氫原子，羥基，氨基，氨基甲?；?，氨基磺?；?，氟原子，氯原子， (V4烷基，c2_4烯基或c2_4炔基，所述的CV4烷基、c2_4烯基或c2_4炔基未被取代或被選自羧 基、氨基、羥基、磺酸基、氨甲?；?、氨基磺?；?、氟原子、氯原子的取代基取代；ρ為 1 或2;m和η分別獨(dú)立的為0 2的整數(shù)，并且2彡m+n彡3。更進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中=R1和R2分別獨(dú)立的為氫原子；X 為 CH 或 N ；R3為氫原子，未被取代或被羧基取代的CV4烷基；R4 為 Cp4 烷基；Y 為-N(R7)-，R5、R7分別獨(dú)立的為氫原子，羥基，未被取代或被羧基、氨基、羥基、氟原子、氯原子 取代的Ch烷基；ρ 為 1 或 2 ；m和η分別獨(dú)立的為0 2的整數(shù)，并且2彡m+n彡3。再進(jìn)一步優(yōu)選化合物為其中=R1和R2分別獨(dú)立的為氫原子；X 為 CH 或 N ；R3為氫原子，甲基或異丁酸基；R4為甲基；Y 為-N(R7)-，R5、R7分別獨(dú)立的為氫原子、甲基、乙基或異丙基；
8
ρ 為 1 ；m和η分別獨(dú)立的為0 2的整數(shù)，并且m+n = 2。。本發(fā)明所述“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本發(fā)明所述“Cm烷基”為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、3-戊基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、
2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2- 二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2- 二甲 基丁基、1，3- 二甲基丁基、2，3- 二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、環(huán)丙基、環(huán) 丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。本發(fā)明所述“C2_6烯基”是指含有雙鍵的碳原子數(shù)為2-6的直鏈或支鏈或環(huán)狀的 烯基，例如可以為乙烯基、1-丙烯基、1-丙基-2-烯、2-丙烯基、1- 丁烯基、1- 丁基-2-烯、 1-丁基-3-烯、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙基-2-烯、2-甲 基-1-丙基-2-烯、1-戊烯基、1-戊基-2-烯、1-戊基-3-烯、1-戊基-4-烯、1-甲基-1-丁烯 基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-丁基-2-烯、2-甲基-1-丁基-2-烯、
3-甲基-1-丁基-2-烯、1-甲基-1-丁基-3-烯、2-甲基-1-丁基-3-烯、3-甲基-1-丁 基-3-烯、1-己烯基、1-己基-2-烯、1-己基-3-烯、1-己基-4-烯、1-己基-5-烯、1-甲 基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-1-戊 基-2-烯、2-甲基-1-戊基-2-烯、3-甲基-1-戊基-2-烯、4-甲基戊基_2_烯、1-甲 基-1-戊基3-烯、2-甲基-1-戊基-3-烯、3-甲基-1-戊基-3-烯、4-甲基戊基_3_烯、 1-甲基-1-戊基-4-烯、2-甲基-1-戊基-4-烯、3-甲基-1-戊基-4-烯、4-甲基-1-戊 基-4-烯、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基等。本發(fā)明所述“C2_6炔基”是指含有三鍵的碳原子數(shù)為2-6的直鏈或支鏈或環(huán)狀的炔 基，例如可以為乙炔基、1-丙炔基、1-丙基-2-炔、1-丁炔基、1-丁基-2-炔、1-丁基-3-炔、 1-戊炔基、1-戊基-2-炔、1-戊基-3-炔、1-戊基-4-炔、3-甲基-1-丁炔基、1-甲基丁 基-2-炔、1-甲基-1-丁基-3-炔、2-甲基-1-丁基-3-炔、1-己炔基、1-己基-2-炔、 1-己基-3-炔、1-己基-4-炔、1-己基-5-炔、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基戊炔基、 1-甲基-1-戊基-2-炔、4-甲基-1-戊基-2-炔、1-甲基-1-戊基-3-炔、2-甲基-1-戊 基-3-炔等。本發(fā)明所述的“芳基”是指芳香族環(huán)例如苯基、取代的苯基(例如芐基、苯乙基)以 及稠和的芳香環(huán)例如萘基等。本發(fā)明所述的“雜環(huán)”指“3-8元飽和或不飽和的單雜環(huán)”和“8-14元飽和或不飽和 的稠雜環(huán)“，“3-8元飽和或不飽和的單雜環(huán)”包括⑴環(huán)中含有1-4個(gè)氮原子的飽和或不 飽和的3-8元單雜環(huán)，例如氮雜環(huán)丙烷、2h-氮雜環(huán)丙烷、二氮雜環(huán)丙烷、3H- 二氮雜環(huán)丙烯、 氮雜環(huán)丁烷、1，2-二氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁二烯、1，2-二氮雜環(huán)丁烯、吡咯、二氫吡咯、吡咯 烷、咪唑、4，5- 二氫咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5- 二氫吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、 四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、噠嗪、嘧啶、卩比嗪、哌嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、 1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮雜環(huán)庚三烯、1，2- 二氮雜環(huán)庚三烯、1，3- 二氮雜環(huán)庚三烯、 1，4_二氮雜環(huán)庚三烯、氮雜環(huán)辛四烯、1，4_二氫-1，4-二氮雜環(huán)辛三烯等，優(yōu)選吡咯、卩比啶； (2)環(huán)中含有1-2個(gè)氧原子或硫原子飽和或不飽和的3-8元單雜環(huán)，例如環(huán)氧乙烷、二氧雜 環(huán)丙烷、硫雜環(huán)丙烷、氧雜環(huán)丁烷、1，2-二氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、1，2-二硫雜環(huán)丁烯、呋喃、四氫呋喃、噻吩、2，5- 二氫噻吩、四氫噻吩、1，3- 二氧雜環(huán)戊烷、1，2- 二硫雜環(huán)戊烯、1，
3-二硫雜環(huán)戊烷、2h-吡喃、2h-吡喃-2-酮、3，4- 二氫2h-吡喃、4H-吡喃、四氫吡喃、4H-吡 喃-4-酮、1，4-二氧雜環(huán)己二烯、1，4-二硫雜環(huán)己二烯、1，4-氧硫雜環(huán)己二烯、1，4-二氧 雜環(huán)己烷、1，3- 二氧雜環(huán)己烷、1，3-氧硫雜環(huán)己烷、氧雜環(huán)庚三烯、硫雜環(huán)庚三烯、1，4- 二 氧雜環(huán)辛三烯等，優(yōu)選呋喃、噻吩；(3)環(huán)中含有1-2個(gè)氧原子或硫原子和1-3個(gè)氮原子飽 和或不飽和的3-8元單雜環(huán)，例如氧氮雜環(huán)丙烷、噁唑、4，5-二氫噁唑、異噁唑、4，5-二氫 異噁唑、2，3- 二氫異噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5- 二氫噻唑、異噻唑、1， 2,3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2h_l，2_ 噁嗪、4H_1，2_ 噁嗪、6h_l，2_ 噁嗪、 2h-l，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6- 二氫-4H-1，3-噁嗪、6h_l，3-噁嗪、2h_l，4-噁嗪、4H-1，
4-噁嗪、2h-l，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氫-4Η_1，3_ 噻嗪、6h_l，3_ 噻嗪、2h_l，4_ 噻 嗪、4H-1，4-噻嗪、嗎啉等，優(yōu)選噻唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑。所述的“8-14元飽和或不飽和的稠雜環(huán)”包括(1)環(huán)中含有1-5個(gè)氮原子的飽 和或不飽和的8-14元稠雜環(huán)，例如吲哚、異吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氫咪 唑并[4，5-c 1吡啶、喹啉、異喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-異喹啉酮、吖啶、菲啶、噌啉、酞 嗪、喹唑啉、3，4- 二氫喹唑啉、喹喔啉、1，2- 二氫喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1， 5_萘啶、2，7_萘啶、2，6_萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪等，優(yōu)選苯并咪唑、喹啉；(2)環(huán)中含有1-2 個(gè)氧原子或硫原子的飽和或不飽和的8-14元稠雜環(huán)，例如苯并[b]呋喃、異苯并[b]呋喃、 二苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、苯并M [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯、2h-色原烯、 2h-色原烯-2-酮、4H-色烯、4H-色烯-4-酮、色滿等，優(yōu)選苯并[b]呋喃、異苯并[b]呋喃、 苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩；(3)環(huán)中含有1-2氧原子或硫原子和1-3個(gè)氮原子的飽和 或不飽和的8-14元稠雜環(huán)，例如苯并噁唑、苯并噻唑、4H-1，3-苯并噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、4， 6-二氫-IH-呋喃并[3,4-d]咪唑、4，6-二氫-IH-噻吩并[3，4_d]咪唑、4，6-二氫-IH-吡 咯并[3，4-d]咪唑、4，5，6，7-四氫-IH-苯并[d]咪唑等，優(yōu)選苯并噁唑、苯并噻唑。本發(fā)明所述“氨基保護(hù)基”指常規(guī)用于取代氨基酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)，此類基團(tuán)的 實(shí)例包括二異丙甲基、9-芴甲基、9-(2_硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、三氯甲基、鹵代甲基、 2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺?；一?、2-(對(duì)甲苯磺酰基) 乙基、2-磷鐺基乙基、1，1-二甲基-3-(N-甲基甲酰胺基)丙基、1，1_ 二苯基-3-(N，N-二 乙胺基)丙基、1-甲基-1-(金剛烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1- (3，5- 二甲氧 苯基)乙基、1-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙基、1-甲基-1-(對(duì)苯偶氮基苯基)乙基、1，1_ 二甲 基-2，2，2-三氯乙基、1，1- 二甲基-2-氰乙基、1-甲基環(huán)己基、1-金剛烷基、異冰片基、肉 桂基、2，4，6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N’ -羥基哌啶基、4- (1，4- 二 甲基哌啶基)、2，4，6_三甲基芐基，對(duì)甲氧基芐基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、3，5_ 二甲氧基芐 基、對(duì)癸氧基芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)硝基芐氧基羰基、鄰硝基芐基、3，4- 二甲氧基-6-硝基芐 基、2，4-二氯芐基、對(duì)氰基芐基、鄰(N-甲基甲酰胺基)芐基、間-氯-對(duì)-酰氧基芐基、對(duì) (二羥基硼烷基)芐基、對(duì)(苯偶氮基)芐基、對(duì)(對(duì)甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁 唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲 基-l-(4-吡啶基)乙基、異煙堿基、S-芐基、N’ -哌啶基羰基、N’ -對(duì)甲苯磺酰基氨基羰基 及N，-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯、甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鐺、(N’ - 二硫代芐氧 羰基氨基)乙?；?、3-苯基丙?；?、3-(對(duì)羥苯基)丙?；?、3-(鄰硝基苯基)丙酰基、2-甲
10基-2_(鄰硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基_2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙?；?、4-氯代丁酰基、 異丁酰基、鄰硝基肉桂?；?、吡啶甲?；?、N’ -乙酰甲硫胺?；?、N’ -苯甲?；?苯基烷基、 苯甲酰基、對(duì)苯基苯甲?；?duì)甲氧基苯甲?；⑧徬趸郊柞；⑧?苯甲酰氧基甲基)苯 甲?；?、對(duì)苯甲?；孽０?、鄰苯二甲酰基、2，3-二苯基馬來(lái)?；投虼牾；沫h(huán)亞 酰胺、叔丁氧基羰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-環(huán) 己基-2-氧代-3-吡咯烷基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、芐氧基甲基、新戊?；?甲基、[1_(烷氧羰基氨基)]-2，2，2_三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(對(duì)氯苯氧基甲氧基)_2， 2，2_三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2，4_二硝基苯基、3，4_二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、二(對(duì) 甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(對(duì)甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲 基-N’ -氧化物、5- 二苯丙環(huán)庚烷基、N’，N’ -二甲氨基亞甲基、亞芐基、對(duì)甲氧基亞芐基、對(duì) 硝基亞芐基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、?；?乙烯基、5，6_ 二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基、硼烷基、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或 鋅螯合物、亞硝基、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷?；?、二芐基 磷酰基、二苯基磷?；?、磷?；⑷谆坠柰榛?、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2，4_ 二硝基苯硫 基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺?；?duì)甲氧基苯磺?；?、2，4，6_三甲基苯 磺酰基、甲基磺?；?、苯甲磺酰基、對(duì)甲苯甲磺?；⑷谆酋；?、苯甲酰甲基磺酰基、 重氮基等。特別優(yōu)選的化合物包括化學(xué)名稱(6R，7R) -7- [ [2_ (2_氨基噻唑_4_基)-Z_2_甲氧亞胺基]乙酰胺 基]-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮 雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物1，其結(jié)構(gòu)式如下 化學(xué)名稱(6札71 )-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]_3_(2， 5-二甲基-八氫吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物2，其結(jié)構(gòu)式如下 化學(xué)名稱(6札71 )-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧亞胺基] 乙酰胺基]-3_(2，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物3，其結(jié)構(gòu)式如下 化學(xué)名稱(6札71 )-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺 基]-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物4，其結(jié)構(gòu)式如下 化學(xué)名稱(6R，7R) _7_ [ [2_ (2_氨基噻唑_4_基)-Z-2-(異丙氧亞氨基_2_羧 酸)]乙酰胺基]-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物5，其結(jié)構(gòu)式如下 化學(xué)名稱(6R，7R) -7-[[2- (5_氨基_1，2，4_噻二唑_3_基)~Z~2~ (異丙氧亞氨 基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧 代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物6，其結(jié)構(gòu)式如 下 化學(xué)名稱(6R，7R) _7_ [ [2_ (2_氨基噻唑_4_基)~Z~2~甲氧亞胺基]乙酰胺 基]-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3,4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物7，其結(jié)構(gòu)式如下 化學(xué)名稱(6札71 )-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]_3_(1， 5-二甲基-八氫吡咯[3,4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物8，其結(jié)構(gòu)式如下 化學(xué)名稱(6札71 )-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧亞胺基] 乙酰胺基]-3-(l，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物9，其結(jié)構(gòu)式如下 化學(xué)名稱(6札71 )-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺 基]-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物10，其結(jié)構(gòu)式如下 化學(xué)名稱(6R，7R) -7- [ [2_ (2_氨基噻唑_4_基)-Z_2_ (異丙氧亞氨基_2_羧 酸)]乙酰胺基]-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3,4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物11，其結(jié)構(gòu)式如下
13 化學(xué)名稱(6R，7R) _7_[ [2_ (5_氨基_1，2，4_噻二唑_3_基)-Z-2-(異丙氧亞氨 基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(l，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧 代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物12，其結(jié)構(gòu)式如 下 化學(xué)名稱(6R，7R) _7_ [ [2_ (2_氨基噻唑_4_基)-Z_2_甲氧亞胺基]乙酰胺 基]-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮 雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸三鹽酸(化合物1的三鹽酸鹽)，其結(jié)構(gòu)式如下 (6R，7R) _7_ [ [2_ (2_ 氨基噻唑 _4_ 基)-Z_2_ 甲氧亞胺基]乙酰胺基]_3_ (1，5_ 二 甲基-八氫吡咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2.0]
辛-2-烯-2-甲酸三鹽酸鹽(化合物7的鹽酸鹽)，其結(jié)構(gòu)式如下
本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法 反應(yīng)方程式
14 反應(yīng)步驟步驟1化合物A的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在干燥的反應(yīng)瓶中，加入三氟三氯乙烷、原料1、六甲基二硅氮甲烷 (HMDS)，加熱回流后氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻。氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫下滴加入四甲基硅烷(TMSI)，劇烈攪 拌反應(yīng)，冰水浴冷卻下攪拌，減壓抽濾。濾餅用三氟三氯乙烷洗滌，收集濾液于預(yù)冷卻的燒 瓶中。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向該溶液中滴加原料2的三氟三氯乙烷溶液，滴加完畢，反應(yīng)，然后緩慢 滴加甲醇，O 5°C攪拌。反應(yīng)液脫色，抽濾，濾液濃縮，甲醇重結(jié)晶，抽濾，干燥，得化合物A。步驟2化合物B的制備于反應(yīng)瓶中，加入化合物A、氯仿，滴加三乙胺調(diào)pH，攪拌至全部溶解。然后加入 原料3，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程不斷滴加三乙胺使反應(yīng)液pH維持在6. 5 8. O。反應(yīng)完畢后 過(guò)濾，加入水，萃取，有機(jī)層用活性炭脫色，抽濾，濾液減壓濃縮得淡黃色固體，即得化合物B 粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶解在少量去離子水中，用5%的碳酸氫鈉溶液于冰浴下緩慢調(diào)節(jié)pH至 6. O 7. 5，然后加入丙酮，攪拌下析出晶體，過(guò)濾，重結(jié)晶。以上反應(yīng)方程式中的Ι^ .Χ.Υ、!!!、!!和P如前文所定義，即通式(I)所 示的化合物。本發(fā)明上述任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽，包括與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，如鹽酸，氫溴 酸，磷酸，硫酸等的鹽；與有機(jī)酸形成的鹽，如乙酸，三氟乙酸，檸檬酸，甲酸，馬來(lái)酸，草酸， 丁二酸，苯甲酸，酒石酸，富馬酸，扁桃酸，抗壞血酸，蘋果酸，甲磺酸或甲苯磺酸等的鹽；這 些酸加成鹽可以根據(jù)任何通用方法制備。另外，化合物(I)也可以與堿形成無(wú)毒鹽，包括由 金屬衍生的鹽、銨鹽、由有機(jī)堿衍生的季銨鹽和氨基酸鹽。優(yōu)選的金屬鹽的實(shí)例有由堿金屬 衍生的鹽，例如鋰(Li+)、鈉(Na+)、鉀(K+)；由堿土金屬衍生的鹽，例如鈣(Ca2+)、鎂(Mg2+)； 其它金屬陽(yáng)離子鹽如鐵(Fe2+或Fe3+)、鋁(Al3+)和鋅(Zn2+)離子也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)； 由有機(jī)堿衍生的季銨鹽的實(shí)例包括葡甲胺鹽、氨基葡萄糖鹽、三甲基銨鹽、三乙基銨鹽、四 甲基銨鹽，四乙基銨鹽、苯甲基三甲基銨鹽、苯基三乙基銨鹽等；由胺衍生的鹽包括與吡啶、 嗎啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二環(huán)己基胺、普魯卡因、二芐基胺、N, N’ - 二芐 基-1，2-亞乙基二胺、烷基胺或二烷基胺形成的鹽；氨基酸鹽，如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷 氨酸鹽、賴氨酸鹽等。本發(fā)明包括上面所述的任一化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與其它藥用活性成分 的藥物組合物，所述的其它藥用活性成分選自舒巴坦及其鈉鹽、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其鈉鹽、克拉維酸及其鉀鹽等中的任意一種或多種。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與一 種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。所述組合物可以制成臨床上或藥學(xué)上可接 受的任一劑型，優(yōu)選為口服制劑、注射劑。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物 O.Olg 10g，優(yōu)選 0. 5 5g，可以為 0. 5g、0. 75g、lg、l. 25g、l. 5g、l. 75g、2g、2. 5g、3g、4g、
5g等。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要 這種治療的患者。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳 液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑，注射劑可 分為注射液、注射用無(wú)菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的 無(wú)菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注 等；其規(guī)格有 lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml 等，其中供靜脈滴 注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無(wú)菌粉末系指藥物制成的 供臨用前用適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物，可用 適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無(wú)菌粉末用溶媒結(jié)晶法、 噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注 用的無(wú)菌濃溶液。制成注射劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水 性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0. 9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常 用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的 水溶液。配制注射劑時(shí)，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲 透壓調(diào)節(jié)劑、PH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透 壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常 用的PH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸_醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸_枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉_碳酸鈉等；常用 的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、 甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用 抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料 瓶等。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成 口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓 制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、 咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料 充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊 (通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜 的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒 劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為 顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙?于適宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的 濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。常用填充劑 包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常 用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、 羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧 甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、 微粉硅膠等。本發(fā)明還提供了含有吡咯烷并環(huán)的頭孢菌素衍生物在制備用于治療和/或預(yù)防 感染性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的含有吡咯烷并環(huán)的頭孢菌素衍生物具有廣的抗菌 譜和強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均有良好的抗菌活性，可用于治療和/ 或預(yù)防由病原微生物引起的各種疾病，例如用來(lái)預(yù)防和治療人和動(dòng)物由致病菌引起的呼吸 系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、耳鼻喉科、婦科及皮膚軟組織感染等。本發(fā)明的含有吡咯烷并環(huán)的頭孢菌素衍生物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下 優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明化合物抗菌譜更廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌具有良好的抗菌活 性，尤其對(duì)銅綠假單胞菌具有特別優(yōu)良的抗菌活性；不易被內(nèi)酰胺酶水解，對(duì)產(chǎn)內(nèi) 酰胺酶的細(xì)菌有效；并且顯示出對(duì)耐藥菌有效的和穩(wěn)定的理化性質(zhì)。以下通過(guò)抗菌活性實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的含有吡咯烷并環(huán)的頭孢菌素衍生物 的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的含有吡咯烷并環(huán)的頭孢菌素衍生物僅具有下列有 益效果。實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明化合物的體外抗菌活件供試菌種以下臨床分離菌株均在公眾機(jī)構(gòu)購(gòu)買。革蘭氏陽(yáng)性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球 菌(MSSE)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)；革蘭氏陰性菌大腸桿菌、肺炎克雷伯菌(產(chǎn)ESBLs，即超廣譜β -內(nèi)酰胺酶)、銅 綠假單胞菌。供試品化合物1 12，其化學(xué)名稱和制備方法見(jiàn)各化合物的制備實(shí)施例；頭孢吡肟注射用頭孢吡肟，市購(gòu)；頭孢他啶注射用頭孢他啶，市購(gòu)。實(shí)驗(yàn)方法瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗(yàn)方法學(xué)》Ρ1659-1660,人民衛(wèi)生出版社，主 編徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論由表1實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，本發(fā)明化合物對(duì)以上臨床革蘭氏陽(yáng)性代表菌株都有較好的 抗菌活性，總體來(lái)看比頭孢他啶強(qiáng)，抗菌活性與頭孢吡肟相比強(qiáng)或相當(dāng)或稍差，尤其是化合 物1、3、7和9抗陽(yáng)性菌的活性尤為突出。表1本發(fā)明化合物對(duì)臨床分離革蘭氏陽(yáng)性菌抗菌活性 表2本發(fā)明化合物對(duì)臨床分離革蘭氏陰性菌抗菌活性
由表2實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，本發(fā)明化合物對(duì)以上臨床革蘭氏陰性菌株都有很好的抗菌 活性，總體來(lái)看抗菌活性比頭孢他啶強(qiáng)，與頭孢吡肟相比強(qiáng)或相當(dāng)。尤其化合物1、5、6、11、 12對(duì)銅綠假單胞菌有非常強(qiáng)的抗菌活性。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有抗菌譜廣，對(duì)革 蘭氏陽(yáng)性和陰性菌都有效，抗菌活性高，化合物1、3、7和9抗陽(yáng)性菌活性尤為突出，化合物 1、5、6、11、12對(duì)革蘭氏陰性菌特別是銅綠假單胞菌活性非常好，能解決臨床耐藥菌感染問(wèn) 題，是具有很好的臨床應(yīng)用潛力的新化合物。
18具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō) 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔 料替換，或者減少、增加。實(shí)施例1 (6R, 7R) ~7~「[2~ (2~氨基噻唑基)~Z~2~甲氧亞胺基1乙酰胺 基1 -3- (2，5- 二甲某-八氫吡咯「3，4-cl吡咯-2-某)亞甲某-8-氧,代土藍(lán)土鍵 二環(huán)「4. 2. 01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物1)的制各1、(6札71 )-7-氨基-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-(3]吡咯_2_基)亞甲 基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在干燥的反應(yīng)瓶中，加入三氟三氯乙烷80mL、(6R，7R)_7_氨 基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸 (7-ACA) 13. 6g(50mmol)、六甲基二硅氮甲烷(HMDS) 11. 5mL (55mmol)，加熱回流8h后氮?dú)獗?護(hù)下冷卻至10°C。氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫下滴加入TMSI 8mL (56mmol)，劇烈攪拌反應(yīng)6h，冰水浴冷 卻至0°C下攪拌30min，減壓抽濾。濾餅用三氟三氯乙烷洗滌，收集濾液于預(yù)冷卻的燒瓶中。 氮?dú)獗Ｗo(hù)0°C下，向該溶液中加入2，5_ 二甲基-八氫吡咯[3，4-c]吡咯14. Og(IOOmmol) 的IOOmL三氟三氯乙烷溶液，滴加完畢，于0 5°C反應(yīng)2h，然后緩慢滴加甲醇25mL，0 5°C攪拌30min。反應(yīng)液脫色，抽濾，濾液濃縮，甲醇重結(jié)晶，抽濾，干燥，得(6R，7R)_7_氨 基-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 二環(huán)[4. 2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽 12. 0g，收率為 68. 1%0 2、(6R，7R) _7_[ [2-(2-氨基噻 唑-4-基)-Z-2-甲氧亞胺基]乙酰胺基]-3- (2，5- 二甲基-八氫吡咯[3，4-c]吡咯-2-基) 亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備于反應(yīng)瓶中，(6R，7R)-7-氨基-3-(2，5-二甲基-八氫吡口各[3,4-c]吡咯_2_基) 亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽7. Og (20mmol)、氯仿 120!^，-201以下滴加三乙胺調(diào)？!1至7.3 7.8，攪拌至全部溶解。然后加入(Z)-2-(2-氨 基噻唑-4-基)-2_甲氧亞胺基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯8.8g(25mmol)，攪拌反 應(yīng)12h，反應(yīng)過(guò)程不斷滴加三乙胺使反應(yīng)液pH維持在7. 2左右。反應(yīng)完畢后過(guò)濾，加入 50mL水，萃取，有機(jī)層用活性炭脫色30min，抽濾，濾液減壓濃縮得淡黃色固體，即得(6R， 7R) -7- [ [2- (2-氨基噻唑-4-基)-1-2-甲氧亞胺基]乙酰胺基]_3_ (2，5- 二甲基-八氫吡 咯[3,4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸內(nèi)鹽粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶解在少量去離子水中，用5%的碳酸氫鈉溶液于冰浴下緩慢 調(diào)節(jié)pH至6. 5 7. 0，然后加入6倍量的丙酮，攪拌下析出晶體，過(guò)濾，濾餅用甲醇重結(jié) 晶，得(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亞胺基]乙酰胺基]_3_(2，5-二 甲基-八氫吡咯[3，4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2.0] 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽7. 5g，收率為70. 1%0分子式=C22H29N7O5S2分子量535.64元素分析實(shí)測(cè)值=C49. 21%, H :5· 59%, N :18· 17%, S :11· 85%
理論值=C49. 33%, H :5· 46%, N :18· 30%, S :11· 97%質(zhì)譜(m/e):536(Μ+1)1H NMR (300MHz, DMS0) δ (ppm) :9. 40 (d，1Η)，7. 31 (2Η，s) ,6. 87 (1Η, s), 5. 54 (1Η, d)，5. 27 (2Η, s)，4. 19-4. 09 (1Η, m)，3. 86 (3H, s)，3. 54-3. 43 (4H, m)，3. 11 (3H, s)，3.01(2H， dd)，2. 96-2. 74 (7H, m)，1. 72-1. 54 (2H, m) ·實(shí)施例2 (6R, 7R)土「「2_ (2~氨基噻唑土基)_2_肟基J乙酰胺基J_3_ (2, 5_ 二 甲某-八氫吡咯「3，4-c1吡咯-2-某)亞甲某-8-氧,代-5-硫雜-1-氮,雜二環(huán)「4.2.01 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物2)的制備1、(6札71 )-7-氨基-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-(3]吡咯_2_基)亞甲 基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法同實(shí)施例1步驟1。2、(6R，7R)-7-[[2_(2-氨基噻唑-4-基)-2_ 肟基]乙酰胺基]_3_(2，5_ 二甲 基-八氫吡咯[3，4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2.0] 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法參考實(shí)施例1中步驟2，投(6R，7R)-7_氨基_3-(2，5-二甲基-八氫吡 咯[3,4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸內(nèi)鹽7. 0g(20mmol)，(Z)-2-(2-氨基噻唑_4_基)_2_肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑) 酯 8.4g(25mmol)。得(6R，7R) _7_[ [2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]_3_(2， 5-二甲基-八氫吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽5. 5g，收率為52. 4%0分子式=C21H27N7O5S2分子量521.61元素分析實(shí)測(cè)值=C48. 12%, H :5· 48%, N :18· 56%, S :12· 47%理論值:C48. 35%, H :5· 22%, N :18· 80%, S :12· 29%質(zhì)譜(m/e):522(Μ+1)1H NMR (300MHz, DMS0) δ (ppm) :9· 45 (d，1Η)，7· 36 (2Η，s)，6.91(lH，s), 5. 59 (1Η, d)，5. 37 (2Η, s)，4. 21-4. 07 (1Η, m)，3. 59-3. 48 (4Η, m)，3. 16 (3H, s)，3. 05 (2H, dd)， 2. 96-2. 68 (7H, m)，1. 74-1. 58 (2H, m).實(shí)施例3M17R) -7-ΓΓ2~(5-氨基_1，2，4_噻二嗶基)-Z~2~甲氧亞胺基1乙 酰胺基1-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯「3，4-c1吡咯2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮 雜二環(huán)「4. 2. 01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物3)的制備1、(6札71 )-7-氨基-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-(3]吡咯_2_基)亞甲 基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法同實(shí)施例1步驟1。2、(6札7幻-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧亞胺基]乙酰胺 基]-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法參考實(shí)施例1中步驟2，投(6札7幻-7-氨基-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯
20[3,4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽 7. Og (20mmol)，(Z) -2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞胺基-硫代乙酸(S-2-苯 并噻唑)酯 8.8g(25mmol)。得(6R，7R) _7_[ [2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲 氧亞胺基]乙酰胺基]_3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧 代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽5. 8g，收率為54.3%。分子式=C21H28N8O5S2分子量536.63元素分析實(shí)測(cè)值=C46. 83%, H :5· 36%, N :20· 65%, S :11· 71%理論值:C47. 00%, H :5· 26%, N :20· 88%, S :11· 95%質(zhì)譜(m/e):537(Μ+1)1H NMR (300MHz, DMS0) δ (ppm) :9. 35 (d，1Η)，7. 26 (2Η，s), 5. 48 (1Η, d)，5. 21(2Η， s)，4. 14-4. 03 (1Η, m) , 3. 81 (3Η, s)，3. 49-3. 28 (4Η, m)，3. 15 (3Η, s)，2. 97 (2Η, dd)， 2. 91-2. 70 (7H, m)，1. 68-1. 51 (2H, m).實(shí)施例4 (6R, 7R) ~7~「「2_ (5~ 氨基 , 2,4_ 噻二 唑 _3_ 基)肟基 1 乙酰胺 某1-3-(2，5_ 二甲某-八氫吡P各「3，4-c1吡P各-2-某)亞甲某-8-氧,代-5-硫雜-1-氮身 二環(huán)「4. 2. 01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物4)的制各1、(6札7幻-7-氨基-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3,4-c]吡咯_2_基)亞甲 基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法同實(shí)施例1步驟1。2、(6R，7R) _7_ [ [2_ (5_ 氨基 _1，2，4_ 噻二唑 _3_ 基)_2_ 肟基]乙酰胺基]_3_ (2， 5-二甲基-八氫吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法參考實(shí)施例1中步驟2，投(6札7幻-7-氨基-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯 [3,4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸 內(nèi)鹽 7. Og (20mmol)，(Z) -2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基-硫代乙酸(S-2-苯 并噻唑)酯 8.4g(25mmol)。得(6R，7R)_7_[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-月虧 基]乙酰胺基]-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽5. 3g，收率為50.8%。分子式=C2tlH26N8O5S2分子量522.6元素分析實(shí)測(cè)值=C45. 74%, H :5· 23%, N :21· 27%, S :12· 43%理論值:C45. 97%, H :5· 01%, N :21· 44%, S :12· 27%質(zhì)譜(m/e):523(Μ+1)1H NMR (300MHz, DMS0) δ (ppm) :9. 31 (d，1Η)，7. 21 (2Η，s), 5. 44 (1Η, d), 5. 17 (2Η, s)，4. 09-3. 97 (1Η, m)，3. 44-3. 32 (4Η, m)，3. 08 (3Η, s)，2. 91 (2H, dd)，2. 86-2. 64 (7H, m)， 1. 62-1. 48 (2H, m).實(shí)施例5 (6R, 7R) ~7~「[2~ (2~氨基噻嗶土基)~Z~2~ (異丙氧亞氨基羧酸)]乙酰胺某1 -3- (2，5- 二甲某-八氫吡P各「3，4-cl吡P各-2-某)亞甲某-8-氧,代-5-硫 雜-1-氮,雜二環(huán)「4. 2. 01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物5)的制各1、(6札71 )-7-氨基-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-(3]吡咯_2_基)亞甲 基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法同實(shí)施例1步驟1。2、(6札7幻-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰 胺基]-3- (2，5- 二甲基-八氫吡咯[3，4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮 雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法參考實(shí)施例1中步驟2，投(6札7幻-7-氨基-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯 [3,4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛_2_烯-2-甲酸內(nèi) 鹽7. Og (20mmol)，(Z) -2- (2-氨基噻唑_4_基)_2_ (異丙氧亞氨基_2_羧酸特丁酯)-硫代 乙酸(S-2-苯并噻唑)酯 12g(25mmol)。得(6R，7R) _7_[ [2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-(異 丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)]乙酰胺基]-3- (2，5- 二甲基-八氫吡咯[3，4-c]吡咯-2-基) 亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的粗產(chǎn)物。于干燥的反應(yīng)瓶中加入粗產(chǎn)物、50mL的乙腈，降溫至0°C，6mL的無(wú)水甲酸，在0°C 攪拌反應(yīng)3小時(shí)，然后滴加入98%的濃硫酸2mL，反應(yīng)2小時(shí)。過(guò)濾，濾餅用乙腈洗滌。將濾 餅溶解在少量去離子水中，用3%的碳酸氫鈉溶液于冰浴下緩慢調(diào)節(jié)pH至中性，然后加入 10倍量的丙酮，攪拌析晶，過(guò)濾，濾餅用甲醇和乙腈混合液重結(jié)晶，得6R，7R)-7-[[2-(2-氨 基噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2，5- 二甲基-八氫吡咯 [3,4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸 內(nèi)鹽5. 9g，收率為48. 6% ο分子式=C25H33N7O7S2分子量607.7元素分析實(shí)測(cè)值=C48. 19%, H :5· 21%, N :15· 61%, S :10· 46%理論值:C48. 30%, H :5· 03%, N :15· 77%, S :10· 32%質(zhì)譜(m/e):608(Μ+1)1H NMR (300MHz, DMS0) δ (ppm :9. 49 (d，1Η)，7. 42 (2Η，s) ,6. 96 (1Η, s), 5. 65 (1Η, d)，5. 38 (2Η, s)，4. 29-4. 13 (1Η, m)，3. 65-3. 54 (4Η, m) ,3. 21 (3Η, s)，3. 13 (2H, dd)， 2. 91-2. 84 (7H, m)，1. 62-1. 54 (8H, m).實(shí)施例6 MiM ~7~「「2- (5-氨基-1，2，4~噻二嗶基)-Z~2~ (異丙氧亞氨 基-2-羧酸)1乙酰胺基1-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯「3，4-c1吡咯-2-基)亞甲基氧 代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)「4. 2. 01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物6)的制備1、(6札71 )-7-氨基-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-(3]吡咯_2_基)亞甲 基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法同實(shí)施例1步驟1。2、(6R，7R) _7_ [ [2_ (5_ 氨基 _1，2，4_ 噻二唑 _3_ 基)-Z-2-(異丙氧亞氨基 _2_ 羧 酸)]乙酰胺基]-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備
制備方法參考實(shí)施例5中步驟2，投(6札7幻-7-氨基-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯 [3,4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸 內(nèi)鹽7. Og (20mmol)，(Z) -2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)_2_ (異丙氧亞氨基_2_羧酸 特丁酯)_硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯 12g(25mmol)。得(6R，7R)_7_[[2-(5-氨基-1，2，
4-噻二唑-3-基)-1-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2，5- 二甲基-八氫吡 咯[3,4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸內(nèi)鹽6. 3g，收率為52. 1%。分子式=C24H32N8O7S2分子量608.69元素分析實(shí)測(cè)值=C47. 13%, H 5. 46%, N 18. 29%, S 10. 65%理論值=C47. 36%, H :5· 30%, N :18· 41%, S :10· 54%質(zhì)譜(m/e):609(Μ+1)1H NMR (300MHz, DMS0) δ (ppm) :9. 43 (d，1Η)，7. 36 (2Η，s), 5. 58 (1Η, d), 5. 31 (2Η, s)，4. 21-4. 12 (1Η, m)，3. 58-3. 45 (4Η, m)，3. 16 (3H, s)，3. 05 (2H, dd)，2. 91-2. 82 (7H, m)， 1. 72-1. 62 (8H, m).實(shí)施例7 (6R, 7R) ~7~「[2~ (2~氨基噻唑基)~Z~2~甲氧亞胺基1乙酰胺 某1 -3- (1，5- 二甲某-八氫吡P各「3，4-bl吡P各-5-某)亞甲某-8-氧,代土藍(lán)土鍵 二環(huán)「4. 2. 01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物7)的制各1、(6札71 )-7-氨基-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-13]吡咯_5_基)亞甲 基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法參考實(shí)施例1中步驟1，投(6R，7R)-7_氨基-3-乙酰氧甲基_8_氧 代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)13. 6g(50mmol)，l，5-二甲 基-八氫吡咯[3，4-b]吡咯14. Og(IOOmm0I)，得混合物?；衔镉?00目硅膠柱色譜分離， 洗脫液為甲醇乙腈=7 3，收集目標(biāo)產(chǎn)物溶液，濃縮。甲醇重結(jié)晶，抽濾，干燥，得(6R， 7R)-7-氨基-3-(l，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-b]吡咯_5_基)亞甲基_8_氧代-5-硫 雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽8. 7g，收率為49.5%。2、(6R，7R)-7-[[2_(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亞胺基]乙酰胺基]_3_(1，
5-二甲基-八氫吡咯[3,4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法參考實(shí)施例1中步驟2，投(6札7幻-7-氨基-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯 [3,4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛_2_烯-2-甲酸內(nèi) 鹽 7. Og (20mmol)，(2) -2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基-硫代乙酸(S-2-苯并 噻唑)酯8. 4g(25mmol)。得(6R，7R) _7_[ [2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亞胺基]乙酰 胺基]-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮 雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽6. 6g，收率為61.3%。分子式=C22H29N7O5S2分子量535.64元素分析
實(shí)測(cè)值=C49. 17%, H :5· 59%, N :18· 12%, S :10· 79%理論值:C49. 33%, H :5· 46%, N :18· 30%, S :11· 97%質(zhì)譜(m/e):636(Μ+1)1H NMR (300MHz, DMS0) δ (ppm) :9. 34 (d，1Η)，7. 25 (2Η，s)，6. 81(1Η，s), 5. 48 (1Η, d)，5. 21 (2Η, s)，4. 13-4. 02 (1Η, m)，3. 81 (3Η, s)，3. 48-3. 37 (4Η, m)，3. 05 (3Η, s)，2. 96 (2H, dd)，2. 89-2. 68 (6H, m)，1. 63-1. 58 (3H, m) ·實(shí)施例8 (6R, 7R) ~7~「[2~ (2~氨基噻唑基)~2~肟基1乙酰胺基1 (1, 5_ 二 甲某-八氫吡咯「3，4-bl吡咯-5-某)亞甲某-8-氧,代-5-硫雜-1-氮,雜二環(huán)「4.2.01 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物8)的制備1、(6札71 )-7-氨基-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-13]吡咯_5_基)亞甲 基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法同實(shí)施例7步驟1。2、(6R，7R)-7-[[2_(2-氨基噻唑-4-基)-2_ 肟基]乙酰胺基]_3_(1，5_ 二甲 基-八氫吡咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2.0] 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法參考實(shí)施例7中步驟2，投(6札7幻-7-氨基-3-(1，5-二甲基-八氫吡 咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸內(nèi)鹽7. 0g(20mmol)，(Z)-2-(2-氨基噻唑_4_基)_2_肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑) 酯 8.4g(25mmol)。得(6R，7R) _7_[ [2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]_3_(1， 5- 二甲基-八氫吡咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽5. 5g，收率為51.6%。分子式=C21H27N7O5S2分子量521.61元素分析實(shí)測(cè)值=C48. 21%, H :5· 36%, N :18· 68%, S :12· 17%理論值:C48. 35%, H 5. 22%, N 18. 80%, S :12· 29%質(zhì)譜(m/e):522(Μ+1)1H NMR (300MHz, DMS0) δ (ppm) :9. 25 (d，1Η)，7. 16 (2Η，s) ,6. 72 (1Η, s), 5. 39 (1Η, d) ,5. 12 (2Η, s)，4. 04-3. 94 (1Η，m)，3. 39-3. 28 (4H, m)，3. 07 (3H, s)，2. 86 (2H, dd)， 2. 81-2. 59 (6H, m)，1. 57-1. 43 (3H, m) ·實(shí)施例9M17R) -7-ΓΓ2~(5-氨基_1，2，4_噻二嗶基)~Ζ~2~甲氧亞胺基1乙 酰胺基1-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯「3，4-b1吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮 雜二環(huán)「4. 2. 01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物9)的制備1、(6札71 )-7-氨基-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-13]吡咯_5_基)亞甲 基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法同實(shí)施例7步驟1。2、(6R，7R)-7-[[2_(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亞胺基]乙酰胺 基]-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備
制備方法參考實(shí)施例7中步驟2，投(6札7幻-7-氨基-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯 [3,4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽 7. Og (20mmol)，(Z) -2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞胺基-硫代乙酸(S-2-苯 并噻唑)酯 8.8g(25mmol)。得(6R，7R) _7_[ [2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲 氧亞胺基]乙酰胺基]_3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧 代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽5. lg，收率為47.3%。分子式=C21H28N8O5S2分子量536.63元素分析實(shí)測(cè)值=C46. 78%, H 5. 39%, N 20. 71%, S 12. 08%理論值=C47. 00%, H 5. 26%, N 20. 88%, S 11. 95%質(zhì)譜(m/e):537(M+1)1H NMR (300MHz, DMS0) δ (ppm) :9. 32 (d，1Η)，7. 23 (2Η，s), 5. 46 (1Η, d)，5. 19 (2Η, s) ,4. 11-4. 02 (1Η，m) ,3. 78 (3H, s) , 3. 46-3. 35 (4H, m) ,3. 03 (3H, s) , 2. 93 (2Η, dd)， 2. 88-2. 68 (6Η, m)，1. 64-1. 50 (3H, m) ·實(shí)施例10 (6R, 7R) -7-「「2- (5-氨基-1, 2,4~ 噻 二 唑 基)肟基 1 乙酰胺 某1 -3- (1，5- 二甲某-八氫吡咯「3，4-bl吡咯-5-某)亞甲某-8-氧,代土藍(lán)土鍵 二環(huán)「4. 2. 01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物10)的制各1、(6札71 )-7-氨基-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-13]吡咯_5_基)亞甲 基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法同實(shí)施例7步驟1。2、(6R，7R) _7_ [ [2~ (5_ 氨基 _1，2，4_ 噻二唑 _3_ 基)_2_ 肟基]乙酰胺基]_3_ (1， 5-二甲基-八氫吡咯[3,4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法參考實(shí)施例7中步驟2，投(6札7幻-7-氨基-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯 [3,4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸 內(nèi)鹽 7. Og (20mmol)，(Z) -2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基-硫代乙酸(S-2-苯 并噻唑)酯 8.4g(25mmol)。得(6R，7R)_7_[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-月虧 基]乙酰胺基]-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3,4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽5. 0g，收率為47.5%。分子式=C2tlH26N8O5S2分子量522.6元素分析實(shí)測(cè)值=C45. 81%, H :5· 19%, N :21· 32%, S :12· 18%理論值:C45. 97%, H :5· 01%, N :21· 44%, S :12· 27%質(zhì)譜(m/e):523(Μ+1)1H NMR (300MHz, DMS0) δ (ppm) :9. 32 (d，1Η)，7. 27 (2Η，s), 5. 46 (1Η, d)，5. 18 (2Η, s)，4. 11-4. 02 (1Η, m)，3. 46-3. 35 (4Η, m)，3. 06 (3Η, s)，2. 92 (2H, dd)，2. 88-2. 65 (6H, m)， 1. 65-1. 54 (3H, m).
實(shí)施例11 (6R, 7R) ~7~「「2_ (2~氨基噻唑基)-Z~2~ (異丙氧亞氨基羧酸)1 乙酰胺某1 -3- (1，5- 二甲某-八氫吡咯「3，4-bl吡咯-5-某)亞甲某-8-氧,代-5-硫 雜-1-氮,雜二環(huán)「4. 2. 01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物11)的制各1、(6札71 )-7-氨基-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-13]吡咯_5_基)亞甲 基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法同實(shí)施例7步驟1。2、(6札7幻-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰 胺基]-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3,4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮 雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法參考實(shí)施例7中步驟2，投(6札7幻-7-氨基-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯 [3,4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛_2_烯-2-甲酸內(nèi) 鹽7. Og (20mmol)，(Z) -2- (2-氨基噻唑_4_基)_2_ (異丙氧亞氨基_2_羧酸特丁酯)-硫代 乙酸(S-2-苯并噻唑)酯 12g(25mmol)。得(6R，7R) _7_[ [2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-(異 丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)]乙酰胺基]-3-(l，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-b]吡咯-5-基) 亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的粗產(chǎn)物。于干燥的反應(yīng)瓶中加入粗產(chǎn)物、60mL的乙腈，降溫至0 °C，3mL的無(wú)水甲酸，在 0°c攪拌反應(yīng)3小時(shí)，然后滴加入98 %的濃硫酸2mL，反應(yīng)2小時(shí)。過(guò)濾，濾餅用乙腈洗 滌。將濾餅溶解在少量去離子水中，用3%的碳酸氫鈉溶液于冰浴下緩慢調(diào)節(jié)pH至中 性，然后加入12倍量的丙酮，攪拌析晶，過(guò)濾，濾餅用甲醇和乙腈混合液重結(jié)晶，得(6R， 7R) -7- [ [2- (2-氨基噻唑-4-基)-1-2-(異丙氧亞氨基_2_羧酸)]乙酰胺基]_3_ (1，5- 二 甲基-八氫吡咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2.0] 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽5. 7g，收率為46. 8% ο分子式=C25H33N7O7S2分子量607.7元素分析實(shí)測(cè)值=C48. 14%, H :5· 19%, N :15· 62%, S :10· 17%理論值:C48. 30%, H 5. 03%, N 15. 77%, S :10· 32%質(zhì)譜(m/e):608(M+1)1H NMR (300MHz, DMSO) δ (ppm) :9· 28 (d，1H)，7· 19 (2H，s) ,6. 75 (1Η, s), 5. 42 (1Η, d)，5. 15 (2Η, s)，4. 07-3. 97 (1Η, m)，3. 42-3. 31 (4H, m)，2. 98 (3H, s)，2. 89 (2H, dd)， 2. 84-2. 62 (6H, m)，1. 61-1. 46 (9H, m) ·實(shí)施例12M17R) _7_「「2_ (5_ 氨基 _1，2，4_ 噻二嗶 基)-Z~2~ (異丙氧亞氨 基-2-羧酸)1乙酰胺基1-3-(1，5_ 二甲基-八氫吡咯「3，4-b1吡咯-5-基)亞甲基-8-氧 代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)「4.2.01辛2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物12)的制備1、(6札71 )-7-氨基-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-13]吡咯_5_基)亞甲 基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法同實(shí)施例7步驟1。 2、(6R，7R) _7_[ [2_ (5_ 氨基-1,2,4-噻二唑 _3_ 基)-Z-2-(異丙氧亞氨基 _2_ 羧 酸)]乙酰胺基]-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3,4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備制備方法參考實(shí)施例11中步驟2，投(6札7幻-7-氨基-3-(1，5-二甲基-八氫吡 咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸內(nèi)鹽7. Og (20mmol)，(Z) -2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)_2_ (異丙氧亞氨基_2_羧酸 特丁酯)_ 硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯 12g(25mmol)。得(6R，7R) _7_[ [2-(5-氨基-1，2， 4-噻二唑-3-基)-1-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3- (1，5- 二甲基-八氫吡 咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸內(nèi)鹽5. 9g，收率為48.6%。分子式=C24H32N8O7S2分子量608.69元素分析實(shí)測(cè)值=C47. 21%, H :5· 53%, N :18· 32%, S :10· 38%理論值:C47. 36%, H :5· 30%, N :18· 41%, S :10· 54%質(zhì)譜(m/e):609(Μ+1)1H NMR (300MHz, DMS0) δ (ppm) :9. 48 (d，1Η)，7. 39 (2Η，s) ,6. 95 (1Η, s), 5. 62 (1Η, d)，5. 35 (2Η, s)，4. 27-4. 16 (1Η, m)，3. 62-3. 51 (4Η, m)，3. 19 (3H, s)，3. 09 (2H, dd)， 2. 99-2. 63 (6H, m)，1. 79-1. 66 (9H, m) ·實(shí)施例13 (6R, 7R) ~7~「[2~ (2~氨基噻唑基)~Z~2~甲氧亞胺基1乙酰胺 某1-3-(2，5_ 二甲某-八氫吡P各「3，4-c1吡P各-2-某)亞甲某-8-氧,代-5-硫雜-1-氮身 二環(huán)「4. 2. 01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽三鹽酸(化合物1的鹽酸鹽)的制各在IOOmL干燥的反應(yīng)瓶中，加入乙腈50mL，降溫至0°C，攪拌下加入的(6R， 7R) -7- [ [2- (2-氨基噻唑-4-基)-1-2-甲氧亞胺基]乙酰胺基]_3_ (2，5- 二甲基-八氫吡 咯[3，4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸內(nèi)鹽2. 2g(4mmol)和無(wú)水甲酸5mL，在0°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后滴加36. 5%的濃鹽酸 1. 2mL，反應(yīng)3小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用50mL乙腈洗滌，真空干燥，得到白色的固體化合物1. 97g， 收率76. 3%。分子式=C22H32Cl3N7O5S2分子量645.02元素分析實(shí)測(cè)值=C40. 82%, H :5· 13%, Cl :16· 32%, N 15. 08%, S :9· 75%理論值:C:40. 97%, H :5· 00%, Cl :16· 49%, N 15. 20%, S :9· 94%實(shí)施例14 (6R, 7R) ~7~「[2~ (2~氨基噻嗶基)~Ζ~2~甲氧亞胺基1乙酰胺 基1-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯「3，4-b1吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 二環(huán)「4. 2. 01辛-2-烯-2-甲酸三鹽酸鹽的制備制備方法參考實(shí)施例13，投(6札7幻-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-2-甲氧亞胺 基]乙酰胺基]-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3,4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽2. 2g(4mmol)，37%的濃鹽酸1. 2mL。得(6R， 7R) -7- [ [2- (2-氨基噻唑-4-基)-1-2-甲氧亞胺基]乙酰胺基]_3_ (1，5- 二甲基-八氫吡 咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲
27酸內(nèi)鹽三鹽酸2. 0g，收率為79.3%。分子式=C22H32Cl3N7O5S2分子量645.02元素分析實(shí)測(cè)值=C41. 78%, H :5· 21%, Cl :16· 33%, N 15. 08%, S :9· 79%理論值:C:41. 97%, H :5· 00%, Cl :16· 49%, N 15. 20%, S :9· 94%參照以上制備方法，還可以制備以下化合物
28 吿丨丨嫩_丨1絲耐剎勿補(bǔ)鄉(xiāng)吿1、處方處方1化合物 1IOOOg賴氨酸IOOOg_共制備1000 支
處方2
化合物3500g
精氨酸800g
共制備1000支2、制備工藝將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無(wú)菌處理；按處方稱取原 料和輔料(無(wú)菌原料可用滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法制備)，粉碎混勻，置于分裝機(jī)中分裝，隨 時(shí)檢測(cè)裝量；加塞，壓蓋，包裝入庫(kù)，成品全檢。制劑實(shí)施例2本發(fā)明化合物凍干粉針的制備1、處方處方 1化合物 6750g甘露醇1200g注射用水適量_共制備1000支處方2化合物 9500g右旋糖酐800g注射用水適量_共制備1000支2、制備工藝取處方量的化合物，加入注射用水適量，加熱，攪拌，使其溶解，加液
量0.1%針用活性炭，攪拌15分鐘，濾過(guò)，備用。取處方量的甘露醇(或右旋糖酐)，加入注 射用水適量，加熱，攪拌，使溶解，加溶液量0. 針用活性炭，攪拌15分鐘，濾過(guò)，備用。將 上述兩種液體混合，調(diào)適宜PH，補(bǔ)加注射用水至全量，于無(wú)菌條件下，用0. 2 μ m微孔濾膜濾過(guò)除菌，測(cè)定含量后，分裝于1000支管制玻璃瓶中。灌裝后的管制瓶置入已預(yù)凍干燥機(jī)中， 冷凍至-30保溫5小時(shí)，抽真空，約1. 5°C /小時(shí)升溫，當(dāng)溫度達(dá)0°C后，按2. 5°C /小時(shí)升溫 至35°C，高溫真空干燥兩小時(shí)(真空度控制在0. Imm汞柱以下)。加膠塞，壓蓋，質(zhì)檢合格 后，包裝，即得。制劑實(shí)施例3本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方1化合物 10250g淀粉300g羥丙基纖維素80g微晶纖維素85g1 % HPMC的50 %乙醇水溶液85g微粉硅膠6g硬脂酸鎂4g_共制備1000片2、制備工藝按照處方稱取原料和輔料，將原料粉碎過(guò)100目篩，其余輔料分別過(guò) 100目篩；將原料、淀粉、羥丙基纖維素和微晶纖維素混合均勻，加入混合制粒機(jī)，加入 HPMC的50%乙醇水溶液，攪拌15分鐘，制成顆粒；顆粒在低于60°C的條件下烘干；干燥好 的顆粒加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗(yàn)；按照化驗(yàn)確定的片 重壓片；包裝入庫(kù)，成品全檢。制劑實(shí)施例4本發(fā)明化合物凝膠劑的制備1、處方化合物720g
卡波普94015g
乙醇90g
甘油80g
吐溫804g
尼泊金乙酯Ig
蒸餾水至 IOOOg_共制備100支2、制備工藝在攪拌下，向水中攪拌加入卡波普940，向甘油和吐溫80中加入化合 物7，攪拌溶解，加入上述分散體系中；將尼泊金乙酯用乙醇溶解，加入上述溶液中，攪勻， 即成水溶性基質(zhì)的凝膠劑。
3權(quán)利要求
通式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1和R2分別獨(dú)立的為氫原子或氨基保護(hù)基；X為CR6或N，R6為氫原子或鹵素原子；R3為氫原子，C1 6烷基，C2 6烯基或C2 6炔基，所述C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基未被取代或被選自鹵素原子、羥基、羧基、氨基的取代基取代；R4為C1 6烷基，C2 6烯基或C2 6炔基，所述C1 6烷基、C2 6烯基或C2 6炔基未被取代或被選自羧基、氨甲?；?、氨基磺?；被?、硝基、氰基、磺酸基、羥基或鹵素原子的取代基取代；Y為O原子、S原子、 N(R7) 或 CH(R7) ，R5、R7分別獨(dú)立的為(1)氫原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羥基，氨基甲?；?，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，鹵素原子，C1 6烷基，C2 6烯基，C2 6炔基，芳基C1 6烷基或雜環(huán)基C1 6烷基，所述的C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、芳基C1 6烷基或雜環(huán)基C1 6烷基未被取代或被選自羧基、氨基、硝基、氰基、羥基、磺酸基、氨甲?；被酋；?、鹵素原子的取代基取代，(2)ZR8，Z為 CO 、 SO2 、 SO 、 NHCO 、 NHSO2 、 NHSO 、 O 、 S ，R8為C1 6烷基，芳基，芳基C1 6烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基C1 6烷基，所述的C1 6烷基、芳基、芳基C1 6烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1 6烷基未被取代或被Q取代，所述的Q為羧基、氨基、羥基、鹵素原子、C1 6烷基、鹵代C1 6烷基、鹵代C1 6烷氧基、磺酸基、氨甲?；鵆1 6烷基、氨基磺?；鵆1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C1 6烷氧基、C1 6烷硫基、氨基甲?；被酋；?、C1 6烷基羰基、C1 6烷基胺基甲酰基、C1 6烷基磺?；1 6烷基胺基磺?；?、C1 6烷基亞磺?；?、C1 6烷基胺基亞磺酰基、二(C1 6烷基)胺基甲酰基、二(C1 6烷基)胺基磺?；?、二(C1 6烷基)胺基亞磺酰基、C1 6烷基氧羰基或C1 6烷基羰氧基；p為1～3的整數(shù)；m和n分別獨(dú)立的為0～5的整數(shù)，并且1≤m+n≤5。F2009102465727C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中=R1和R2分別獨(dú)立的為氫原子或氨基保護(hù)基； X為CR6或N，R6為氫原子或鹵素原子；R3為氫原子，未被取代或被鹵素原子、羥基、羧基、氨基取代的Cy烷基；R4為未被取代或被羧基、氨基、硝基、氰基、磺酸基、羥基或鹵素原子取代的Cy烷基；Y為 0 原子、S 原子、-N (R7)-或-CH (R7)-，R5、R7分別獨(dú)立的為(1)氫原子，羧基，氨基，羥基，氨基甲?；?，氨基磺酰基，鹵素原子， CV4烷基，C2_4烯基，C2_4炔基，芳基CV4烷基或雜環(huán)基CV4烷基，所述的Cy烷基、C2_4烯基、 C2_4炔基、芳基CV4烷基或雜環(huán)基Cy烷基未被取代或被選自羧基、氨基、羥基、磺酸基、氨甲 ?；?、氨基磺?；Ⅺu素原子的取代基取代，(2) ZR8，Z為-CO-、-SO2-、-0-、-S-, R8為C1^烷基，苯基或苯基C1^烷基，所述的C1^烷 基、苯基或苯基Cy烷基未被取代或被Q取代，所述的Q為羧基、氨基、羥基、鹵素原子、Cy烷基、鹵代Cy烷基、鹵代Cy烷氧基、磺酸 基、氨甲酰基Cy烷基、氨基磺?；鵆y烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、CV4烷氧基、Cy烷硫基、氨 基甲?；?、氨基磺?；1^4烷基羰基、CV4烷基胺基甲?；?、C1^4烷基磺酰基、C1^6烷基胺基 磺酰基、C1^4烷基亞磺酰基、C1^4烷基胺基亞磺?；⒍?Ci_4烷基)胺基甲?；?、二((V4烷 基)胺基磺酰基、二(Ci_4烷基)胺基亞磺?；1^4烷基氧羰基或CV4烷基羰氧基； P為1或2 ；m和η分別獨(dú)立的為0 4的整數(shù)，并且2彡m+n彡4。
3.如權(quán)利要求3所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中=R1和R2分別獨(dú)立的為氫原子；X為CH或N ；R3為氫原子，未被取代或被羧基取代的Cy烷基； R4為Ch烷基；Y為-N (R7)-或-CH (R7)-，R5> R7分別獨(dú)立的為氫原子，羥基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，氟原子，氯原子，CV4 烷基，C2_4烯基或C2_4炔基，所述的Cy烷基、C2_4烯基或C2_4炔基未被取代或被選自羧基、氨 基、羥基、磺酸基、氨甲?；?、氨基磺?；?、氟原子、氯原子的取代基取代； P為1或2 ；m和η分別獨(dú)立的為0 2的整數(shù)，并且2彡m+n彡3。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中=R1和R2分別獨(dú)立的為氫原子；X為CH或N ；R3為氫原子，未被取代或被羧基取代的Cy烷基； R4為Ch烷基；Y為-N(R7)-，R5、R7分別獨(dú)立的為氫原子，羥基，未被取代或被羧基、氨基、羥基、氟原子、氯原子取代 的Cy烷基； P為1或2 ；m和η分別獨(dú)立的為0 2的整數(shù)，并且2彡m+n彡3。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中=R1和R2分別獨(dú)立的為氫原子；X為CH或N ；R3為氫原子，甲基或異丁酸基； R4為甲基;Y為-N(R7)-，R5> R7分別獨(dú)立的為氫原子、甲基、乙基或異丙基； P為1 ；m和η分別獨(dú)立的為0 2的整數(shù)，并且m+n = 2。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中的化合物選自 (6札71 )-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-2-甲氧亞胺基]乙酰胺基]_3_ (2，5-二甲基-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2.0] 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R) -7- [ [2- (2-氨基噻唑_4_基)-2-肟基]乙酰胺基]-3- (2，5- 二甲基-八氫吡 咯[3，4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基_1，2，4_噻二唑-3-基)-Z_2_甲氧亞胺基]乙酰胺 基]-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R) -7-[ [2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]_3_ (2，5- 二 甲基-八氫吡咯[3，4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2.0] 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R) -7- [ [2- (2-氨基噻唑_4_基)~Z~2~ (異丙氧亞氨基_2_羧酸)]乙酰胺 基]-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R) -7- [ [2- (5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基_2_羧酸)]乙 酰胺基]-3-(2，5-二甲基-八氫吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮 雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R) -7- [ [2- (2-氨基噻唑_4_基)-Z-2-甲氧亞胺基]乙酰胺基]_3_ (1，5- 二 甲基-八氫吡咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2.0] 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R) -7- [ [2- (2-氨基噻唑_4_基)-2-肟基]乙酰胺基]-3- (1，5- 二甲基-八氫吡 咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基_1，2，4_噻二唑-3-基)-Z_2_甲氧亞胺基]乙酰胺 基]-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3,4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)_2_ 肟基]乙酰胺基]_3-(1，5_ 二 甲基-八氫吡咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2.0] 辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R) -7- [ [2- (2-氨基噻唑_4_基)~Z~2~ (異丙氧亞氨基_2_羧酸)]乙酰胺 基]-3-(1，5-二甲基-八氫吡咯[3，4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，和(6R，7R) -7- [ [2- (5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基_2_羧酸)]乙 酰胺基]-3-(l，5-二甲基-八氫吡咯[3,4-b]吡咯-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮 雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。
7.包括權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于與舒 巴坦及其鈉鹽、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其鈉鹽、克拉維酸及其鉀鹽中的任意一種或多種藥 用活性成分形成的藥物組合物。
8.如權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽制成藥學(xué)上可接受的4任一劑型，其特征在于包括一種或多種藥用載體和/或稀釋劑。
9.如權(quán)利要求6所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、馬來(lái)酸鹽、草酸鹽、 丁二酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽或甲 苯磺酸鹽；
10.權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于治療和/ 或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(I)所示的含有吡咯烷并環(huán)的頭孢菌素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、m、n和p的意義如說(shuō)明書中定義，另外，還提供了這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/546GK101899059SQ20091024657
公開日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2009年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月21日
發(fā)明者張敏, 王全勇, 黃振華 申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司