專利名稱：：茚并異喹啉酮衍生物、其制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類茚并異喹啉酮衍生物。這些化合物可以用于治療多種與絕經(jīng)后綜合癥相關(guān)的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥，以及子宮纖維病變和動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生，特別是適用于治療ER-(+)型乳腺癌。同時(shí)，該類化合物也可用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤和肺癌的治療，對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移也具有抑制作用。
背景技術(shù)：
："絕經(jīng)后綜合癥"是指婦女正處于或已完成生理性變態(tài)即絕經(jīng)時(shí)，因雌激素分泌量下降引起的多種病理情況。其主要表現(xiàn)在骨質(zhì)疏松、雌激素依賴性癌癥(乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌)、心血管疾病以及老年癡呆等。骨質(zhì)疏松癥是以低骨量及骨組織微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣鞯囊环N全身性骨骼疾病。我國目前患有骨質(zhì)疏松癥的人群約占總?cè)丝诘?%，其中女性骨質(zhì)疏松癥患者人數(shù)是男性的4倍，絕經(jīng)后婦女中最為常見。骨質(zhì)疏松的后果不僅是對(duì)個(gè)體有害，而且由于其病程長，以及其后遺癥是病人需要長期治療和護(hù)理，因而造成大量的經(jīng)濟(jì)損失，尤其是在年齡更大的病人中更是如此。而且，雖然一般認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥不會(huì)危及生命，但在老年婦女有20%至30%的死亡率與髖部骨折有關(guān)，這一死亡率中有很大一部分與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有關(guān)。當(dāng)今被廣泛接受用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療方法是雌激素替代療法，它雖然可以緩解癥狀，但也會(huì)產(chǎn)生一些明顯的副作用，主要是雌激素剌激子宮內(nèi)膜增生，有時(shí)引起周期性出血，甚至可能誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的發(fā)生。雷洛昔芬(Raloxifene)是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，但有增加潮熱和子宮出血的傾向。子宮纖維病變(子宮纖維瘤)是一個(gè)古老而至今仍存的臨床難題。它包括子宮纖維瘤，子宮肥大，子宮肌瘤，子宮肌層肥大，子宮纖維病變和纖維子宮瘤?；菊f來，子宮纖維病變是一種纖維組織不適合的沉積在子宮壁上的病理情況。這種情況是導(dǎo)致婦女痛經(jīng)和不育的原因之一，其產(chǎn)生的確切原因現(xiàn)在還了解很少，但又有證據(jù)表明是纖維組織對(duì)激素的一種不適合應(yīng)答。治療子宮纖維病變的最常規(guī)的方法是外科手術(shù)，既昂貴有時(shí)又是并發(fā)癥如腹部粘連和感染的原因。在有些病人中，最初的外科手術(shù)只能暫時(shí)的治療而纖維又會(huì)重新生長。在這些病例中，進(jìn)行子宮切除可以有效地終止纖維的生長，但病人也失去了生育能力。這種疾病還可以通過給予促性腺激素釋放激素的拮抗物來治療，但他們的使用又因能引起骨質(zhì)疏松而受限，這樣就需要一種子宮纖維病變的新方法。乳腺癌是老年婦女的另一個(gè)常見病，目前主要的化學(xué)療法是用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，他莫昔芬(Tamoxifen)占主要地位。但他莫昔芬也有很大的缺點(diǎn)，它在子宮中表現(xiàn)出雌激素激動(dòng)劑的性質(zhì)，對(duì)子宮的癌細(xì)胞具有剌激作用。腦瘤疾病是指發(fā)生于顱內(nèi)的腫瘤，按照病變來源可分為腦部原發(fā)性腫瘤和從肺部腫瘤等轉(zhuǎn)移而得的轉(zhuǎn)移性腫瘤。腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤，占神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤的50%以上。這是一類危害性極大的惡性腫瘤，發(fā)病率高，死亡率也很高。目前，膠質(zhì)瘤的治療首選是手術(shù)，但是，由于膠質(zhì)瘤多呈浸潤性生長，手術(shù)難以做到全切，一般在手術(shù)后很快就會(huì)復(fù)發(fā)?；熓悄X膠質(zhì)瘤治療的重要補(bǔ)充，主要用藥是以亞硝脲為主體的單一或聯(lián)合用藥。但化療對(duì)腦膠質(zhì)瘤的治療效果還不理想，其原因至少有二方面，一是血腦屏障的存在影響抗癌藥物進(jìn)入腦內(nèi)。二是相當(dāng)一部分腫瘤對(duì)抗癌藥物具有耐藥性。有研究發(fā)現(xiàn)，在人腦膠質(zhì)瘤中，蛋白激酶C(PKC)存在過度表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。他莫昔芬作為一種雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在臨床上主要用于乳腺癌的治療。然而，它同時(shí)也是廣譜PKC抑制劑，通過抑制PKC的活性，阻止癌細(xì)胞的生長，因此，它被認(rèn)為是一種廣譜的抗腫瘤藥。肺癌也是最常見的惡性腫瘤之一，全球范圍內(nèi)肺癌死亡率高居惡性腫瘤之首。從臨床特征的角度來看，目前國際上傾向于將肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中，非小細(xì)胞肺癌占肺癌的85%以上。近年來隨著化療藥物和分子靶向藥物的開發(fā)和應(yīng)用，以及肺癌多學(xué)科治療模式的發(fā)展，肺癌總的5年生存率得到了明顯的提高。以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案目前仍然是晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，培美曲塞和多西紫杉醇等應(yīng)用于臨床后對(duì)肺癌患者的生存率、緩解率和生活質(zhì)量都有一定的提高。美國臨床腫瘤會(huì)(ASC0)在2008年度進(jìn)展報(bào)告中指出，西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療非小細(xì)胞肺癌的方案能提高晚期肺癌21%的生存率。目前，以分子靶向治療藥物為代表的腫瘤生物治療為肺癌治療帶來了新的希望，今后，肺癌治療的研究應(yīng)著重于生物分子靶向治療聯(lián)合化療，或多靶點(diǎn)治療聯(lián)合化療。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟連續(xù)性的主動(dòng)過程。腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤沿著一定渠道，通過淋巴道、血液、腔道到達(dá)另一部位或多個(gè)部位，形成新的轉(zhuǎn)移灶。而腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑則主要有四個(gè)方面局部擴(kuò)散-不斷浸潤周圍組織，稱為惡性腫瘤直接蔓延；淋巴管滲透_局部淋巴管至整段淋巴管轉(zhuǎn)移；血行轉(zhuǎn)移_隨血流向血流豐富的組織器官轉(zhuǎn)移；腔道種植-腫瘤細(xì)胞向胸腹、脊髓腔進(jìn)行種植性轉(zhuǎn)移。其中以淋巴管滲透和血行轉(zhuǎn)移最多。目前我國腫瘤術(shù)后1年的復(fù)發(fā)率達(dá)60%，死于腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者超過80%?？梢姡种颇[瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)其實(shí)和治療同樣重要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開了一類通式I的化合物茚并異喹啉酮衍生物，藥理試驗(yàn)顯示，本發(fā)明化合物可用于減輕絕經(jīng)后綜合癥的癥狀，特別是ER-(+)型乳腺癌，心血管相關(guān)的病理狀態(tài)和骨質(zhì)疏松。同時(shí)，本發(fā)明化合物也可用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤和肺癌的治療，以及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。本發(fā)明通式I的化合物結(jié)構(gòu)如下I其中&、R2各自獨(dú)立地表示H、0H、Q-Q烷氧基或CrC6烷氧羰基；R3、R4各自獨(dú)立地表示-CO(CH2)2CH3、-C0(CH2)3CH3或CrC6烷基；或R3和R4及與其相連的氮原子結(jié)合成哌啶基、2_甲基哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、3，3-二甲基妣咯烷基、3，4-二甲氧基吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基J-乙基哌嗪基、N-苯基哌嗪基或N-節(jié)基哌嗪基；X表示0、S、NH、CH2或-CO-;m二0或l;n二2或3。RpR2優(yōu)選表示0H或甲氧基。R3、R4優(yōu)選表示和N原子相連組成吡咯烷基、哌啶基、甲基哌嗪基、甲基、乙基、丙基、異丙基或正丁基。X優(yōu)選表示0或S。更優(yōu)選表示0。本發(fā)明的通式I化合物可以用下列方法制備其中RpR2、R3、R4、X、n、m的定義同前。本發(fā)明的部分化合物的結(jié)構(gòu)如下化合物代號(hào)R2nR3，R4HH2(CH2)5IbHH3(CH2)5IcHH2CH36<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明的化合物與鹽形成的藥學(xué)上可接受的鹽同樣包括在本發(fā)明內(nèi)，通式I化合物可以與以下鹽形成藥用鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽和馬來酸鹽等。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式I的化合物與藥學(xué)上可接受的載體組成的藥用組合物。該組合物還可以任選地含有雌激素或孕激素。在這里"雌激素"一詞包括具有雌激素活性的甾類化合物，如17|3_雌二醇、雌酮、共軛的雌激素、雌馬雌激素、17|3_乙炔基雌二醇等；而"孕激素"一詞則包括具有促孕活性的化合物，如孕甾酮、異炔諾酮、乙酸孕甾酮、炔諾酮等。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或與一種或一種以上的藥學(xué)上可以接受的載體組合制成制劑以供給藥?？梢杂每诜┬徒o藥，如片劑、膠囊、可分散粉末、顆粒劑等；也可制備成注射制劑。這些藥用制劑中可以含有與載體組合的例如O.05%至90%重量的活性成分，更常見約15%至60%之間重量的活性成分。本發(fā)明化合物劑量可以是0.001-100mg/kg/天，可以根據(jù)疾病程度的不同或劑型的不同偏離此劑量范圍。藥理試驗(yàn)顯示，本發(fā)明化合物可用于減輕絕經(jīng)后綜合癥的癥狀，特別是ER-(+)型乳腺癌，心血管相關(guān)的病理狀態(tài)和骨質(zhì)疏松。同時(shí)，本發(fā)明化合物也可用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤和肺癌的治療，以及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。其中絕經(jīng)后綜合癥主要包括骨質(zhì)疏松、子宮肌瘤、雌激素依賴性乳腺癌、主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖或再狹窄。下面是本發(fā)明部分化合物的部分藥理學(xué)試驗(yàn)及結(jié)果1MCF-7乳腺癌細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)參考文獻(xiàn)JournalofMedicinalChemistry.1997.40.1407-1416的方法，略加改動(dòng)。1.1實(shí)驗(yàn)材料1.1.1細(xì)胞系人乳腺癌細(xì)胞MCF-7，購自南京凱基生物技術(shù)公司1.1.2試齊URPMI1640培養(yǎng)基、青鏈雙抗、小牛血清，購自GIBC0公司；3-(4，5)-2-噻唑-(2，5)-二甲基溴化四氫唑藍(lán)(MTT)，購自南京生興生物公司；其他試劑均為國產(chǎn)分析純。1.1.3主要實(shí)驗(yàn)儀器美國RevcoC02培養(yǎng)器；LabsystemsMultiskanAscent全自動(dòng)酶標(biāo)儀；德國CarlZiessAxiovert40CFL型熒光倒置顯微鏡。1.2實(shí)驗(yàn)方法1.2.1細(xì)胞培養(yǎng)MCF-7細(xì)胞用RPMI1640培養(yǎng)基(含10%小牛血清，100U/ml的青霉素和100iig/ml的鏈霉素)于5%0)2，371:孵育箱中培養(yǎng)，約兩天更換一次培養(yǎng)基，3-4天傳一次代；傳代細(xì)胞時(shí)，倒掉舊培養(yǎng)基，D-hanks洗兩次(洗掉培養(yǎng)基中的酚紅，因?yàn)榉蛹t會(huì)影響胰酶的消化效果)，加入少量0.25%胰蛋白酶(25mg胰蛋白酶，lOOmlD-hanks)，鋪平瓶底，37。C下消化約2分鐘，倒置顯微鏡下觀察到細(xì)胞變圓，倒掉胰酶，D-hanks洗一次，加入新鮮培養(yǎng)基，吹打混勻，分植入新的培養(yǎng)瓶中，繼續(xù)培養(yǎng)。細(xì)胞計(jì)數(shù)，取少量細(xì)胞混懸液與0.4%臺(tái)盼藍(lán)溶液等體積混合，用吸管吹打混勻，取少許(15ia-20iU)混合物滴入計(jì)數(shù)板與蓋玻片的上方空隙中，主要不要產(chǎn)生氣泡，于200倍低倍顯微鏡下觀察，死細(xì)胞可被臺(tái)盼藍(lán)染色，而活細(xì)胞不會(huì)，移動(dòng)計(jì)數(shù)板至看到計(jì)數(shù)方格，數(shù)出各對(duì)角四個(gè)大格的未染色細(xì)胞數(shù)，記錄包括壓右線和上線的細(xì)胞，下線和左線不計(jì)，細(xì)胞數(shù)/ml=25%格大格子細(xì)胞數(shù)X104。1.2.2MTT檢測法測定方法如下將濃度為lXl()S個(gè)/ml的MCF-7細(xì)胞分別接種至96孔板中，100ii1/孔，培養(yǎng)24小時(shí)；加入100ii1/孔的含藥培養(yǎng)基，藥物終濃度分別為1X10—4mol/L，1X10—5mol/L1X10—6mol/L1X10—7mol/L，每個(gè)濃度4個(gè)復(fù)孔，以同體積的培養(yǎng)基代替抗癌藥物作為對(duì)照組，空白組為200ii1培養(yǎng)基。培養(yǎng)48hr后加入5mg/mlMTT20y1/孔，繼續(xù)培養(yǎng)4hr，小心吸出孔內(nèi)液體，加入DMS0150y1/孔，570nm波長下測各孔吸光度0D值，計(jì)算細(xì)胞抑制率及IC5。。表1本發(fā)明部分化合物的MCF-7乳腺癌細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表1中化合物代號(hào)對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)同前表。以他莫昔芬為陽性對(duì)照，對(duì)合成的部分茚并異喹啉酮類化合物進(jìn)行了MCF-7細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果表明，大部分化合物對(duì)MCF-7細(xì)胞表現(xiàn)出較好的抑制活性，其中化合物Ic的活性最好，其IG。為2.13iiM。同時(shí)可以觀察到側(cè)鏈為2個(gè)碳原子長度的化合物要普遍好于3個(gè)碳原子長度的化合物，推測側(cè)鏈長度太長影響了側(cè)鏈N原子和雌激素受體相應(yīng)氨基酸殘基Asp351的結(jié)合，而2個(gè)碳原子的長度正好使側(cè)鏈和Asp351結(jié)合。另外，當(dāng)側(cè)鏈?zhǔn)羌谆哙喝〈鷷r(shí)，不管碳鏈?zhǔn)?個(gè)碳原子還是3個(gè)碳原子，其活性都比較好，推測是由于分子中含有兩個(gè)N原子，其與Asp351殘基的結(jié)合較好所致。同時(shí)還進(jìn)行了U460人肺癌細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)，大部分化合物對(duì)U460細(xì)胞具有抑制作用。其中，化合物If的活性最好，其IC5。為0.63i！M。進(jìn)行了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)體外劃痕實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明多數(shù)化合物能抑制細(xì)胞的遷移，提示化合物對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移具有一定的抑制作用。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1高酞酸酐(IIIa)的制備將2g、相當(dāng)于11.lmmol的高酞酸(IIa)溶于30ml甲苯中，加入1.6ml、相當(dāng)于16.7mmo1醋酐，升溫至回流反應(yīng)O.5h。冷卻至室溫，減壓濃縮至干，得到淡黃色固體1.8g，收率100%。m.p.140-142°C。實(shí)施例24-甲氧基高酞酸酐(IIIb)的制備將l.lg、相當(dāng)于5.2,1的4_甲氧基高酞酸(lib)溶于20ml甲苯中，加入O.7ml、相當(dāng)于7.9mmo1醋酐，升溫至回流反應(yīng)0.5h。冷卻至室溫，減壓濃縮至干，得到淡黃色固體1.1g，收率100X。m.p.142-143°C。實(shí)施例34-芐烯氨基苯酚(IVa)的制備將2.lg、相當(dāng)于19.3mmo1的4-氨基酚溶于28ml乙醇中，加入1.9ml、相當(dāng)于919.3mmo1的苯甲醛，升溫至回流反應(yīng)1.5h。冷卻至室溫，析出固體，抽濾，少量乙醇洗滌濾餅，烘干得到黃色固體3g，收率76.9%。m.p.182-183°C。實(shí)施例44-(4-芐烯氨基)苯酚(IVb)的制備將0.9g、相當(dāng)于8.23mmol的4-氨基酚溶于15ml乙醇中，加入lml、相當(dāng)于8.18mmo1的對(duì)甲氧基苯甲醛，升溫至回流反應(yīng)4h。冷卻至室溫，析出固體，抽濾，少量乙醇洗滌濾餅，烘干得到黃色固體1.37g，收率73X。m.p.188_189°C。實(shí)施例5順-^(4-羥基苯基)-1-氧代-3-苯基-1，2，3，4_四氫異喹啉-4-羧酸(Va)的制備將O.65g、相當(dāng)于4mmo1的化合物11Ia溶于40ml乙腈中，加入O.79g、相當(dāng)于4mmo1的化合物IVa和0.95g、相當(dāng)于2mmo1的十二水合硫酸鋁鉀，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8h，抽濾，少量乙腈洗滌濾餅，烘干得到淡黃色固體1.3g，收率90.3%。m.p.192-193°C。力-NMR(DMS0_d6)S:9.48(1H，s，0H)，6.64-8.07(13H，m，Ar-H)，5.36(1H，d，J=5.7Hz，3-H)，4.95(1H，d，J=5.7Hz，4-H)。EI-MSm/z:359[M]+。實(shí)施例6順-N-(4-羥基苯基)-7-甲氧基-1-氧代-3-苯基-1，2，3，4_四氫異喹啉_4_羧酸(Vb)的制備將O.98g、相當(dāng)于5.1,1的化合物11Ib溶于21ml乙腈中，加入1.lg、相當(dāng)于5.6mmo1的化合物IVa和1.2g、相當(dāng)于2.55mmo1的十二水合硫酸鋁鉀，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12h，抽濾，少量乙腈洗滌濾餅，烘干得到淡黃色固體1.9g，收率96X。m.p.195_197°C。工H-NMR(DMS0-d6)S:9.45(1H，s，0H)，6.64-7.56(12H，m，Ar-H)，5.32(1H，d，J=5.7Hz，3-H)，4.87(1H，d，J=5.7Hz，4—H)，3.83(3H，s，CH30)。EI—MSm/z:389[M]+。實(shí)施例7順-^(4-羥基苯基)-7_甲氧基-3-(4_甲氧基苯基)_1_氧代_1，2，3，4_四氫異喹啉_4-羧酸(Vc)的制備將O.08g、相當(dāng)于0.42mmo1的化合物IIIb溶于21ml乙腈中，加入O.lg、相當(dāng)于0.44mmo1的化合物IVb和0.lg、相當(dāng)于0.21mmo1的十二水合硫酸鋁鉀，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12h，抽濾，少量乙腈洗滌濾餅，烘干得到淡黃色固體0.12g，收率72X。m.p.192-194°C。工H-NMR(DMS0-d6)S:9.47(1H，s，0H)，6.64-7.52(IIH，m，Ar-H)，5.25(1H，d，J=5.7Hz，3-H)，4.82(1H，d，J=5.7Hz，4—H)，3.89(3H，s，CH30)，3.83(3H，s，CH30)。EI—MSm/z:419[M]+。實(shí)施例86-(4-羥基苯基)-5H-茚并[l，2_c]異喹啉_5，11(6H)-二酮(Via)的制備[OO76]將lg、相當(dāng)于2.8mmo1的化合物Va溶于40ml無水甲苯，滴加4ml、相當(dāng)于55.7mmo1的二氯亞砜，滴畢升溫至回流反應(yīng)1.5h，冷卻至室溫，減壓濃縮至干，加入30ml硝基苯溶解，加入0.74g、相當(dāng)于5.57mmo1的三氯化鋁，升溫至IO(TC反應(yīng)O.5h，冷卻至室溫，傾入水中，分出下層有機(jī)層，加入環(huán)乙烷攪拌至析出固體，抽濾得紅色固體O.55g，收率58X。m.p.274-280°C。'H-NMR(DMS0_d6)S:10.07(1H，s，0H)，5.58-8.60(12H，m，Ar-H)。EI-MSm/z:339[M]+。實(shí)施例96-(4-羥基苯基)-3_甲氧基-5H-茚并[l，2_c]異喹啉_5，11(6H)-二酮(VIb)的制備將5.71g、相當(dāng)于14.68,1的化合物Vb溶于210ml無水甲苯，滴加21.3ml、相當(dāng)于294mmo1的二氯亞砜，滴畢升溫至回流反應(yīng)1.5h，冷卻至室溫，減壓濃縮至干，加入15ml硝基苯溶解，加入3.92g、相當(dāng)于29.36mmo1的三氯化鋁，升溫至IO(TC反應(yīng)O.5h，冷卻至室溫，傾入水中，分出下層有機(jī)層，加入環(huán)乙烷攪拌至析出固體，抽濾得紅色固體4.17g，收率77%。m.p.大于300。C。力-NMR(DMS0-d6)S:10.05(1H，s，0H)，5.52—8.54(IIH，m，Ar—H)，3.89(3H，s，CH30)。EI—MSm/z:369[M]+。實(shí)施例106-(4-羥基苯基)-3，9-二甲氧基-5H-茚并[l，2_c]異喹啉_5，11(6H)_二酮(VIc)的制備將0.3g、相當(dāng)于0.72mmol的化合物Vc溶于10ml無水甲苯，滴加lml、相當(dāng)于14.3mmo1的二氯亞砜，滴畢升溫至回流反應(yīng)1.5h，冷卻至室溫，減壓濃縮至干，加入15ml硝基苯溶解，加入O.19g、相當(dāng)于1.43mmo1的三氯化鋁，升溫至IO(TC反應(yīng)O.5h，冷卻至室溫，傾入水中，分出下層有機(jī)層，加入環(huán)乙烷攪拌至析出固體，抽濾得紅色固體0.21g，收率73%。m.p.大于300。C。力-腿(CDCl3)S:10.05(1H，s，0H)，5.53—8.59(IOH，m，Ar—H)，3.87(3H，s，CH30)3.82(3H，s，CH30)。EI—MSm/z:399[M]+。實(shí)施例11N-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽(Vila)的制備將170g、相當(dāng)于2mo1的哌啶，67ml、相當(dāng)于lmol的2-氯乙醇及200ml甲苯依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)3h，冷卻至室溫，析出固體，抽濾，濾餅用20ml甲苯洗滌，濾液控溫于75t:左右，滴加200ml二氯亞砜，滴畢，回流反應(yīng)2h。冷卻至室溫，減壓濃縮至干，殘余物用無水乙醇重結(jié)晶，得到白色固體217g，收率59.2%。m.p.229_233°C。實(shí)施例12N-(3-氯丙基)哌啶鹽酸鹽(VIIb)的制備將1.72g、相當(dāng)于20.3mmo1的哌啶，2ml、相當(dāng)于24.3mmo1的3-氯丙醇及10ml甲苯依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)處，加入5%NaOH4ml，回流反應(yīng)lh，冷卻至室溫，用5%NaOH溶液洗滌，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液在冰浴下滴加3ml、相當(dāng)于40.6mmo1的二氯亞砜，滴畢，室溫?cái)嚢柽^夜反應(yīng)。反應(yīng)液減壓濃縮至干，殘余物用無水乙醇重結(jié)晶，得到土黃色固體2.4g，收率59%。m.p.218-220°C。實(shí)施例132-二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽(VIIc)的制備將16.lml、相當(dāng)于0.24mol的2-氯乙醇滴入13.4ml、相當(dāng)于0.2mo1的二甲胺中，滴畢，升溫至回流反應(yīng)4h，冷卻至室溫，加入40ml4NNaOH溶液，30ml苯，劇烈攪拌后，靜置分出苯層，水層用苯洗滌，合并苯層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到22ml油狀物，加入40ml四氯化碳溶解，冰水浴冷卻，滴加10ml二氯亞砜溶于10ml四氯化碳的溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)4h，減壓濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥得白色針狀結(jié)晶17.5g，收率60.8%。m.p.199_203°C。實(shí)施例143-二甲氨基氯丙烷鹽酸鹽(VIId)的制備將16.lml、相當(dāng)于0.24mol的3_氯丙醇滴入13.4ml、相當(dāng)于0.2mol的二甲胺中，滴畢，升溫至回流反應(yīng)4h，冷卻至室溫，加入40ml4NNaOH溶液，30ml苯，劇烈攪拌后，靜置分出苯層，水層用苯洗滌，合并苯層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到22ml油狀物，加入40ml四氯化碳溶解，冰水浴冷卻，滴加10ml二氯亞砜溶于10ml四氯化碳的溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)4h，減壓濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥得白色針狀結(jié)晶17.5g，收率60.8%。m.p.140_142°C實(shí)施例152-二乙氨基氯乙烷鹽酸鹽(Vile)的制備將16.lml、相當(dāng)于0.24mol的氯乙醇滴入20.6ml、相當(dāng)于0.2mol的二乙胺中，滴畢，升溫至回流反應(yīng)4h，冷卻至室溫，加入40ml4NNaOH溶液，30ml苯，劇烈攪拌后，靜置分出苯層，水層用苯洗滌，合并苯層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到22ml油狀物，加入40ml四氯化碳溶解，冰水浴冷卻，滴加10ml二氯亞砜溶于10ml四氯化碳的溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)4h，減壓濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥得白色針狀結(jié)晶16.lg，收率46.6%。m.p.207-210°C。實(shí)施例163-二乙氨基氯丙烷鹽酸鹽(VIIf)的制備將10ml甲苯，3ml、相當(dāng)于28.9,1的二乙胺禾口2.9ml、相當(dāng)于34.6,1的3-氯丙醇依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)6h，冷卻至室溫，依次用5%NaOH溶液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液在冰浴條件下滴加4.2ml，相當(dāng)于57.7mmo1的二氯亞砜，滴畢于室溫?cái)嚢柽^夜，反應(yīng)液減壓濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體2.lg，收率40X。m,p.80-82。C。實(shí)施例17N-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽(VIIg)的制備將10ml25%NaOH，和lml、相當(dāng)于9mmo1的4-甲基哌嗪依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至50。C，滴加1.8ml、相當(dāng)于18mmo1的1_溴-2-氯乙烷，滴畢于50。C反應(yīng)6h，冷卻至室溫，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，滴加少量的乙醇/氯化氫溶液，震搖，放置冰箱靜置，減壓濃縮至干，得到白色固體0.43g，收率23%。m.p.227-230°C。實(shí)施例18N_(3-氯丙基)_4-甲基哌嗪鹽酸鹽(VIIh)的制備將10ml25%NaOH，和lml、相當(dāng)于9mmo1的4-甲基哌嗪依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至50。C，滴加1.8ml、相當(dāng)于18mmo1的1_溴_3_氯丙烷，滴畢于50。C反應(yīng)6h，冷卻至室溫，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，滴加少量的乙醇/氯化氫溶液，震搖，放置冰箱靜置，減壓濃縮至干，得到白色固體0.21g，收率11%。m.p.255-257°C。實(shí)施例19N-(2-氯乙基)四氫吡咯鹽酸鹽(VIIi)的制備將165ml、相當(dāng)于2mol的四氫吡咯，67ml、相當(dāng)于lmol的2-氯乙醇及200ml甲苯依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)3h，冷卻至室溫，析出固體，抽濾，濾餅用20ml甲苯洗滌，濾液控溫于75t:左右，滴加200ml二氯亞砜，滴畢，回流反應(yīng)2h。冷卻至室溫，減壓濃縮至干，殘余物用無水乙醇重結(jié)晶，得到白色固體105g，收率62.3%。m.p.198_203°C。實(shí)施例20N-(2-氯乙基)四氫吡咯鹽酸鹽(VIIj)的制備將165ml、相當(dāng)于2mo1的四氫吡咯，67ml、相當(dāng)于lmol的3-氯丙醇及200ml甲苯依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)3h，冷卻至室溫，析出固體，抽濾，濾餅用20ml甲苯洗滌，濾液控溫于75t:左右，滴加200ml二氯亞砜，滴畢，回流反應(yīng)2h。冷卻至室溫，減壓濃縮至干，殘余物用無水乙醇重結(jié)晶，得到白色固體105g，收率62.3%。m.p.169_173°C。實(shí)施例212-二異丙氨基氯乙烷鹽酸鹽(VIIk)的制備加入5ml、相當(dāng)于35.7mmo1的二異丙胺，滴加3.6ml、相當(dāng)于53.6mmo1的2_氯乙醇，滴畢，升溫至回流反應(yīng)5h，冷卻至室溫，加入8%K0H，10ml苯，攪拌，分出苯層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，滴加5.2ml、相當(dāng)于71.3mmo1的二氯亞砜，滴畢，于室溫反應(yīng)12h，減壓濃縮至干，得到白色固體2.73g，收率38X。m.p.129-131°C。實(shí)施例22N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(VIII)的制備將5g、相當(dāng)于57mmo1的嗎啉溶于15ml甲苯，滴加4.6ml、相當(dāng)于69mmo1的2-氯乙醇，滴畢，升溫至回流5h，冷卻，加入20ml5%NaOH洗滌，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液于冰浴下冷卻，滴加8.3ml、相當(dāng)于114mmo1的二氯亞砜，滴畢于室溫下反應(yīng)12h，減壓濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體5.9g，收率55%。m.p.182-184°C。實(shí)施例23N-(3-氯丙基)嗎啉鹽酸鹽(VIIm)的制備將5ml乙腈，2.3ml、相當(dāng)于23mmo1的l-溴-3-氯丙烷和lml、相當(dāng)于11.5,1的嗎啉依次加入反應(yīng)瓶中，攪拌lh，加入0.5ml5%NaOH溶液，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12h，加入3ml濃鹽酸，10ml水，下層棄去，上層用5%NaOH堿化，乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，滴加少量的乙醇/氯化氫溶液，震搖，放置冰箱靜置，減壓濃縮至干，得到白色固體1.4g，收率60X。m.p.168-170°C。實(shí)施例246-(4-(2-哌啶乙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]異喹啉_5，11(6H)-二酮(Ia)的制備將0.3g、相當(dāng)于0.88mmo1的化合物VIa，O.49g、相當(dāng)于3.54mmo1的碳酸鉀，0.24g、相當(dāng)于1.33mmo1的化合物VIIa和30ml丙酮依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)12h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，濾掉不溶物，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體O.12g，收率30X。m.p.98-102°C。力-NMR(CDCl3)S:5.66-8.74(12H，m，Ar—H)，4.28(2H，t，J=5.7Hz，0CH2)，2.91(2H，t，J=5.7Hz，NCH2)，2.63(4H，brs，2，6-piperidyl)，1.69(4H，brs，3，5-piperidyl)，1.54(2H，brs，4-piperidyl)。EI-MSm/z:450[M]+。實(shí)施例256-(4-(3—哌啶丙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]異喹啉_5，11(6H)-二酮(lb)的制備將0.19g、相當(dāng)于0.56mmol的化合物VIa，O.3g、相當(dāng)于2.24mmol的碳酸鉀，0.17g、相當(dāng)于0.84mmol的化合物VIIb和30ml丙酮依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)12h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，濾掉不溶物，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體0.08g，收率31X。m.p.132-138°C。力-腿,13)S:5.66-8.74(12H，m，Ar_H)，4.20(2H，t，J=6.3Hz，0CH2)，2.76(6H，m，NCH2)，2.70(2H，brs，CH2)，1.85(4H，brs，3，5-piperidyl)，1.59(2H，brs，4-piperidyl)。EI—MSm/z:464[M]+。實(shí)施例266-(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]異喹啉_5，11(6H)-二酮(Ic)的制備將O.35g、相當(dāng)于1.03,1的化合物VIa，O.57g、相當(dāng)于4.13,1的碳酸鉀，0.22g、相當(dāng)于1.55mmol的化合物VIIc和30ml丙酮依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)12h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，濾掉不溶物，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體O.11g，收率26X。m.p.152-156°C。力-腿(CDCl3)S:5.30-8.33(12H，m，Ar_H)，4.24(2H，t，J=5.4Hz，0CH2)，2.91(2H，t，J=5.4Hz，NCH2)，2.47(6H，s，N(CH3)2)。EI-MSm/z:410[M]+。實(shí)施例276-(4-(3-二甲胺基丙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]異喹啉_5，11(6H)-二酮(Id)的制備將0.2g、相當(dāng)于0.59mmol的化合物VIa，0.33g、相當(dāng)于2.36mmol的碳酸鉀，0.14g、相當(dāng)于0.88mmol的化合物VIId和30ml丙酮依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)12h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，濾掉不溶物，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體0.070g，收率29X。m.p.148-153°C。力-腿(CDCl3)S:5.30-7.76(12H，m，Ar_H)，4.15(2H，t，J=6.3Hz，OCH2)，2.52(2H，t，J=6.3Hz，NCH2)，2.30(6H，s，N(CH3)2)，2.04(2H，m，CH2)。EI-MSm/z:424[M]+。實(shí)施例286-(4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]異喹啉_5，11(6H)-二酮(Ie)的制備將O.3g、相當(dāng)于0.88,1的化合物VIa，O.49g、相當(dāng)于3.54,1的碳酸鉀，O.3g、相當(dāng)于1.77mmol的化合物Vile和30ml丙酮依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)12h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，濾掉不溶物，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體O.13g，收率34X。m.p.127-132°C。力-腿(CDCl3)S:5.65-8.74(12H，m，Ar-H)，4.26(2H，t，J=5.7Hz，OCH2)，3.05(2H，t，J=5.7Hz，NCH2)，2.80(4H，m，J=7.2Hz，N(CH2CH3)2)，1.21(6H，m，J=7.2Hz，N(CH2CH3)2)。EI-MSm/z:438[M]+。實(shí)施例296-(4-(3-二乙胺基丙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]異喹啉_5，11(6H)-二酮(If)的制備將0.5g、相當(dāng)于1.49,1的化合物VIa，O.8g、相當(dāng)于5.9,1的碳酸鉀，O.42g、相當(dāng)于2.24mmo1的化合物VIIf和30ml丙酮依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)12h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，濾掉不溶物，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體0.092g，收率14^。m,p.122-124。CH-NMR(CDCl3)S:5.65-8.74(12H，m，Ar-H)，4.18(2H，t，OCH2)，2.71-2.93(6H，m，腦2)，2.17(2H，m，CH2)，1.24(6H，t，N(CH2CH3)2)。EI-MSm/z:452[M]+。實(shí)施例306-(4-(2-(4-甲基哌嗪)乙氧基)苯基)-5H-茚并[1，2-c]異喹啉-5，ll(6H)-二酮(Ig)的制備將0.29g、相當(dāng)于0.72mmo1的化合物VIa，0.2g、相當(dāng)于1.44mmo1的碳酸鉀，0.14g、相當(dāng)于1.44mmo1的化合物VIIg和30ml丙酮依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)12h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，濾掉不溶物，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體0.09747g，收率23X。m.p.136_140°C。力-腿(CDCl3)S:5.65-8.74(12H，m，Ar—H)，4.24(2H，t，J=5.4Hz，OCH2)，2.94(2H，t，J=5.4Hz，NCH2)，2.67-2.79(8H，m，N(CH2CH2)2N)，2.43(3H，s，NCH3)。EI-MSm/z:465[M]+。實(shí)施例316-(4-(3-(4_甲基哌嗪)丙氧基)苯基)-5H-茚并[1，2_c]異喹啉_5，11(6H)-二酮(Ih)的制備將0.25g、相當(dāng)于0.74mmo1的化合物VIa，O.4g、相當(dāng)于2.95mmo1的碳酸鉀，0.24g、相當(dāng)于1.lmmol的化合物VIIh和30ml丙酮依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)12h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，濾掉不溶物，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體0.097g，收率28%。m.p.179-182°C。力-腿(CDCl3)S:5.66-8.69(12H，m，Ar—H)，4.13(2H，t，J=6.3Hz，OCH2)，2.52—2.62(10H，m，N(CH2)2)，2.32(3H，s，NCH3)，2.06(2H，m，CH2)。EI-MSm/z:479[M]+。實(shí)施例326-(4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]異喹啉_5，11(6H)-二酮(Ii)的制備將0.2g、相當(dāng)于0.59mmo1的化合物VIa，O.33g、相當(dāng)于2.36mmo1的碳酸鉀，0.15g、相當(dāng)于0.88mmo1的化合物VIIi和30ml丙酮依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)12h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，濾掉不溶物，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體0.08g，收率32X。m.p.94-98°C。力-腿,13)S:5.65-7.73(12H，m，Ar—H)，4.29(2H，t，J=5.7Hz，OCH2)，3.07(2H，t，J=5.7Hz，NCH2)，2.80(4H，brs，NCH2)，1.90(4H，brs，CH2CH2)。EI-MSm/z:436[M]+。實(shí)施例336-(4-(3-吡咯烷基丙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]異喹啉_5，11(6H)-二酮(Ij)的制備將0.2g、相當(dāng)于0.59mmo1的化合物VIa，0.33g、相當(dāng)于2.36mmo1的碳酸鉀，0.15g、相當(dāng)于0.88mmol的化合物VIIj和30ml丙酮依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)12h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，濾掉不溶物，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體0.08g，收率32X。m.p.80-85°C。力-腿,13)S:5.66-8.73(12H，m，Ar_H)，4.24(2H，t，J=6.3Hz，OCH2)，2.78(2H，t，J=6.3Hz，NCH2)，2.58(4H，brs，NCH2)，2.27(2H，m，CH2)1.87(4H，brs，CH2CH2)。EI-MSm/z:450[M]+。實(shí)施例346-(4-(2-二異丙胺基乙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]異喹啉_5，11(6H)-二酮(Ik)的制備將0.lg、相當(dāng)于0.29mmol的化合物VIa，O.16g、相當(dāng)于1.18mmol的碳酸鉀，0.09g、相當(dāng)于0.44mmol的化合物VIIk和30ml丙酮依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)12h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，濾掉不溶物，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體0.062g，收率45X。m.p.117-120°C。力-腿,13)S:5.67-7.79(12H，m，Ar_H)，4.02(2H，t，J=7.2Hz，OCH2)，3.08-3.13(2H，m，J=6.3Hz，N(CH(CH3)2)2)，2.88(2H，t，J=7.2Hz，NCH2)，1.07(12H，d，N(CH(CH3)2)2)。EI—MSm/z:466[M]+。實(shí)施例356-(4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2-c]異喹啉-5，ll(6H)-二酮(II)的制備將O.13g、相當(dāng)于0.37mmol的化合物VIa，0.2g、相當(dāng)于1.49,1的碳酸鉀，0.lg、相當(dāng)于0.56mmol的化合物VIII和30ml丙酮依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)12h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，濾掉不溶物，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體0.12g，收率68.5%。m.p.184-190°C。^-NMR(CDCl3)S:5.66-8.74(12H，m，Ar_H)，4.28(2H，brs，OCH2)，3.815(4H，brs，OCH2)，2.94(2H，brs，NCH2)，2.69(4H，brs，NCH2)。EI-MSm/z:452[M]+。實(shí)施例366-(4-(3-嗎啉丙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]異喹啉_5，11(6H)-二酮(Im)的制備將0.2g、相當(dāng)于0.59mmol的化合物VIa，O.33g、相當(dāng)于2.36mmol的碳酸鉀，0.18g、相當(dāng)于0.88mmol的化合物VIIm和30ml丙酮依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)12h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，濾掉不溶物，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體O.077g，收率32X。m.p.166_172°C。力-腿,13)S:5.68-8.39(12H，m，Ar_H)，4.18(2H，t，J=6.3Hz，OCH2)，3.78(4H，brs，OCH2)，2.43-2.61(6H，m，NCH2)，2.00(2H，brs，CH2)。EI-MSm/z:466[M]+。實(shí)施例376-(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基)_3-甲氧基-5H-茚并[l，2_c]異喹啉-5，ll細(xì))-二酮(In)的制備將0.3g、相當(dāng)于0.81mmol的化合物VIb，O.45g、相當(dāng)于3.25mmol的碳酸鉀，0.35g、相當(dāng)于2.44mmol的化合物VIIk和10ml丙酮依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)12h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，用15ml二氯甲烷溶解，濾掉不溶物，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體O.245g，收率68.5%。m.p.116-119°C。^-NMR(CDCl3)S:5.60-7.73(11H，m，Ar_H)，4.20(2H，t，J=5.4Hz，0CH2)，2.87(2H，t，J=5.4Hz，NCH2)，2.47(6H，s，N(CH3)2)。EI-MSm/z:440[M]+。實(shí)施例386-(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基)-3-羥基-5H-茚并[l，2-c]異喹啉-5，ll細(xì))-二酮(Io)的制備將O.lg、相當(dāng)于0.23mmol的化合物In溶解在5ml48X氫溴酸溶液中，加熱至回流反應(yīng)48h，冷卻至室溫，加入飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH值為中性，加入20ml二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體0.029g，收率30%。m.p.145-149°C。^-NMR(CDCl3)S:9.50(1H，s，OH)，5.32-8.35(llH，m，Ar_H)，4.21(2H，t，J=5.4Hz，0CH2)，2.90(2H，t，J=5.4Hz，NCH2)，2.48(6H，s，N(CH3)2)。EI-MSm/z:426[M]+。實(shí)施例396-(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基)-3，9-二甲氧基-5H-茚并[l，2_c]異喹啉-5，ll細(xì))-二酮(IP)的制備將0.3g、相當(dāng)于0.75mmol的化合物VIc，O.26g、相當(dāng)于1.88mmol的碳酸鉀，0.32g、相當(dāng)于2.26mmol的化合物VIIk和10ml丙酮依次加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流反應(yīng)12h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，用15ml二氯甲烷溶解，濾掉不溶物，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體O.19g，收率54X。m.p.120-124°C。力-腿,13)S:5.62-7.76(10H，m，Ar_H)，4.19(2H，t，J=5.4Hz，0CH2)，2.83(2H，t，J=5.4Hz，NCH2)，2.45(6H，s，N(CH3)2)。EI-MSm/z:470[M]+。實(shí)施例406-(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基)-3，9-二羥基-5H-茚并[l，2_c]異喹啉-5，ll細(xì))-二酮(Iq)的制備將0.lg、相當(dāng)于0.21mmol的化合物Ip溶解在5ml48X氫溴酸溶液中，加熱至回流反應(yīng)48h，冷卻至室溫，加入飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH值為中性，加入20ml二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，柱層析純化，得到紅色固體0.025g，收率27%。m.p.141-143°C。^-NMR(CDCl3)S:9.48(1H，s，OH)，5.30—8.31(lOH，m，Ar_H)，4.23(2H，t，J=5.4Hz，0CH2)，2.92(2H，t，J=5.4Hz，NCH2)，2.47(6H，s，N(CH3)2)。EI-MSm/z:442[M]+。實(shí)施例41取實(shí)施例30中所得化合物0.5g，淀粉2g，糊精lg混合，用適量30%乙醇作潤濕劑，制粒，壓片。權(quán)利要求通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1、R2各自獨(dú)立地表示H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C6烷氧羰基；R3、R4各自獨(dú)立地表示-CO(CH2)2CH3、-CO(CH2)3CH3或C1-C6烷基；或R3和R4及與其相連的氮原子結(jié)合成哌啶基、2-甲基哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、3，3-二甲基吡咯烷基、3，4-二甲氧基吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苯基哌嗪基或N-芐基哌嗪基；X表示O、S、NH、CH2或-CO-；m＝0或1；n＝2或3。2.權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X表示O或S。3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RpR2各自獨(dú)立地表示0H或甲氧基。4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3、R4和N原子相連組成吡咯烷基、哌啶基、甲基哌嗪基、甲基、乙基、丙基、異丙基或正丁基。5.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中HHX、m、n的定義同權(quán)利要求1。6.—種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。7.權(quán)利要求1的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療絕經(jīng)后綜合癥、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或肺癌的藥物的用途。8.權(quán)利要求7的用途，其中絕經(jīng)后綜合癥是骨質(zhì)疏松、子宮肌瘤、雌激素依賴性乳腺癌、主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖或再狹窄。9.權(quán)利要求1的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類茚并異喹啉酮衍生物(I)、其制備方法及其醫(yī)藥用途。這些化合物可以用于治療多種與絕經(jīng)后綜合癥相關(guān)的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥，以及子宮纖維病變和動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生，特別是適用于治療ER-(+)型乳腺癌。同時(shí)，該類化合物也可用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤和肺癌的治療，對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移也具有抑制作用。文檔編號(hào)A61K31/473GK101693688SQ20091023399公開日2010年4月14日申請(qǐng)日期2009年10月22日優(yōu)先權(quán)日2009年10月22日發(fā)明者向華,姚瑤,尤啟冬,廖清江,李驍博,王天麟,肖紅申請(qǐng)人:中國藥科大學(xué);南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院;