專利名稱：：一種穩(wěn)定的西他沙星藥用組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別是一種穩(wěn)定的西他沙星組合物及其制備方法。西他沙星(DU-6859A，C19H18C1F2N303)是日本是第一三共株式會(huì)社研制開發(fā)的新一代喹諾酮類抗菌藥。其化學(xué)名稱為7-[(7S)_7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-cis-2-氟環(huán)丙基]_1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸倍半水合物。7_[(7S)—7—Amino—5—azaspiro[2.4]heptan_5_yl]_8_chloro_6_fluoro_l_[(1R，2S)_2_fluorocyclopropyl]_1，4_dihydro_4_oxoquinoline_3_carboxylicacidsesquihydrate分子式C19H18C1F2N3031.5H20分子量436.84西他沙星對(duì)于需氧型及厭氧型革蘭氏陽(yáng)性菌及革蘭氏陰性菌、非定型菌有很寬的抗菌譜，對(duì)于葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、腸道球菌屬、卡他莫拉菌、大腸桿菌、檸檬酸菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、沙雷氏菌、變形菌、摩根變形桿菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、嗜肺軍團(tuán)菌、消化菌、普利沃菌、嚇啉菌屬、梭桿菌、沙眼衣原體、肺炎衣原體、肺炎支原體有很強(qiáng)的抗菌能力。特別是肺炎雙球菌(包括對(duì)青霉素、紅霉素有耐藥性的德肺炎雙球菌)及腸道菌屬、銅綠假單胞菌及大腸桿菌(包括對(duì)喹諾酮類有耐藥性的大腸桿菌)，西他沙星比其他的喹諾酮類藥物有更強(qiáng)的抗菌活性。本品適用于咽痛、喉嚨痛、扁桃體炎(包括扁桃體周圍炎、扁桃體周圍潰瘍)、急性氣管炎、肺炎、慢性呼吸系統(tǒng)病變的二次感染、膀胱炎、腎盂腎炎、尿道炎、子宮頸炎、中耳炎、副鼻腔炎、牙周組織炎、牙冠周圍炎、頜炎等嚴(yán)重難治性感染性疾病的治療。西他沙星屬氟喹諾酮類藥物，該類藥物暴露于空氣中，大多會(huì)降解，產(chǎn)生光降解產(chǎn)物。制劑過程中，因無法完全避光，也會(huì)產(chǎn)生光降解產(chǎn)物。研究顯示，西他沙星原料在光照條件下會(huì)變色，并產(chǎn)生兩種光照的降解物(降解
背景技術(shù)：
：化學(xué)結(jié)構(gòu)式3物的毒性情況未作深入研究)。普通口服制劑，采用常規(guī)制劑工藝制備，即采用原輔物料混合后，濕法制粒、壓片的工藝，所制備的制劑樣品中光降解產(chǎn)物會(huì)較原料略有增加。長(zhǎng)期放置后，制劑外觀由類白色漸變?yōu)橥咙S色，顏色加深，光降解產(chǎn)物顯著增加。因此，制劑過程中，應(yīng)盡量縮短原料與光接觸的機(jī)會(huì)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種穩(wěn)定的西他沙星或其鹽或其水合物的藥用組合物及制備方法。該組合物含有西他沙星或其鹽或其水合物及藥用制劑輔料，其中藥用制劑輔料中含有稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和含遮光劑的粉末包衣材料。該組合物的制備方法的特點(diǎn)是采用粉末包衣技術(shù)，先將原料和部分輔料進(jìn)行粉末包衣，然后開展下一步制備工藝。原料經(jīng)過包衣處理后減少了與光接觸機(jī)會(huì)，從而減少了光降解產(chǎn)物生成，可大大提高制劑的穩(wěn)定性。該藥用組合物可進(jìn)過制粒壓片或直接壓片或采用普通膠囊制備成各種固體制劑。本發(fā)明中片劑的制備方法為將處方量主藥粉碎后和適量稀釋劑混合，過100150目篩，置流化床中。將含遮光劑的包衣材料溶解，配制成包衣液后，進(jìn)行粉末包衣，使主藥增重330%。包衣后的含藥粉末過6080目篩，加剩余稀釋劑、崩解劑混合均勻，制粒，干顆粒與潤(rùn)滑劑混合，壓片；或藥物粉末與輔料混合后直接壓片，即得穩(wěn)定的西他沙星片劑。本發(fā)明中用于粉末包衣的流化床選用頂噴流化床、底噴流化床或切線噴流化床。風(fēng)量的控制呈階梯狀，保持初期噴霧期間風(fēng)量(前15min)為2025mVh、持續(xù)噴霧風(fēng)量為4050mVh以及后期噴霧風(fēng)量(后30min)為4550m3/h?？刂瓶諝鈮毫?.20.3MPa，霧化壓力0.150.2MPa。采用有機(jī)溶媒時(shí)，進(jìn)風(fēng)溫度為3545。C;采用水分散體時(shí)，進(jìn)風(fēng)溫度為5065°C。本發(fā)明所用粉末包衣的包衣材料可以是羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、聚乙二醇中的一種或幾種的混合的水溶液或乙醇溶液。包衣液中添加遮光劑常用的為二氧化鈦、氧化鐵、二氧化硅及其混合物。本發(fā)明的處方中優(yōu)選使用的遮光劑為二氧化鈦。包衣液的配制可以配成水溶液或乙醇溶液，其濃度為0.115%。本發(fā)明處方中其他賦形劑可以從以下輔料中選擇，它們是稀釋劑微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、乳糖、甘露醇中的一種或者幾種的混合物；崩解劑低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉中的一種或者幾種的混合物；潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂或硬脂酸。本發(fā)明中處方的主藥與賦形劑比例為西他沙星2050%、遮光劑0.15%、稀釋劑3570%、崩解劑315%、潤(rùn)滑劑0.15%。優(yōu)選的比例為西他沙星2535%、遮光劑0.51.5%、稀釋劑4565%、崩解劑515%、潤(rùn)滑劑1%。原料預(yù)先采用粉末包衣工藝處理后制得的西他沙星片，外表光亮，硬度適宜，藥物溶出迅速(見表1)。且擬上市包裝片劑室溫放置兩年外觀無變化，幾乎沒有新增降解產(chǎn)物，與普通工藝(原料不做任何工藝處理)制備的西他沙星片劑相比更加穩(wěn)定可靠(見表2)。原料采用粉末包衣工藝處理，按實(shí)施例1中的方法制得了西他沙星片，進(jìn)行溶出度試驗(yàn)。試驗(yàn)參數(shù)溶出方法漿法溶出介質(zhì)0.lmol/L鹽酸溶液lOOOmL轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分溫度37士0.5°C檢查方法紫外分光光度法檢測(cè)波長(zhǎng)295nm試驗(yàn)結(jié)果表1粉末包衣工藝制備的西他沙星片溶出度測(cè)定結(jié)果(n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>將兩種不同工藝(按實(shí)施例1中的粉末包衣工藝和原料不做任何處理的普通工藝)制備的西他沙星片進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，以考察其穩(wěn)定性。取擬上市包裝片劑在溫度為25士2。C、相對(duì)濕度RH60±10%條件下放置24個(gè)月，期間于第0、3、6、9、12、18、24個(gè)月末取樣，考察如下的檢測(cè)項(xiàng)目。外觀目測(cè)法有關(guān)物質(zhì)高效液相色譜法高效液相色譜法試驗(yàn)參數(shù)流動(dòng)相0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH至2.4):乙腈=75:25流速lmL/min;檢測(cè)波長(zhǎng)295nm;柱溫30。C穩(wěn)定性考察結(jié)果結(jié)果如下(見表2):表2兩種不同工藝制備的西他沙星片穩(wěn)定性研究結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>10.7g西他沙星水合物53.5g(折合C^H^ClF2NA50g)制成1000片制備方法稱取處方量西他沙星水合物粉碎后與等量微晶纖維素混合，過120目篩，置流化床中，以含二氧化鈦的羥丙甲纖維素水溶液為包衣液，設(shè)定空氣壓力為0.3MPa，霧化壓力0.2MPa，進(jìn)風(fēng)溫度為55t:，進(jìn)行頂噴包衣，使主藥增重10%，包衣后，物料過80目篩，另稱取處方量預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、及剩余量微晶纖維素混合均勻，濕法制粒，干燥，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，得西他沙星片。6實(shí)施例2西他沙星水合物微晶纖維素乳糖交聯(lián)羧甲基纖維素鈉硬脂酸鎂二氧化鈦羥丙甲纖維素53.5g(折合C19H18C1F2N30380g30g12g1.5g1.2g3.2g50g)制成1000片制備方法稱取處方量西他沙星水合物粉碎后與等量微晶纖維素混合，過100目篩，置流化床中，以含二氧化鈦的羥丙甲纖維素水溶液為包衣液，設(shè)定空氣壓力為0.2MPa，霧化壓力0.15MPa，進(jìn)風(fēng)溫度為5(TC進(jìn)行頂噴包衣，使主藥增重3^，包衣后，物料過60目篩；另稱取處方量乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、剩余量微晶纖維素及硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片即得西他沙星片。實(shí)施例3西他沙星西他沙星水合物微晶纖維素玉米淀粉甘露醇交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮硬脂酸鎂二氧化鈦聚乙烯吡咯烷酮50g)制成1000片制備方法稱取處方量西他沙星水合物粉碎后與等量微晶纖維素混合，過120目篩，置流化床中，以含二氧化鈦的聚乙烯吡咯烷酮水溶液為包衣液，設(shè)定空氣壓力為0.3Mpa，霧化壓力0.2Mpa，進(jìn)風(fēng)溫度為6(TC進(jìn)行底噴包衣，使主藥增重15%，包衣后，物料過80目篩，另稱取處方量玉米淀粉、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮及剩余量微晶纖維素混合均勻，濕法制粒，干燥，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得西他沙星片。實(shí)施例453.58(折合(:191118(:1&^0360g30g2015gUg1.5g16.lg西他沙星西他沙星水合物微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉羧甲基淀粉鈉硬脂酸53.58(折合(:191118(:1&^0375g6g18g1.5g50g)2.4g32g二氧化鈦聚乙烯吡咯烷酮_制成制備方法稱取處方:1000片:西他沙星水合物粉碎后與等量微晶纖維素混合，過150篩，置流化床中，以含二氧化鈦的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液為包衣液，設(shè)定空氣壓力為0.25MPa，霧化壓力0.2MPa，進(jìn)風(fēng)溫度為45。C進(jìn)行底噴包衣，使主藥增重30%，包衣后，物料過80目篩，另稱取處方量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉及剩余量微晶纖維素混合均勻，濕法制粒，干燥，加入硬脂酸混合均勻，壓片，即得西他沙星片。實(shí)施例5西他沙星西他沙星水合物微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉硬脂酸鎂二氧化鈦乙基纖維素聚乙二醇6000西他沙星水合物53.5g(折合C^H^ClF2NA50g)制成1000片制備方法稱取處方量西他沙星水合物粉碎后與等量微晶纖維素混合，過100篩，置流化床中，以含二氧化鈦、聚乙二醇6000的乙基纖維素水溶液為包衣液，設(shè)定空氣壓力為0.3MPa，霧化壓力0.2MPa，進(jìn)風(fēng)溫度為55。C進(jìn)行切線噴包衣，使主藥增重5%，包衣后，物料過80目篩，另，稱取處方量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及剩余量微晶纖維素混合均勻，濕法制粒，干燥，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得西他沙星片。53.58(折合(:191118(:1&^03120g12gUg0.9g5.1.2g8權(quán)利要求一種穩(wěn)定的西他沙星藥用組合物，該組合物含有西他沙星或其鹽或其水合物及藥用制劑輔料，其特征在于藥用制劑輔料中含有稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和含遮光劑的粉末包衣材料。2.權(quán)利要求1所述的西他沙星藥用組合物，其特征在于該組合物為西他沙星片劑。3.權(quán)利要求1或2所述的西他沙星藥用組合物，粉末包衣材料為羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、聚乙二醇6000中的任意一種或幾種的混合物。4.權(quán)利要求1或2所述的西他沙星藥用組合物，所選用的遮光劑為二氧化鈦、氧化鐵、二氧化硅及其混合物。5.權(quán)利要求4所述的西他沙星藥用組合物，其中所選用的遮光劑為二氧化鈦。6.權(quán)利要求1或2所述的西他沙星藥用組合物，稀釋劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、乳糖、甘露醇中的一種或者幾種的混合物；崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉中的一種或者幾種的混合物；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂或硬脂酸。7.權(quán)利要求l-6所述的西他沙星藥用組合物，其特征在于西他沙星片劑中包含西他沙星或其鹽或其水合物2050%、遮光劑0.15%、稀釋劑3570%、崩解劑315%、潤(rùn)滑劑0.15%及使主藥增重330%的包衣材料。8.權(quán)利要求7所述的西他沙星藥用組合物，其特征在于西他沙星片劑中包含西他沙星或其鹽或其水合物2535%、遮光劑0.51.5%、稀釋劑4565%、崩解劑515%、潤(rùn)滑劑1%及使主藥增重330%的包衣材料。9.權(quán)利要求2所述的西他沙星藥用組合物，其特征在于西他沙星片劑的制備方法為先將主藥和部分輔料的混合物用含遮光劑的包衣液進(jìn)行粉末包衣，然后再與其他輔料混合，常規(guī)法制粒、壓片或粉末直接壓片。10.權(quán)利要求8所述的西他沙星藥用組合物，其特征在于西他沙星片劑的制備方法為將處方量主藥粉碎后與等量稀釋劑混合，過100150目篩，置流化床中，將含遮光劑的包衣材料溶解，配制成包衣液后，進(jìn)行粉末包衣，使主藥增重330%，包衣后的含藥粉末過6080目篩，加剩余稀釋劑、崩解劑、混合均勻，制粒，干顆粒與潤(rùn)滑劑混合，壓片，或藥物粉末與輔料混合后直接壓片，即得西他沙星片劑。11.權(quán)利要求9所述的制備方法，配制成的包衣液為0.115%的純水溶液或乙醇溶液。全文摘要本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的西他沙星或其鹽或其水合物的藥用組合物及制備方法，該組合物含有西他沙星或其鹽或其水合物及藥用制劑輔料，其中藥用制劑輔料中含有稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和含遮光劑的粉末包衣材料。該組合物的制備方法的特點(diǎn)是采用粉末包衣技術(shù)，先將原料和部分輔料進(jìn)行粉末包衣，然后開展下一步制備工藝。原料經(jīng)過包衣處理后減少了與光接觸機(jī)會(huì)，從而減少了光降解產(chǎn)物生成，可大大提高制劑的穩(wěn)定性。文檔編號(hào)A61K31/4709GK101732277SQ20091015534公開日2010年6月16日申請(qǐng)日期2009年12月21日優(yōu)先權(quán)日2009年12月21日發(fā)明者葉虹,吳瑩,張瑤丹,王太敏,陸云波申請(qǐng)人:正大青春寶藥業(yè)有限公司