專利名稱：一種高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氟喹諾酮類藥物中間體的制備方法，尤其涉及一種高純度左氧氟 沙星半水合物的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氟喹諾酮類藥物以其高效、廣譜、低毒的抗菌特性，在臨床抗感染治療方面 取得了巨大的成功，日本第一制藥公司開(kāi)發(fā)的氧氟沙星(Ofloxacin)及左氧氟沙星 (Levofloxacin)是其中的優(yōu)秀品種。左氧氟沙星是外消旋氧氟沙星的S對(duì)映體，氧氟沙星 的抗菌活性主要?dú)w于S對(duì)映體。左氧氟沙星是具有手性的氟喹諾酮類藥物，其化學(xué)名是S-(-)_9-氟-3-甲 基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7_ 氧-2，3-二氫-7H-吡啶-[1，2，3，-de] [1,4]苯并惡 嗪-6-羧酸(CAS登記號(hào)100986-85-4)。左氧氟沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如I所示 以結(jié)構(gòu)式I存在的左氧氟沙星是一個(gè)強(qiáng)吸水劑，在制備、儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中極不 穩(wěn)定。一般情況下制備結(jié)構(gòu)式穩(wěn)定的左氧氟沙星半水合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如II所示 左氧氟沙星及其中間體的合成方法有很多文獻(xiàn)報(bào)道，如美國(guó)發(fā)明專利(公開(kāi)號(hào) US20060276473A1)涉及一種左氧氟沙星半水合物的純化方法；該方法先將左氧氟沙星粗 品用鹵代烴(氯仿、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷)、烴(正已烷、環(huán)已烷、甲苯)、酯(乙酸乙酯、 乙酸甲酯)的一種或它們的混合溶劑于30 100°C時(shí)溶解，然后加入三乙胺和一定的水，降 溫到30°C時(shí)析晶。歐洲發(fā)明專利(公開(kāi)號(hào)EP1809637A)涉及一種左氧氟沙星半水合物的純化方法，該方法將粗品用甲苯-氯仿混合溶劑預(yù)先處理，然后減壓濃縮至干，加異丙醇溶解，于60 90°C滴加一定量的水(水量為異丙醇的12 20%，V/V)，然后降溫到15 30°C時(shí)析晶。 采用上述方法制備左氧氟沙星半水合物，使用的有機(jī)溶劑沸點(diǎn)較高，回收時(shí)能耗大，難于回 收；采用鹵代烴、DMSO和DMF及其它有機(jī)溶劑，排入廢水中微生物難降解，對(duì)微生物的生長(zhǎng) 會(huì)起到抑制甚至中毒作用；采用鹵代烴從水中萃取左氧氟沙星得左氧氟沙星粗品，溶劑殘 留多，最終得到的左氧氟沙星半水合物成品的純度較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)所存在的缺陷，提供一種環(huán)保性好，純度較高的左氧氟沙星 半水合物的制備方法。本發(fā)明的上述目的可以通過(guò)下列技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的一種高純度左氧氟沙星半水 合物的制備方法，該方法包括以下步驟a、制備左氧氟沙星鹽在左氧氟沙星粗品I中加入醇溶劑，升溫至40-90°C至全 部溶解后，滴加酸調(diào)溶液PH值至2. 0-4. 0，回流10-60分鐘，降溫至10-30°C過(guò)濾得到左氧 氟沙星鹽；b、制備左氧氟沙星粗品II 將上述制備的左氧氟沙星鹽加入至純水或純水和有 機(jī)溶劑的混合溶劑中，升溫至40-90°C至全部溶解后，滴加堿調(diào)溶液PH值至6. 0-8. 0，在 40-90°C的條件下保溫0. 1-1小時(shí)，降溫至20-30°C過(guò)濾得到左氧氟沙星粗品II ；C、制備左氧氟沙星半水合物將上述制備的左氧氟沙星粗品II加入到含水乙醇溶 劑中，升溫至40-85°C至全部溶解后，加入活性炭，回流10-60分鐘，過(guò)濾、低溫過(guò)濾、漂洗， 在溫度為40-70°C的條件下減壓干燥1-3小時(shí)后得到左氧氟沙星半水合物。步驟a中左氧氟沙星粗品I在醇中溶解時(shí)的溫度為40-90°C，優(yōu)選為60-80°C，滴 加酸調(diào)溶液PH值時(shí)的溫度為40-90°C，優(yōu)選為60-80°C，把左氧氟沙星粗品I在醇溶劑中合 成左氧氟沙星鹽，使得不能成鹽的雜質(zhì)溶解在醇溶劑中被分離，左氧氟沙星鹽的HPLC純度 能達(dá)到99. 9%以上，而左氧氟沙星鹽在醇溶劑中溶解度很小，收率高。步驟b中游離左氧氟沙星的溶劑為純水或純水和有機(jī)溶劑的混合溶劑，其中有機(jī) 溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃中的一種，純水和有機(jī)溶劑的比例可以為任意比。游離左 氧氟沙星時(shí)的溫度為40-90°C，優(yōu)選為60-80°C。滴加堿調(diào)溶液pH值時(shí)的溫度為40-90°C， 優(yōu)選為60-80°C ；保溫時(shí)間為0. 1-1小時(shí)，優(yōu)選為20-40分鐘。步驟c中溶解時(shí)的溫度優(yōu)選為60-80°C，回流反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為20-40分鐘，低溫 過(guò)濾時(shí)的溫度為-5_5°C，采用冰乙醇漂洗，減壓干燥時(shí)為溫度優(yōu)選為50-60°C，時(shí)間優(yōu)選為 1. 5-2. 5 小時(shí)。在上述的高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法中，作為優(yōu)選，步驟a中所述的 左氧氟沙星粗品I的具體制備過(guò)程為以左氧氟羧酸和N-甲基哌嗪為原料進(jìn)行縮哌反應(yīng)， 反應(yīng)結(jié)束 后回收N-甲基哌嗪，然后加入純水，升溫至40-90°C至全部溶解，用堿調(diào)pH值至中 性，析出左氧氟沙星固體，降溫至20-35°C后過(guò)濾得左氧氟沙星粗品I，所述的純水與左氧 氟羧酸的質(zhì)量比為1 2 5，進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的純水與左氧氟羧酸的質(zhì)量比為1 3 4。在制備左氧氟沙星粗品I的過(guò)程中沒(méi)有使用任何有機(jī)溶劑，母液中的左氧氟沙星能夠直 接回收再利用，該方法較采用鹵代烴萃取左氧氟沙星具有環(huán)保、成本低的特點(diǎn)。
在上述的高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法中，作為優(yōu)選，步驟a中所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氨水中的一種。進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的堿為氨水。在上述的高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法中，作為優(yōu)選，步驟a中所述的 醇溶劑為甲醇溶劑、乙醇溶劑、丙醇溶劑中的一種，所述的左氧氟沙星粗品I與醇溶劑的質(zhì) 量比為1 5-8。進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的醇溶劑為乙醇溶劑。在上述的高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法中，作為優(yōu)選，步驟a中滴加的 酸為鹽酸、硫酸、冰醋酸、磷酸中的一種。進(jìn)一步的優(yōu)選，滴加的酸為鹽酸。在上述的高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法中，步驟b中溶解左氧氟沙星鹽 的溶劑為純水，所述的左氧氟沙星鹽與純水的質(zhì)量比為1 1-3。在純水中用堿把左氧氟沙 星鹽游離成左氧氟沙星，母液可直接套用下一批合成左氧氟沙星粗品I的過(guò)程中，回收水 中的左氧氟沙星半水合物成品；而左氧氟沙星鹽在無(wú)水乙醇中用堿游離，在無(wú)水乙醇中游 離產(chǎn)生的鹽在產(chǎn)品中很難完全除去，導(dǎo)致左氧氟沙星成品中鹽的含量高(產(chǎn)品的滴淀含量 在98%左右)。本發(fā)明在純水中游離能很好解決這個(gè)問(wèn)題，所得產(chǎn)品滴定含量在99. 5%以 上。在上述的高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法中，步驟b滴加堿為氫氧化鈉、 氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氨水中的一種。進(jìn)一步的優(yōu)選滴加堿為氨水。在上述的高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法中，步驟c中所述的含水乙醇溶 劑的濃度為75%-95%，所述的左氧氟沙星粗品II與含水乙醇的質(zhì)量比為1 5-8。進(jìn)一步 的優(yōu)選，所述的含水乙醇溶劑的濃度為85% -95%。綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)1、采用本發(fā)明的方法制備的左氧氟沙星半水合物產(chǎn)品純度高，可以達(dá)到99. 95% 以上，產(chǎn)品的質(zhì)量和外觀較好，滴定含量可以達(dá)到99. 5%以上，適應(yīng)市場(chǎng)化的需求。2、本發(fā)明的方法在制備左氧氟沙星半水合物過(guò)程中母液中的左氧氟沙星都能回 收，回收率高，成本低，環(huán)保性好適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，制備的左氧氟沙星半水合物產(chǎn) 品具有很強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。為了更好的來(lái)說(shuō)明采用本發(fā)明的方法制備的高純度左氧氟沙星半水合物產(chǎn)品的 純度、滴定含量和收率，本發(fā)明方法得到了小試和中試的驗(yàn)證，其中小試中試各做了三批， 其有關(guān)數(shù)據(jù)如表1所示表 1
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體的說(shuō)明；但是本發(fā)明并 不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1在IOOOml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然后加入N-甲基哌嗪、溶劑DMSO 及三乙胺在溫度為85°C的條件下縮哌反應(yīng)6小時(shí)，減壓回收溶劑DMSO及三乙胺及N-甲基 哌嗪；濃縮至干后，加入純水400克，升溫至75°C至固體全溶，在此溫度下滴加氨水，至溶液 的PH值為7. 0，降溫至30 35°C，保溫半小時(shí)后，過(guò)濾，濾餅用少許純水漂洗，得左氧氟沙
星粗品I。將上述得到的左氧氟沙星粗品I和700ml乙醇加入到IOOOml四口瓶中，升溫至 70°C至固體全溶，滴加鹽酸至pH值為3.0，升溫回流半小時(shí)，降溫至30°C，過(guò)濾得左氧氟沙
星鹽酸鹽。在上述的左氧氟沙星鹽中加入其1. 5倍(W/W)的純水，升溫至75°C至固體全溶，滴 加氨水調(diào)溶液的PH值為7. 0，并保溫1小時(shí)，降溫至30°C，過(guò)濾，濾餅用少許純水漂洗，得左 氧氟沙星粗品II。向上述得到的左氧氟沙星粗品II中加入其6倍(W/W)的濃度為95%的乙醇，升溫 至70°C至固體全溶，加活性炭，回流半小時(shí)，過(guò)濾，活性炭用少許的濃度為95%乙醇漂洗， 濾液轉(zhuǎn)移到另一反應(yīng)瓶中，升溫至70°C至全溶解，降溫至_2°C，過(guò)濾，濾餅用少許濃度為 95%冰乙醇漂洗后在溫度為60°C的條件下減壓干燥2小時(shí)，得到左氧氟沙星半水合物產(chǎn) 品。HPLC純度99. 96%，滴定含量99. 5%,收率為85. 02%。實(shí)施例2在IOOOml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然后加入N-甲基哌嗪、溶劑DMF在 溫度為90°C的條件下縮哌反應(yīng)6小時(shí)，減壓回收溶劑DMF及N-甲基哌嗪；濃縮至干后，力口 入純水300克，升溫至80°C至固體全溶，在此溫度下滴加氨水，至溶液的pH值為7. 0，降溫 至30 35°C，保溫半小時(shí)后，過(guò)濾，濾餅用少許純水漂洗，得左氧氟沙星粗品I。將上述得到的左氧氟沙星粗品I和600ml乙醇加入到IOOOml四口瓶中，升溫至 75°C至固體全溶，滴加鹽酸至pH值為3.0，升溫回流半小時(shí)，降溫至20°C，過(guò)濾得左氧氟沙 星鹽酸鹽。在上述的左氧氟沙星鹽中加入其2倍(W/W)的純水，升溫至80°C至固體全溶，滴加氨水調(diào)溶液的PH值為7. 0，并保溫0. 5小時(shí)，降溫至20°C，過(guò)濾，濾餅用少許純水漂洗，得左
氧氟沙星粗品II。向上述得到的左氧氟沙星粗品II中加入其7倍(W/W)的濃度為90%的乙醇，升 溫至75°C至固體全溶，加活性炭，回流40分鐘，過(guò)濾，活性炭用少許的濃度為90%乙醇漂 洗，濾液轉(zhuǎn)移到另一反應(yīng)瓶中，升溫至80°C至全溶解，降溫至0°C，過(guò)濾，濾餅用少許濃度為 90%冰乙醇漂洗后在溫度為50°C的條件下減壓干燥2小時(shí)，得到左氧氟沙星半水合物產(chǎn) 品。HPLC純度99. 97 %，滴定含量99. 6 %，收率為84. 38 %。實(shí)施例3
在IOOOml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然后加入N-甲基哌嗪、溶劑DMSO 在溫度為95°C的條件下縮哌反應(yīng)6小時(shí)，減壓回收溶劑DMSO及N-甲基哌嗪；濃縮至干后， 加入純水500克，升溫至70°C至固體全溶，在此溫度下滴加氨水，至溶液的pH值為7. 0，降 溫至20 30°C，保溫半小時(shí)后，過(guò)濾，濾餅用少許純水漂洗，得左氧氟沙星粗品I。將上述得到的左氧氟沙星粗品I和800ml乙醇加入到IOOOml四口瓶中，升溫至 78°C至固體全溶，滴加鹽酸至pH值為2.0，升溫回流半小時(shí)，降溫至10°C，過(guò)濾得左氧氟沙 星鹽酸鹽。在上述的左氧氟沙星鹽中加入其3倍(W/W)的純水，升溫至70°C至固體全溶，滴加 氨水調(diào)溶液的PH值為7. 0，并保溫0. 5小時(shí)，降溫至20°C，過(guò)濾，濾餅用少許純水漂洗，得左
氧氟沙星粗品II。向上述得到的左氧氟沙星粗品II中加入其6倍(W/W)的濃度為85%的乙醇，升溫 至65°C至固體全溶，加活性炭，回流半小時(shí)，過(guò)濾，活性炭用少許的濃度為85%乙醇漂洗， 濾液轉(zhuǎn)移到另一反應(yīng)瓶中，升溫至65°C至全溶解，降溫至-5°C，過(guò)濾，濾餅用少許濃度為 85%冰乙醇漂洗后在溫度為60°C的條件下減壓干燥1小時(shí)，得到左氧氟沙星半水合物產(chǎn) 品。HPLC純度99. 95 %，滴定含量99. 5 %，收率為85. 38 %。實(shí)施例4在IOOOml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然后加入N-甲基哌嗪、溶劑DMF在 溫度為90°C的條件下縮哌反應(yīng)6小時(shí)，減壓回收溶劑DMF及N-甲基哌嗪；濃縮至干后，力口 入純水200克，升溫至50°C至固體全溶，在此溫度下滴加氨水，至溶液的pH值為7. 0，降溫 至20 25°C，保溫1小時(shí)后，過(guò)濾，濾餅用少許純水漂洗，得左氧氟沙星粗品I。將上述得到的左氧氟沙星粗品I和800ml乙醇加入到IOOOml四口瓶中，升溫至 60°C至固體全溶，滴加鹽酸至pH值為3.0，升溫回流半小時(shí)，降溫至30°C，過(guò)濾得左氧氟沙 星鹽酸鹽。在上述的左氧氟沙星鹽中加入其1. 0倍(W/W)的純水，升溫至50°C至固體全溶，滴 加氨水調(diào)溶液的PH值為7. 0，并保溫1小時(shí)，降溫至20°C，過(guò)濾，濾餅用少許純水漂洗，得左
氧氟沙星粗品II。向上述得到的左氧氟沙星粗品II中加入其5倍(W/W)的濃度為85%的乙醇，升 溫至60°C至固體全溶，加活性炭，回流50分鐘，過(guò)濾，活性炭用少許的濃度為85%乙醇漂 洗，濾液轉(zhuǎn)移到另一反應(yīng)瓶中，升溫至60°C至全溶解，降溫至0°C，過(guò)濾，濾餅用少許濃度為 85%冰乙醇漂洗后在溫度為45°C的條件下減壓干燥3小時(shí)，得到左氧氟沙星半水合物產(chǎn) 品。HPLC純度99. 95 %，滴定含量99. 5 %，收率為85. 42 %。
實(shí)施例5在1000ml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然后加入N-甲基哌嗪、溶劑DMF在溫度為85°C的條件下縮哌反應(yīng)6小時(shí)，減壓回收溶劑DMF及N-甲基哌嗪；濃縮至干后，力口 入純水200克，升溫至90°C至固體全溶，在此溫度下滴加氨水，至溶液的pH值為7. 0，降溫 至30 35°C，保溫半小時(shí)后，過(guò)濾，濾餅用少許純水漂洗，得左氧氟沙星粗品I。將上述得到的左氧氟沙星粗品I和800ml乙醇加入到IOOOml四口瓶中，升溫至 60°C至固體全溶，滴加鹽酸至pH值為3.0，升溫回流半小時(shí)，降溫至20°C，過(guò)濾得左氧氟沙 星鹽酸鹽。在上述的左氧氟沙星鹽中加入其3倍(W/W)的純水，升溫至90°C至固體全溶，滴加 氨水調(diào)溶液的PH值為7. 0，并保溫20分鐘，降溫至30°C，過(guò)濾，濾餅用少許純水漂洗，得左 氧氟沙星粗品II。向上述得到的左氧氟沙星粗品II中加入其8倍(W/W)的濃度為95%的乙醇，升 溫至60°C至固體全溶，加活性炭，回流半小時(shí)，過(guò)濾，活性炭用少許的濃度為95%乙醇漂 洗，濾液轉(zhuǎn)移到另一反應(yīng)瓶中，升溫至60°C至全溶解，降溫至5°C，過(guò)濾，濾餅用少許濃度為 95%冰乙醇漂洗后在溫度為45°C的條件下減壓干燥3小時(shí)，得到左氧氟沙星半水合物產(chǎn) 品。HPLC純度99. 97 %，滴定含量99. 6 %，收率為84. 35 %。實(shí)施例6在IOOOml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然后加入N-甲基哌嗪、溶劑DMSO 在溫度為85°C的條件下縮哌反應(yīng)6小時(shí)，減壓回收溶劑DMSO及N-甲基哌嗪；濃縮至干后， 加入純水400克，升溫至75°C至固體全溶，在此溫度下滴加碳酸鉀，至溶液的pH值為7. 0， 降溫至20 30°C，保溫半小時(shí)后，過(guò)濾，濾餅用少許純水漂洗，得左氧氟沙星粗品I。將上述得到的左氧氟沙星粗品I和700ml甲醇加入到IOOOml四口瓶中，升溫至 70°C至固體全溶，滴加鹽酸至pH值為3.0，升溫回流半小時(shí)，降溫至30°C，過(guò)濾得左氧氟沙 星鹽酸鹽。在上述的左氧氟沙星鹽中加入其3. 0倍(W/W)濃度為50%的乙醇和水混合溶劑， 升溫至90°C至固體全溶，滴加氨水調(diào)溶液的pH值為7. 0，并保溫1小時(shí)，降溫至30°C，過(guò)濾， 濾餅用少許純水漂洗，得左氧氟沙星粗品II。向上述得到的左氧氟沙星粗品II中加入其6倍(W/W)的濃度為95%的乙醇，升溫 至70°C至固體全溶，加活性炭，回流半小時(shí)，過(guò)濾，活性炭用少許的濃度為95%乙醇漂洗， 濾液轉(zhuǎn)移到另一反應(yīng)瓶中，升溫至70°C至全溶解，降溫至_3°C，過(guò)濾，濾餅用少許濃度為 95%冰乙醇漂洗后在溫度為60°C的條件下減壓干燥2小時(shí)，得到左氧氟沙星半水合物產(chǎn) 品。HPLC純度99. 92 %，滴定含量99. 4 %，收率為86. 24 %。本發(fā)明中所描述的具體實(shí)施例僅是對(duì)本發(fā)明精神作舉例說(shuō)明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng) 域的技術(shù)人員可以對(duì)所描述的具體實(shí)施例做各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類似的方式替 代，但并不會(huì)偏離本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書所定義的范圍。盡管對(duì)本發(fā)明已作出了詳細(xì)的說(shuō)明并引證了 一些具體實(shí)施例，但是對(duì)本領(lǐng)域熟練 技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，只要不離開(kāi)本發(fā)明的精神和范圍可作各種變化或修正是顯然的。
權(quán)利要求
一種高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法，該方法包括以下步驟a、制備左氧氟沙星鹽在左氧氟沙星粗品Ⅰ中加入醇溶劑，升溫至40-90℃至全部溶解后，滴加酸調(diào)溶液pH值至2.0-4.0，回流10-60分鐘，降溫至10-30℃過(guò)濾得到左氧氟沙星鹽；b、制備左氧氟沙星粗品Ⅱ?qū)⑸鲜鲋苽涞淖笱醴承躯}加入至純水或純水和有機(jī)溶劑的混合溶劑中，升溫至40-90℃至全部溶解后，滴加堿調(diào)溶液pH值至6.0-8.0，在40-90℃的條件下保溫0.1-1小時(shí)，降溫至20-30℃過(guò)濾得到左氧氟沙星粗品Ⅱ；c、制備左氧氟沙星半水合物將上述制備的左氧氟沙星粗品Ⅱ加入到含水乙醇溶劑中，升溫至40-85℃至全部溶解后，加入活性炭，回流10-60分鐘，過(guò)濾、低溫過(guò)濾、漂洗，在溫度為40-70℃的條件下減壓干燥1-3小時(shí)后得到左氧氟沙星半水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法，其特征在于步驟 a中所述的左氧氟沙星粗品I的具體制備過(guò)程為以左氧氟羧酸和N-甲基哌嗪為原料進(jìn)行 縮哌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后回收N-甲基哌嗪，然后加入純水，升溫至40-90°C至全部溶解，用堿 調(diào)pH值至中性，析出左氧氟沙星固體，降溫至20-35°C后過(guò)濾得左氧氟沙星粗品I，所述的 純水與左氧氟羧酸的質(zhì)量比為1 2 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法，其特征在于步驟a 中所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氨水中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法，其特征在 于步驟a中所述的醇溶劑為甲醇溶劑、乙醇溶劑、丙醇溶劑中的一種，所述的左氧氟沙星 粗品I與醇溶劑的質(zhì)量比為1 5-8。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法，其特征在于 步驟a中滴加的酸為鹽酸、硫酸、冰醋酸、磷酸中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法，其特征在于步驟b 中溶解左氧氟沙星鹽的溶劑為純水，所述的左氧氟沙星鹽與純水的質(zhì)量比為1 1-3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2或6所述的高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法，其特征在 于步驟b滴加堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氨水中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法，其特征在于步驟c 中所述的含水乙醇溶劑的濃度為75% -95%，所述的左氧氟沙星粗品II與含水乙醇的質(zhì)量 比為1 5-8。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。它解決了現(xiàn)有的制備方法制出的左氧氟沙星半水合物回收難、純度低以及所使用的有機(jī)溶劑難降解的問(wèn)題。本高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法，包括以下步驟a、制備左氧氟沙星鹽；b、制備左氧氟沙星粗品Ⅱ；c、制備左氧氟沙星半水合物。本高純度左氧氟沙星半水合物的制備方法所制備出的左氧氟沙星半水合物具有純度高、質(zhì)量和外觀好、滴定含量高、回收率高、成本低以及環(huán)保性好的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D498/06GK101863904SQ20101021947
公開(kāi)日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2010年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月8日
發(fā)明者何小鵬, 劉建森, 李日生, 池正明, 高威龍 申請(qǐng)人:浙江東亞藥業(yè)有限公司