一種阿加曲班一水合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種阿加曲班一水合物的制備方法，該方法包括如下步驟：（1）取粗品加入97%（V/V）的乙醇水溶液中，溶解，降至室溫，然后再降溫至0-5℃，攪拌析晶，抽濾，干燥，得白色粉末Ⅰ；（2）將白色粉末Ⅰ重復(fù)步驟（1）的操作，得白色粉末Ⅱ；（3）取白色粉末Ⅱ，加入25%（V/V）的乙醇水溶液中，溶解，脫色，過(guò)濾，濾液攪拌下自然冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌析晶，抽濾，干燥，得阿加曲班一水合物。本發(fā)明可使最終產(chǎn)品一水合阿加曲班的純度達(dá)到99.90%以上，并且使21位R/S異構(gòu)體的比例主要控制為65:34，從而最大程度地發(fā)揮了阿加曲班生物活性。
【專利說(shuō)明】—種阿加曲班一水合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物精制【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及一種阿加曲班一水合物的制備方法。
技術(shù)背景
[0002]阿加曲班一水合物(argatroban monohydrate, I)是一種高活性、高選擇性的凝血酶抑制劑，其抗凝血作用不依賴體內(nèi)的抗凝血酶，而是直接與血液中游離的凝血酶結(jié)合并使其滅活。
[0003]另外由于阿加曲班分子量較小，可以直接進(jìn)入血栓內(nèi)部，滅活已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，間接抑制凝血酶的產(chǎn)生，因此極低濃度的阿加曲班即可抑制由凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝聚反應(yīng)。由于阿加曲班能大大降低血漿中凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物的水平，有效改善患者的高凝狀態(tài)，因此在慢性血栓栓塞性疾病的治療中有非常好的臨床效果。
[0004]阿加曲班一水合物的化學(xué)名為(2R，4R)-4-甲基_1_[曠2_(3_甲基-1，2，3，4_四氫-8-喹啉磺?；?-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物，通常是21 (R)和21 (S)阿加
曲班的混合物，結(jié)構(gòu)式如下所示:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種阿加曲班一水合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)取阿加曲班粗品，加入97%(V/V)的乙醇水溶液中，加熱回流溶解，全溶后降至室溫，然后再降溫至0-5°C，攪拌析晶，抽濾，干燥，得白色粉末I ; (2)將白色粉末I重復(fù)步驟(1)的操作，得白色粉末II； (3)取白色粉末II，加入25%(V/V)的乙醇水溶液中，加熱回流溶解，加入活性炭脫色，過(guò)濾，濾液攪拌下自然冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌析晶，抽濾，干燥，得阿加曲班一水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述阿加曲班一水合物的制備方法，其特征在于:步驟(1)中阿加曲班粗品與97% (V/V)乙醇水溶液的質(zhì)量/體積比為1:15-25。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述阿加曲班一水合物的制備方法，其特征在于:步驟(1)中阿加曲班粗品與97% (V/V)乙醇水溶液的質(zhì)量/體積比為1:20。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述阿加曲班一水合物的制備方法，其特征在于:步驟(3)中白色粉末II與25% (V/V)乙醇水溶液的質(zhì)量/體積比為1:10-15。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述阿加曲班 一水合物的制備方法，其特征在于:步驟(3)中白色粉末II與25% (V/V)乙醇水溶液的質(zhì)量/體積比為1:12。
【文檔編號(hào)】C07K1/14GK103923168SQ201310013259
【公開(kāi)日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2013年1月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月14日
【發(fā)明者】趙志全, 吳盡, 陳見(jiàn)見(jiàn), 徐冰 申請(qǐng)人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司