一種揮發(fā)油包合物的制備方法及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種揮發(fā)油包合物及其制備方法，其中，所述揮發(fā)油包合物使用質量比為10:10的枳殼和香附（炙）提取的揮發(fā)油制得；所述制備方法提供了一種揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合方法及其相關參數(shù)，使用該方法，揮發(fā)油的提取率高，包合氣滯胃痛顆粒及其改劑型制劑中的揮發(fā)油，能顯著提高其揮發(fā)油的利用率，防止其揮發(fā)油在藥物的生產(chǎn)、存貯過程中揮散或氧化變質，從而提高了該藥物的穩(wěn)定性，進而提高該藥的療效。本發(fā)明進而提供了一種氣滯胃痛顆粒及其改劑型制劑的制備方法。
【專利說明】一種揮發(fā)油包合物的制備方法及其應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于中藥制劑領域，涉及一種揮發(fā)油包合物及其制備方法和應用，更具體地，涉及使用該方法制備的治療氣滯胃痛的中藥及其制備方法。
【背景技術】
[0002]氣滯胃痛顆粒，現(xiàn)收載于2010版《中華人民共和國藥典》一部。處方由柴胡、炙甘草、香附(炙)、延胡索(炙)、白芍、枳殼組成，具有舒肝理氣，和胃止痛的作用，主要用于肝郁氣滯，胸痞脹滿，胃脘疼痛等癥。該藥與上世紀八十年代上市，療效顯著，是國家基本藥物。
[0003]《中華人民共和國藥典》2010版一部氣滯胃痛顆粒標準【制法】項下，其揮發(fā)油提取后直接噴入顆粒中容易揮散損失，勢必影響藥物穩(wěn)定性及療效。
[0004]專利CN200510084公開了一種治療氣滯胃痛的中藥及其制備方法，但其制備方法，并沒有給出揮發(fā)油包合的方法、必要工藝、工藝參數(shù)、驗證及說明，其揮發(fā)油的包合是無法實現(xiàn)的。
[0005]已知的是，天然藥物中使用的有效成分往往是組合物，而每種組合物存在理化性質、分子結構的較大差異，這些是影響包合效果的直接因素。只有當特提的理化性質、分子大小和形狀適合與主體所提供的空間要求時，包合效果才會更好。
[0006] 因此，在揮發(fā)油包合物的制備過程中，選擇合適的包合方法，包合溫度、包合時間以及原料的配比，對于揮發(fā)油的利用率、包含物的收得率以及其含油率都有重要的影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]針對上述現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的是提供一種揮發(fā)油包合物及其制備方法和應用，進一步地，本發(fā)明還提供了使用該方法制備的一種治療氣滯胃痛的中藥及其制備方法。
[0008]一方面，本發(fā)明提供了一種揮發(fā)油包合物，所述揮發(fā)油包合物為枳殼揮發(fā)油和香附(炙)揮發(fā)油的包合物，其中，所述包合物使用質量比為10:10的枳殼和香附(炙)提取的揮發(fā)油制得。
[0009]另一方面，本發(fā)明提供了一種枳殼揮發(fā)油和香附(炙)揮發(fā)油的包合物的制備方法，所述方法包括以下步驟:
[0010]I)按10:10的質量份配比，取枳殼、香附(炙)二味藥材加水2-10倍量；優(yōu)選地，力口水10倍量，浸泡0.5-2.5小時，優(yōu)選地，浸泡0.5小時；
[0011]2)水蒸汽蒸餾，加熱微沸2-6小時，提取揮發(fā)油。優(yōu)選地，加熱微沸5小時。揮發(fā)油的收油率不低于0.35% (mL/g)。
[0012]3)取環(huán)糊精與水，按1:2-8的質量體積比(g/mL)制成β -環(huán)糊精混懸液；優(yōu)選地，所述β-環(huán)糊精與水的質量體積比為1:4-6，更優(yōu)選地，所述β-環(huán)糊精與水的質量體積比為1:5 ;
[0013]4)將β -環(huán)糊精混懸液倒入膠體磨中，在研磨狀態(tài)下加入步驟2)提取的揮發(fā)油，制成含水揮發(fā)油包合物，亦稱包合液；
[0014]其中，所述揮發(fā)油與環(huán)糊精混懸液中環(huán)糊精的體積質量比是1:4-8 (mL/g);優(yōu)選地，所述揮發(fā)油與環(huán)糊精體積質量比為1:6-8，更優(yōu)選地，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精體積質量比為1:8 ;
[0015]所述研磨狀態(tài):研磨溫度控制在40°C以下，研磨時間為60_120min ；
[0016]優(yōu)選地，所述研磨的時間為80-100min ;更優(yōu)選地，所述研磨的時間為90min ；
[0017]或，
[0018]將含水揮發(fā)油包合物于5°C以下冷藏24小時，過濾，取沉淀物用適量無水乙醇洗滌，過濾，取沉淀物于50°C以下減壓干燥，制成粉末狀揮發(fā)油包合物。
[0019]另一方 面，本發(fā)明還提供上述方法在一種中藥制備方法中的應用，所述中藥是一種治療氣滯胃痛的中藥，其制備方法包括以下步驟:
[0020]I)根據(jù)上述方法，取質量比為10:10的枳殼、香附(炙)提取揮發(fā)油，制備得到揮發(fā)油包合物備用，并且將提取過程中的水提液留下備用，藥渣棄去；
[0021]2)按質量比為柴胡:延胡索(炙):積殼:香附(炎):白芍:炙甘草為9:10:10:10:12:5的比例取枳殼、香附(炙)之外的原料，將柴胡、炙甘草、延胡索(炙)、白芍加水煎煮兩次，第一次加水6-10倍，煎煮0.5-4小時，優(yōu)選2小時；第二次加水6-10倍，煎煮0.5-3小時，優(yōu)選I小時，合并兩次煎煮的濾液；
[0022]3)將步驟2)得到的濾液與步驟I)得到的水提液合并，過濾并濃縮為相對密度1.18-1.23 (50。。)的清膏，備用；
[0023]4)將清膏與步驟I)中的揮發(fā)油包合物混勻，加入輔料，并制成顆粒，既得。
[0024]優(yōu)選地，將所述清膏加入步驟I)的揮發(fā)油包合物，加入輔料，采用濕法制粒或噴霧制粒，制得顆粒；其中，所述揮發(fā)油包合物為含水揮發(fā)油包合物；
[0025]或，
[0026]在步驟4)中，將所述清膏制成干膏粉，加入輔料，加入步驟I)的揮發(fā)油包合物，采用干法制粒，制得顆粒；其中，所述揮發(fā)油包合物為粉末狀揮發(fā)油包合物；優(yōu)選地，所述輔料為藥劑學上可接受的輔料，更優(yōu)選地，所述輔料為淀粉、糊精、蔗糖、阿司帕坦或環(huán)糊
ο
[0027]優(yōu)選地，在步驟4)中，使用清膏和揮發(fā)油包合物的混合物做原料，制得改劑型制劑，優(yōu)選地，所述改劑型制劑為膠囊劑、片劑、分散片或微丸劑。
[0028]優(yōu)選地，所述步驟2)中煎煮的加水量第一次為藥材重量的6?10倍，優(yōu)選8倍，第二次為藥材重量的6?10倍，優(yōu)選6倍；
[0029]優(yōu)選地，所述步驟2)加水煎煮前，加水浸泡0-1小時，更優(yōu)選地，所述浸泡時間為0.5小時。
[0030]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的制備方法具有以下優(yōu)點:
[0031]本發(fā)明提供了一種揮發(fā)油的環(huán)糊精包合方法及其相關參數(shù)，使用該方法，該揮發(fā)油的提取率高，提取后的揮發(fā)油包合物性質穩(wěn)定，包合物中揮發(fā)油的利用率高達90%以上。并且使用該方法制備的揮發(fā)油包合物可以應用于藥物制備。防止揮發(fā)油在藥物的生產(chǎn)、存貯過程中揮散或氧化變質，從而提高了藥物的穩(wěn)定性，進而提高了療效?！緦＠綀D】

【附圖說明】
[0032]以下，結合附圖來詳細說明本發(fā)明的實施方案，其中:
[0033]圖1為藥材飲片的吸水率曲線圖
[0034]圖2為本發(fā)明揮發(fā)油環(huán)糊精包合物驗證薄層色譜圖，其中I為揮發(fā)油供試品溶液；2為揮發(fā)油與β -環(huán)糊精物理混合物供試品溶液；3為β -環(huán)糊精包合物提取的揮發(fā)油供試品溶液；4為揮發(fā)油β -環(huán)糊精包合物供試品溶液；
[0035]圖3: β -環(huán)糊精紅外圖；
[0036]圖4:揮發(fā)油與β -環(huán)糊精物理混合物紅外圖；
[0037]圖5:本發(fā)明揮發(fā)油β -環(huán)糊精包合物紅外圖；
[0038]圖6:本發(fā)明揮發(fā)油環(huán)糊精包合物的X-射線衍射圖，其中6-1為揮發(fā)油β_環(huán)糊精包合物X-射線衍射圖；6_2為β -環(huán)糊精X-射線衍射圖；6_3為揮發(fā)油與β -環(huán)糊精物理混合物X-射線衍射圖，圖6-4為三種X-射線衍射圖的疊加圖。
【具體實施方式】
[0039]以下參照具體的實例來說明本發(fā)明。這些實例雖用于說明本發(fā)明，但其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0040]實施例1揮發(fā)油提取工藝的篩選
[0041]1.1實驗藥品
[0042]枳殼、香附(炙 ):枳殼、香附(炙)飲片采購于本溪市平山區(qū)花園大藥房，依照《中華人民共和國藥典》2010年版一部藥材項下要求內(nèi)容，檢驗合格。
[0043]對照品:柚皮苷(批號:110722-201111)，新橙皮苷(批號:111857_201102)，購于中國食品藥品檢定研究院。
[0044]1.2實驗相關測定方法
[0045](I)揮發(fā)油百分含量檢測方法
[0046]采用揮發(fā)油提取器，依照《中華人民共和國藥典》2010版附錄X D揮發(fā)油測定法(甲法)測定，直接讀取揮發(fā)油量，計算揮發(fā)油的含量(％)。計算公式:
[0047]揮發(fā)油百分含量=揮發(fā)油量/飲片重*100% (mL/g)
[0048](2)水提液干膏率測定方法
[0049]按處方稱取一定量藥材飲片，提取后，合并提取液，濃縮至稠膏狀，置已干燥稱重的潔凈蒸發(fā)皿中，放入烘箱，70°C以下至干燥，取出放冷，稱重。蒸發(fā)皿加干膏重減去蒸發(fā)皿重，得干膏重量，用干膏重除以投入藥材飲片重量，得干膏率。計算公式如下:
[0050]出膏率=(W膏+皿-W皿)/W麵X 100%
[0051](3)柚皮苷、新橙皮苷含量測定方法
[0052]參照《中華人民共和國藥典》2010版一部枳殼中柚皮苷、新橙皮苷含量測定方法制定:
[0053]色譜條件:色譜柱:十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑C18依立特
[0054]流動相:乙腈-水(20:80)(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3)
[0055]檢測波長:283nm
[0056]理論板數(shù)按柚皮苷峰計算應不低于3000[0057]供試品溶液的制備:飲片提取揮發(fā)油后的水提液，量取總體積(VI)，精密吸取(V2)相當于枳殼原藥材0.4克，置50mL量瓶中，加入甲醇至刻度，搖勻，靜置，濾過，精密量取續(xù)濾液10mL，置25mL量瓶中加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液。
[0058]對照品溶液的制備:取柚皮苷、新橙皮苷對照品各約8mg，精密稱定，分別置于IOOmL量瓶中，加甲醇溶解，并稀釋至刻度，搖勻，即得。分別制成每ImL含柚皮苷SOygj橙皮苷80 μ g。
[0059]測定方法:分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10 μ L，注入高效液相色譜儀，通過成分峰面積與對照品峰面積，求柚皮苷、新橙皮苷的濃度，再通過公式換算，計算藥液中柚皮苷、新橙皮苷的總含量。計算公式如下:
[0060]
【權利要求】
1.一種揮發(fā)油包合物，所述揮發(fā)油包合物為枳殼揮發(fā)油和香附(炙)揮發(fā)油的包合物，其中，所述包合物使用質量比為10:10的枳殼和香附(炙)提取的揮發(fā)油制得。
2.根據(jù)權利要求1所述的揮發(fā)油包合物的制備方法，所述方法包括以下步驟: 1)按10:10的質量份配比，取枳殼、香附(炙)二味藥材加水2-10倍量；優(yōu)選地，加水10倍量，浸泡0.5-2.5小時，優(yōu)選地，浸泡0.5小時； 2)水蒸汽蒸餾，加熱微沸2-6小時，提取揮發(fā)油；優(yōu)選地，加熱微沸5小時； 3)取環(huán)糊精與水，按1:2-8的質量體積比(g/mL)制成β-環(huán)糊精混懸液；優(yōu)選地，所述環(huán)糊精與水的質量體積比為1:4-6，更優(yōu)選地，所述β-環(huán)糊精與水的質量體積比為 1:5 ； 4)將β-環(huán)糊精混懸液倒入膠體磨中，在研磨狀態(tài)下加入步驟2)提取的揮發(fā)油，制成含水揮發(fā)油包合物； 其中，所述揮發(fā)油與環(huán)糊精混懸液中環(huán)糊精的體積質量比是1:4-8 (mL/g)；優(yōu)選地，所述揮發(fā)油與β-環(huán)糊精體積質量比為1:6-8，更優(yōu)選地，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精體積質量比為1:8 ； 其中，所述研磨狀態(tài)溫度控制在40°C以下。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，將步驟4)得到的含水揮發(fā)油包合物于5°C以下冷藏24小時，過濾，取沉淀物用適量無水乙醇洗滌，過濾，取沉淀物于50°C以下減壓干燥，制成粉末狀揮發(fā)油包合物。
4.根據(jù)權利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述研磨狀態(tài)的研磨時間為60-120min ;優(yōu)選地,所述研 磨的時間為80_100min ;更優(yōu)選地,所述研磨的時間為90min。
5.一種氣滯胃痛顆粒的制備方法，所述方法包括以下步驟: 1)根據(jù)權利要求2-4中任一項所述的方法，取質量比為10:10的枳殼、香附(炙)提取揮發(fā)油，制備得到揮發(fā)油包合物備用，并且將提取過程中的水提液留下備用，藥渣棄去； 2)按質量比為柴胡:延胡索(炙):積殼:香附(炙):白芍:炙甘草為9:10:10:10:12:5的比例取枳殼、香附(炙)之外的原料，將柴胡、炙甘草、延胡索(炙)、白芍加水煎煮兩次，第一次加水6-10倍，煎煮0.5-4小時，優(yōu)選2小時；第二次加水6-10倍，煎煮0.5-3小時，優(yōu)選I小時，合并兩次煎煮的濾液； 3)將步驟2)得到的濾液與步驟I)得到的水提液合并，過濾并濃縮為相對密度1.18-1.23 (50。。)的清膏，備用； 4)將清膏與步驟I)中的揮發(fā)油包合物混勻，加入輔料，并制成顆粒，既得。
6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征在于，在步驟4)中，將所述清膏加入步驟I)的揮發(fā)油包合物，加入輔料，采用濕法制?；驀婌F制粒，制得顆粒；其中，所述揮發(fā)油包合物為含水揮發(fā)油包合物； 或， 在步驟4)中，將所述清膏制成干膏粉，加入步驟I)中的揮發(fā)油包合物，加入輔料，采用干法制粒，制得顆粒；其中，所述揮發(fā)油包合物為粉末狀揮發(fā)油包合物； 優(yōu)選地，所述輔料為藥劑學上可接受的輔料，更優(yōu)選地，所述輔料為淀粉、糊精、蔗糖、阿司帕坦或環(huán)糊精。
7.根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征在于，在步驟4)中，使用清膏、揮發(fā)油包合物做原料，加入輔料，制得顆粒改劑型制劑，優(yōu)選地，所述改劑型制劑為膠囊劑、片劑、分散片劑或微丸。
8.根據(jù)權利要求5-7中任一項所述的方法，其特征在于，所述步驟2)中煎煮的加水量第一次為藥材重量的6?10倍，優(yōu)選8倍，第二次為藥材重量的6?10倍，優(yōu)選6倍； 優(yōu)選地，所述步驟2)加水煎煮前，加水浸泡0-1小時，更優(yōu)選地，所述浸泡時間為0.5小時。
9.一種治療氣滯胃痛的藥物，其特征在于，所述藥物根據(jù)權利要求6-9中任一項所述的方 法制備。
【文檔編號】A61K36/752GK103432329SQ201310416646
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年9月13日 優(yōu)先權日:2013年9月13日
【發(fā)明者】程嵐, 趙琳, 李學濤, 袁子民, 呂佳, 劉玉強 申請人:孫彩娟, 黃慶寶, 黃雅君