專利名稱：：一種巴洛沙星組合物及其制備方法、及原料藥的合成方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種巴洛沙星組合物，具體的，涉及巴洛沙星膠囊、巴洛沙星片劑以及它們的制備方法，還涉及巴洛沙星原料藥的制備方法。
背景技術：
：據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)1997年的報告，患感染性疾病死亡的人數(shù)高達各類原因死亡人數(shù)總和的33.3%?？垢腥舅幨侨祟惻c感染性疾病作斗爭的有力武器，其數(shù)量最大、種類最多、發(fā)展最快，并且這方面藥物的市場需求歷來十分旺盛。巴洛沙星(Balofloxacin)由日本ChugaiSeiyaku公司研制開發(fā)的新一代氟喹諾酮類抗菌藥。巴洛沙星的化學名稱為1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲氨基-1-哌啶基)-4-氧喹啉-3-羧酸二水合物，化學結構式該藥物為白色至微黃色結晶性粉末，無臭，味苦；在冰醋酸中易溶，在甲醇中微溶，在水中幾乎不溶，在O.lmol/L鹽酸溶液中溶解。巴洛沙星與頭孢類及青霉素類抗生素不同，巴洛沙星的抗菌活性不受細菌是否產(chǎn)生e-內(nèi)酰胺酶的影響，它以細菌的DNA為作用靶，通過阻礙DNA拓撲異構酶II和IV發(fā)揮作用是細菌DNA無法形成超螺旋，進一步造成染色體的不可逆損害，導致細菌無法分裂增殖。由于在巴洛沙星母核的7位具有3-甲基氨基哌啶環(huán)，不僅擴大了抗菌譜、增強了抗菌活性、尤其對革蘭氏陽性菌包括MRSA、肺炎鏈球菌及肺炎支原體包括耐紅霉素的菌株、沙眼衣原體及L.interrogans等均有較強活性，而且降低了對動物細胞增殖的抑制活性。巴洛沙星的另一個值得注意的特點是由于在8位引入甲氧基，因此可避免或減少光過敏性和光毒性?，F(xiàn)有的巴洛沙星的制備工藝主要有以下路線I、以l-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氫喹啉-3-羧酸為原料，在三乙胺II、用硼酸三異丙酯處理l-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氫喹啉-3-羧酸，并將其與3-甲氨基哌啶于三乙胺、乙腈中回流反應，得到的產(chǎn)物再水解可得巴洛沙星。(H3C)2HC0、..OCH(CHj)2III、用三氟化硼、乙醚處理l-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氫喹啉-3-羧酸，生成三氟化硼絡合物，再與3-甲氨基哌啶于三乙胺中進行取代反應，得到i-環(huán)丙基-e-氟-8-甲氧基-7-[3-(甲氨基)哌啶-l-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸三氟化硼絡鹽，然后在鹽酸中處理即得巴洛沙星。存在下與3-甲氨基哌啶縮合可得巴洛沙星(現(xiàn)有技術中公開的巴洛沙星的幾種合成方法，存在著不同的缺陷，有些后處理復雜，產(chǎn)物的收率低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，或者反應條件比較苛刻，需要在無水的條件下進行；或者所用的試劑的毒性大、腐蝕性很強，對生產(chǎn)設備要求較高等缺點。由于巴洛沙星的水溶性差，通常將其制成口服制劑供患者服用，如巴洛沙星膠囊、巴洛沙星分散片以及巴洛沙星緩釋片等。專利申請CN200510105798.7公開了一種巴洛沙星膠囊，所述的巴洛沙星膠囊每1000粒包括如下組分巴洛沙星90-110g、羥丙甲基纖維素35-50g、微晶纖維素8-10g、硬脂酸鎂lg。該膠囊的制備方法包括將各原料藥分別過100目篩，取處方量巴洛沙星、羥丙甲基纖維素和微晶纖維素，按等量遞增原則混合均勻，加入適量8%聚維酮K3Q乙醇溶液制軟材，過20目篩，制濕顆粒，在55-65。C干燥4-5小時，使顆粒水分降至5-10%，過20目篩整粒，然后加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻，裝灌2號膠囊殼，得膠囊成品2008年6月《藥學與臨床研究》第16巻3期名稱為"巴洛沙星分散片處方及制備工藝研究"一文公開了巴洛沙星分散片，該分散片包括如下組分巴洛沙星100g，淀粉60g，微晶纖維素100g，CMS-Na12g，PVPP15g，微粉硅膠l.5g，硬脂酸鎂2.Og，制成1000片。該分散片的制備方法為將原料、輔料過100目篩，按處方稱取合格的原、輔料；將主藥與微晶纖維素、乳糖、CMS-Na、PVPP混合均勻；加5。/。聚維酮K加50%乙醇溶液制軟材，24目篩制粒，濕顆粒于7(TC干燥至含水量5-7。/。，過16目篩整粒；加入剩余的羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻。測定顆粒中主藥的含量，確定片重，壓片。上述巴洛沙星片劑和膠囊在制備過程中使用聚維酮K30乙醇溶液黏合劑制備軟材，由于8%聚維酮1(3()乙醇溶液的黏合粒較強，使得藥物在體內(nèi)的崩解延緩，溶出量低，且巴洛沙星片劑的組分很復雜，相應的工藝也復雜，工業(yè)制造成本提高。鑒于現(xiàn)有技術上述缺陷，本發(fā)明提供了一種新的巴羅沙星組合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是提供一種巴洛沙星組合物，該組合物組分簡單，在體內(nèi)的崩解時間短，溶出量大，制成片劑后或顆粒后其硬度適宜。本發(fā)明的另一個目的提供一種含有巴洛沙星組合物的膠囊或片劑的制備方法，該制備方法操作簡單，對設備的要求低，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的最后一個目的提供一種巴洛沙星原料藥的合成方法，該合成方法路線短，反應條件溫和，容易控制，所用的原料易的，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。為現(xiàn)實本發(fā)明的目的提供一種巴洛沙星組合物，該組合物由活性成分巴洛沙星、淀粉、微晶纖維素和硬脂酸鎂。所述的巴洛沙星組合物包括如下組分巴洛沙星85-110重量份淀粉30-50重量份微晶纖維素20-45重量份硬脂酸鎂1.0-2.5重量份。其優(yōu)選，巴洛沙星組合物包括如下組分巴洛沙星95-105重量份淀粉40-50重量份微晶纖維素35-40重量份硬脂酸鎂1.2-2.0重量份。一種巴洛沙星膠囊含有上述的巴洛沙星組合物。一種巴洛沙星片劑含有上述的巴洛沙星組合物。制成片劑或膠囊的藥物組合物中，通常更可能少的選用的輔料，且活性成分的溶出量更大，這樣可以最大可能的降低輔料對活性成分的影響，簡化了制備工藝，同時降低了成本。但是具體選用哪些輔料能夠達到上述目的，需要付出創(chuàng)造性的勞動才能實現(xiàn)，本發(fā)明進行了對巴洛沙星組合物處方的篩選，詳見實施例l，最終確定了本發(fā)明的巴洛沙星組合物的成分7本發(fā)明所述的組合物在制成片劑或膠囊時，淀粉作為崩解劑，同時，在制備片劑或膠囊的過程中淀粉制成淀粉漿作為黏合劑，與專利申請CN200510105798.7中所述的巴洛沙星膠囊比，專利申請CN200510105798.7的崩解劑為羥丙甲基纖維素，在制備巴洛沙星顆粒時使用8%聚維酮1(3()的乙醇溶液作為黏合劑，從崩解劑本身的性能分析，羥丙甲基纖維的溶脹度大于淀粉的溶脹度，使用羥丙甲基纖維素作崩解劑制成的片劑或顆粒，其崩解效果、溶出量均應高于淀粉作崩解劑。但是，本發(fā)明使用淀粉做崩解的同時，制備過程用淀粉漿作黏合劑得到的巴洛沙星片劑或膠囊，其在較短時間內(nèi)藥物幾乎完全溶出。實驗例l為本發(fā)明的巴洛沙星膠囊與專利申請CN200510105798.7的巴洛沙星膠囊的藥物溶出量的實驗，從實驗數(shù)據(jù)看出，兩者的藥物的溶出量卻相差很多。本發(fā)明的巴洛沙星組合物制成的片劑，相對于2008年6月《藥學與臨床研究》第16巻3期名稱為"巴洛沙星分散片處方及制備工藝研究"而言，本發(fā)明的巴洛沙星片劑的組分簡單，其崩解速度略低于"巴洛沙星分散片處方及制備工藝研究"中提供的巴洛沙星分散片的崩解速度，但藥物的溶出量與其相當，實驗例l為本發(fā)明的巴洛沙星片與"巴洛沙星分散片處方及制備工藝研究"公開的巴洛沙星分散片崩解速度、藥物溶出量的對比實驗。為實現(xiàn)本發(fā)明的另一個目的，提供一種含有上述巴洛沙星組合物的膠囊或片劑的制備方法，包括如下步驟(1)將原輔料分別過100目篩，取重量為15-25%處方量的淀粉，再加入水，淀粉與水的重量比為6-10:100，加熱至溫度為7(TC85。C打漿，制成黏合劑；(2)取處方量的巴洛沙星、微晶纖維素及余量的淀粉混和均勻，加入步驟(l)得到的黏合劑制成軟材，過20目篩制濕顆粒，濕顆粒在溫度為50-55。C干燥至含水量為4-8。/。為止；(3)顆粒干燥后，過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，中間品檢測巴洛沙星含量，然后灌裝膠囊殼得到巴洛沙星膠囊成品；或經(jīng)確定片重、壓片以及包衣得到巴洛沙星片。藥物輔料的選用以及制備方法對藥物的生物利用率、外觀以及機械強度等都有影響，本發(fā)明所述的巴洛沙星組合物選用淀粉做黏合劑，其中淀粉的用量對藥物的性能也有很大的影響，實驗例2為制備黏合劑的淀粉的用量篩選實驗，如果淀粉的用量太少，溶出度高、外觀光潔、可壓性好，但是硬度偏差；如果淀粉的用量太多，溶出度小，外觀有少量的花斑及麻點，硬度高，可壓性不好。本發(fā)明步驟(1)所述的黏合劑淀粉的用量稱取為處方量的15-25%為實現(xiàn)本發(fā)明的最后一個目的，提供一種巴洛沙星原料的合成方法，采用如下技術方案將l-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯與硼酸和乙酸酐在催化劑作用下反應生成螯合物n，再與3-甲氨基哌啶反應得到化合物m，化合物m經(jīng)過后處理得到最終產(chǎn)物巴洛沙星成品i，其特征在于，所述的后處理包括將化合物m在乙醇和三乙胺的混合溶液中回流2.5-6小時，之后過濾，濾餅依次用水、乙醇沖洗，得到的巴洛沙星粗品在乙醇水溶液中加熱回流0.5-2小時，趁熱過濾，濾液冷卻析晶，過濾后得到巴洛沙星成品。所述的回流包括化合物111在95%乙醇和三乙胺體積比為8-12:1的混合溶液中回流2-4小時，再往溶液中加入上述三乙胺用量的1/3-1/2回流0.5-2小時?；衔飉在回流過程堿性水解脫去硼化合物得到巴洛沙星，在2007年2月《生物加工過程》第5巻第1期名稱為"巴洛沙星的合成路線"一文中，公開了油狀物在乙醇和三乙胺溶液中回流3小時，在回流過程中，不斷的有不溶物出現(xiàn)，有部分三乙胺乙醇混和液滲入不溶物之間，使其不能與油狀物很好的充分接觸，巴洛沙星的收率降低，本發(fā)明所提供的方法，是先讓化合物m在三乙胺乙醇溶液中回流一段時間，然后再補加一定量的三乙胺，使得油狀物質(zhì)能夠盡可能的轉(zhuǎn)化為巴洛沙星，提高了巴洛沙星的收率。所述的乙醇水溶液為無水乙醇與水的體積為5-7:3-5，其優(yōu)選5-7:4。巴洛沙星粗品的進一步提純對溶劑的選擇是至關重要的，在現(xiàn)有技術使用無水乙醇或者乙腈水溶液，加熱回流溶解巴洛沙星粗品，然后冷卻析晶，得到巴洛沙星的收率比較低，本發(fā)明使用的乙醇水溶液在加熱回流溶解巴洛沙星粗品，由于巴洛沙星在乙醇和水體積比為5-7:3-5的溶液中的溶解度受溫度影響比較大，當巴洛沙星熱溶液冷卻結晶，是更多的晶體析出，提高了巴洛沙星的收率，純度可達到99.5%以上。更具體的反應過程為(1)先將硼酸和乙酸酐混和，在攪拌條件下分批加入氯化鋅，室溫下攪拌至混合液透明，加熱至溫度為100-11(TC反應2-3.5小時，之后在水浴中冷卻至50-6CTC，加入i-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯，然后升溫至80-9(TC反應1.5-2小時，反應后溶液先降至室溫，攪拌下緩慢加入到冰水中，過濾，濾餅用水沖洗至中性，干燥得橙黃色粉末，即得螯合物II;(2)將步驟(1)得到的螯合物II加入到乙腈和三乙胺的混合液中，再加入3-甲胺基哌啶，室溫下攪拌20-24小時，過濾不溶物，濾液減壓濃縮得深紅色油狀物；將油狀物中加入95%乙醇和三乙胺體積比為8-12:1的混合溶液中回流2-4小時，再往溶液中加入上述三乙胺用量的l/3-l/2回流0.5-2小時，過濾，濾餅依次用水、乙醇洗滌，即得巴洛沙星粗品；(3)將巴洛沙星粗品溶于無水乙醇與水體積比為5-7:3-5的混合液中，加熱回流0.5-2小時，趁熱過濾，濾液冷卻析晶得類白色結晶性粉末，即得巴洛沙星成品。所述的l-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯與硼酸的物質(zhì)的量比為O.65-0.80:1，其優(yōu)選O.70—0.75:1。所述的l-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯與乙酸酐的物質(zhì)的量比為l:4.0-5.0。氯化鋅的用量為反應物總質(zhì)量的O.15-0.2%。所述的螯合物II與3-甲氨基哌啶的物質(zhì)的量比為0.55-0.70:1，其優(yōu)選0.60-0.65:1。所述的3-甲氨基哌啶是采用如下方法合成以3-溴吡啶為原料，與甲胺水溶液在硫酸銅的作用下生成3-甲胺基吡啶，得到的3-甲胺基吡啶在催化劑的作用下與氫氣反應生成3-甲胺基哌啶。、所述的3-溴吡啶與甲胺水溶液反應的溫度控制在160-1S(TC，反應時間為8-10小時。所述的催化劑包括銠炭、鈀等。本發(fā)明提供的巴洛沙星組合物與現(xiàn)有技術相比，組分簡單，由于其崩解劑、黏合劑等輔料的改善，得到的巴洛沙星膠囊或巴洛沙星片劑的溶出量與現(xiàn)有技術的相比，溶出量明顯提高，提高了巴洛沙星在體內(nèi)的生物利用率。輔料的成本低，制備方法簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)另外本發(fā)明所述的巴洛沙星原料藥的合成方法，合成路線短，反應條件溫和，通過對溶劑的改變，提高了巴洛沙星的收率，且所用試劑對人體無害，價格便宜，即降低了巴洛沙星制備的成本。具體實施方式實施例13-甲氨基哌啶的合成將250g3-溴吡啶、1093g質(zhì)量百分比為40。/。的甲胺水溶液和0.2g藍礬的混合物加熱至溫度為17(TC，恒溫10小時，冷至室溫，向該反應體系中加入50g氫氧化鈉，除多于的甲胺，然后用乙醚分提取，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后回收乙醚，余物經(jīng)減壓蒸餾，收取141142。C(18mmHg)餾分，得無色油狀液體145g;取上述無色油狀液體70g溶于無水乙醇中，加濃鹽酸80ml攪勻，加入30gPd/C(5%)催化劑，于75。C加氫至吸氫很慢，冷卻，過濾，減壓蒸除乙醇，余物加入30%的氫氧化鈉溶液使成強堿性，以乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥后，回收乙酸乙酯，余物經(jīng)水真空減壓蒸餾收集106108。C(48mmHg)餾分，得無色結晶體51.6g，熔點5758r。實施例2巴洛沙星的合成(1)先將14.35g硼酸和80ml乙酸酐混和，在攪拌條件下分批加入O.26g氯化鋅，室溫下攪拌至混合液透明，加熱至溫度為11(TC反應2小時，之后在水浴中冷卻至6CTC，加入50gl-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯，然后升溫至8(TC反應2小時，反應后溶液先降至室溫，攪拌下緩慢加入到冰水中，過濾，濾餅用水沖洗至中性，干燥得橙黃色粉末63.06，即得螯合物II，收率96.7%;(2)將步驟(1)得到的螯合物II取30g加入到70ml乙腈和24ml三乙胺的混合液中，再加入13g3-甲胺基哌啶，室溫下攪拌24小時，過濾不溶物，濾液減壓濃縮得深紅色油狀物；將油狀物中加入95。/。乙醇250ml和三乙胺24ml的混合溶液中回流3小時，再往溶液中加入10ml三乙11胺回流1.5小時，過濾，濾餅依次用水、乙醇洗滌，即得巴洛沙星粗品27.4g;(3)將巴洛沙星粗品15g溶于250ml無水乙醇與水體積為中6:4的混合液中，加熱回流2小時，趁熱過濾，濾液冷卻析晶得類白色結晶性粉末13.6g，即得巴洛沙星成品，收率90%。實施例3(1)先將14.35g硼酸和89ml乙酸酐混和，在攪拌條件下分批加入氯化鋅，室溫下攪拌至混合液透明，加熱至溫度為10(TC反應3.5小時，之后在水浴中冷卻至5(TC，加入52.8g1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯，然后升溫至9(TC反應1.5小時，反應后溶液先降至室溫，攪拌下緩慢加入到冰水中，過濾，濾餅用水沖洗至中性，干燥得橙黃色粉末66.8g，即得螯合物II，收率97.0%;(2)將步驟(l)得到的螯合物II取33g加入到乙腈和三乙胺的混合液中，再加入13g3-甲胺基哌啶，室溫下攪拌20小時，過濾不溶物，濾液減壓濃縮得深紅色油狀物；將油狀物中加入95。/。乙醇264ml和三乙胺22ml的混合溶液中回流2小時，再往溶液中加入三乙胺llml回流2小時，過濾，濾餅依次用水、乙醇洗滌，即得巴洛沙星粗品29.8g;(3)將巴洛沙星粗品15g溶于250無水乙醇與水體積為中7:5的混合液中，加熱回流1.5小時，趁熱過濾，濾液冷卻析晶得類白色結晶性粉末14.lg，即得巴洛沙星成品，收率94%。實施例4處方巴洛沙星1000g淀粉450g微晶纖維素300g硬脂酸鎂25g制成IOOOO粒膠囊的制備方法(1)將上述處方的原輔料分別過100目篩，先取重量為25%處方量的淀粉，淀粉與水的重量比為7:100，加熱至溫度為75'C打漿，制成黏合劑；(2)取處方量的巴洛沙星、微晶纖維素及余量的淀粉混和均勻，加入步驟(l)得到的黏合劑制成軟材，過20目篩制濕顆粒，濕顆粒在溫度為55。C干燥至含水量為4。/。為止；(3)顆粒干燥后，過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，中間品檢測巴洛沙星含量，然后灌裝膠囊殼得到巴洛沙星膠囊成品。實施例5處方巴洛沙星1100g淀粉400g微晶纖維素450g硬脂酸鎂15g制成IOOOO粒膠囊的制備方法(1)將上述處方的原輔料分別過100目篩，取重量為20%處方量的淀粉，淀粉與水的重量比為8:100，加熱至溫度為8(TC打漿，制成黏合劑；(2)取處方量的巴洛沙星、微晶纖維素及余量的淀粉混和均勻，加入步驟(l)得到的黏合劑制成軟材，過20目篩制濕顆粒，濕顆粒在溫度為5(TC干燥至含水量為6。/。為止；(3)顆粒干燥后，過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，中間品檢測巴洛沙t，然后灌裝膠囊殼得到巴洛沙星膠囊成品。實施例6處方巴洛沙星850g淀粉500g微晶纖維素OOg硬脂酸鎂10g制成IOOOO粒膠囊的制備方法(1)將上述處方的原輔料分別過100目篩，取重量為15%處方量的淀粉，淀粉與水的重量比為10:100，加熱至溫度為85'C打漿，制成黏合劑；(2)取處方量的巴洛沙星、微晶纖維素及余量的淀粉混和均勻，加入步驟(l)得到的黏13在溫度為5(TC干燥至含水量為8。/。為止；(3)顆粒干燥后，過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，中間品檢測巴洛沙星含量，然后灌裝膠囊殼得到巴洛沙星膠囊成品。實施例7處方巴洛沙星1000g淀粉300g微晶纖維素300g硬脂酸鎂25g制成IOOOO粒膠囊的制備方法(1)將上述處方的原輔料分別過100目篩，取重量為20%處方量的淀粉，淀粉與水的重量比為6:100，加熱至溫度為7(TC打漿，制成黏合劑；(2)取處方量的巴洛沙星、微晶纖維素及余量的淀粉混和均勻，加入步驟(l)得到的黏合劑制成軟材，過20目篩制濕顆粒，濕顆粒在溫度為55。C干燥至含水量為4。/。為止；(3)顆粒干燥后，過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，中間品檢測巴洛沙星含量，然后灌裝膠囊殼得到巴洛沙星膠囊成品。實施例8處方(按10000片計)巴洛沙星淀粉微晶纖維素硬脂酸鎂制成900g300g300g25gioooo片片劑的制備方法(1)將上述處方的原輔料分別過100目篩，取重量為25%處方量的淀粉，淀粉與水的重j比為7:100，加熱至溫度為85'C打漿，制成黏合劑；(2)取處方量的巴洛沙星、微晶纖維素及余量的淀粉混和均勻，加入步驟(l)得到的黏合劑制成軟材，過20目篩制濕顆粒，濕顆粒在溫度為52。C干燥至含水量為5。/。為止；(3)顆粒干燥后，過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，中間品檢測巴洛沙星含量，然后經(jīng)確定片重、壓片以及包衣得到巴洛沙星片。實施例9處方(按10000片計)巴洛沙星1000g淀粉500g微晶纖維素250g硬脂酸鎂20g制成IOOOO片片劑的制備方法(1)將上述處方的原輔料分別過100目篩，取重量為20%處方量的淀粉，淀粉與水的重量比為10:100，加熱至溫度為75'C打漿，制成黏合劑；(2)取處方量的巴洛沙星、微晶纖維素及余量的淀粉混和均勻，加入步驟(l)得到的黏合劑制成軟材，過20目篩制濕顆粒，濕顆粒在溫度為55。C干燥至含水量為4。/。為止；(3)顆粒干燥后，過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，中間品檢測巴洛沙星含量，然后經(jīng)確定片重、壓片以及包衣得到巴洛沙星片。實施例IO處方(按10000片計)巴洛沙星1100g淀粉400g微晶纖維素200g硬脂酸鎂10g制成IOOOO片片劑的制備方法(1)將上述處方的原輔料分別過100目篩，取重量為15%處方量的淀粉，淀粉與水的重量比為8:100，加熱至溫度為75'C打漿，制成黏合劑；(2)取處方量的巴洛沙星、微晶纖維素及余量的淀粉混和均勻，加入步驟(l)得到的黏合劑制成軟材，過20目篩制濕顆粒，濕顆粒在溫度為5(TC干燥至含水量為6。/。為止；(3)顆粒干燥后，過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，中間品檢測巴洛沙星含量，然后經(jīng)確定片重、壓片以及包衣得到巴洛沙星片。實施例ll處方(按10000片計)巴洛沙星850g淀粉300g微晶纖維素350g硬脂酸鎂15g制成IOOOO片片劑的制備方法(1)將原輔料分別過100目篩，取重量為20%處方量的淀粉，淀粉與水的重量比為10:100，加熱至溫度為8(TC打漿，制成黏合劑；(2)取處方量的巴洛沙星、微晶纖維素及余量的淀粉混和均勻，加入步驟(l)得到的黏合劑制成軟材，過20目篩制濕顆粒，濕顆粒在溫度為5(TC干燥至含水量為8。/。為止；(3)顆粒干燥后，過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，中間品檢測巴洛沙星含量，然后經(jīng)確定片重、壓片以及包衣得到巴洛沙星片。實施例12處方(按10000片計)巴洛沙星1000g淀粉400g微晶纖維素450g硬脂酸鎂20g制成IOOOO片片劑的制備方法(1)將原輔料分別過100目篩，取重量為25%處方量的淀粉，淀粉與水的重量比為8:100，加熱至溫度為75'C打漿，制成黏合劑；(2)取處方量的巴洛沙星、微晶纖維素及余量的淀粉混和均勻，加入步驟(l)得到的黏合劑制成軟材，過20目篩制濕顆粒，濕顆粒在溫度為55。C干燥至含水量為5。/。為止；(3)顆粒干燥后，過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，中間品檢測巴洛沙星含量，然后經(jīng)確定片重、壓片以及包衣得到巴洛沙星片。實驗例1本實驗例對巴洛沙星組合物制備成片劑或膠囊劑的處方進行篩選實驗，根據(jù)中國藥典的要求，片劑應有良好的溶出度。為符合要求，以溶出度為考査指標，對巴洛沙星片劑處方進行篩選，結果見下表表l片劑處方篩選輔<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>由上可見，由處方4得到的樣品各項指標均符合規(guī)定，故確定其為本品的最終處方。結合巴洛沙星膠囊規(guī)格、巴洛沙星的理化性質(zhì)、空膠囊裝量以及巴洛沙星片的研制情況以10%PVPk30溶液及淀粉漿作粘合劑，設計不同處方進行試制。結果如表2:表2膠囊處方及制備工藝的確定5<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>全溶出。除實施例4之外，對其他實施例5-7的膠囊做同樣實驗，結論基本與之相同。表4為本發(fā)明實施例8-12的巴洛沙星片劑的溶出度的測定實驗結果，溶出度測定方法以0.lmol/L的鹽酸溶液900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，以《中國藥典》2005年版二部附錄XC第二法，經(jīng)30min時，取溶液適量，濾過，精密量取濾液lmL，置25mL量瓶中，加上述溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，用紫外-可見分光光度法，在293nm的波長處測定吸光度，測定片劑的溶出:表4巴洛沙星片劑的溶出]<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>從表4的實驗結果看出，本發(fā)明的巴洛沙星片劑在短時間內(nèi)將活性成分巴洛沙星幾乎全部溶出。除實施例8之外，對其他實施例9-12的巴洛沙星片劑做同樣實驗，結論基本與之相同。實驗例3本實驗例為在制備巴洛沙星膠囊或片劑時，作為粘合劑的淀粉的用量的篩選實驗，其中膠囊1的處方除淀粉之外如實施例4，其制備工藝除淀粉的量變化之外，其余均參考實施例4，淀粉的取量見表5所示；片劑1除淀粉之外如實施例8，其制備工藝除淀粉的量變化之外，其余均參考實施例8，淀粉的取量見表5所示。表5粘合劑淀粉用量的篩選實驗<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>片劑l外觀光潔光潔光潔光潔光潔有少量花斑及麻點從表中的數(shù)據(jù)分析看出，當粘合劑淀粉的用量為處方量的15%-25%時，所制得的膠囊或者片劑的各項性能均很好。除實施例4、8之外，對其他實施例5-7的巴洛沙星膠囊和9-12的巴洛沙星片劑做同樣實驗，結論基本與之相同。實驗例4對實施例4所制的的膠囊的穩(wěn)定性進行考察，主要考察其有關物質(zhì)、含量、外觀及溶出度的變化，將該膠囊分別在強光(4500LX士500LX)、高溫(60°C)、高濕度(RH90±5%)條件下放置15天。用HPLC法檢査放置前后有關物質(zhì)的變化，用紫外線法檢査放置前后含量的變化，對放置前后的膠囊進行溶出度測定，有關測定條件見實驗例2。表6巴洛沙星膠囊穩(wěn)定性實驗項目條件有關物質(zhì)(％)含量(%)40分鐘溶出度(％)外觀o天0.196100.0599.47內(nèi)容物類白色高溫(15天后)0.19699.8998.54膠囊殼硬脆，內(nèi)容物類白色高濕(15天后)0.19899.7699.06膠囊殼面軟，內(nèi)容物類白色光照(15天后)0.20598.6998.85內(nèi)容物類白色微深從表中數(shù)據(jù)可知，巴洛沙星膠囊的穩(wěn)定性很好。除實施例4之外，對其他實施例5-7的膠囊做同樣實驗，結論基本與之相同。實驗例5在巴洛沙星合成過程中，步驟(2)中化合物m在回流反應過程中三乙胺添加方式與添加量的實驗例，除三乙胺的再次添加量不同之外，其它實驗方法和參數(shù)均參考實施例2，見表7<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>從表中數(shù)據(jù)可以得tt,，在再往溶液中加入上述三乙胺用量的1/3-1/2回流0.5-2小時，其收率比較高。權利要求1.一種巴洛沙星組合物，該組合物由活性成分巴洛沙星、淀粉、微晶纖維素和硬脂酸鎂組成。2.根據(jù)權利要求l所述的巴洛沙星組合物，其特征在于，所述的巴洛沙星組合物有如下組分組成巴洛沙星85-110重量份淀粉30-50重量份微晶纖維素20-45重量份硬脂酸鎂1.0-2.5重量份。3.根據(jù)權利要求2所述的巴洛沙星組合物，其特征在于，所述的巴洛沙星組合物有如下組分組成巴洛沙星95-105重量份淀粉40-50重量份微晶纖維素35-40重量份硬脂酸鎂1.2-2.0重量份。4.權利要求l-3任一項所述的組合物，其特征在于，所述的巴洛沙星通過如下方法制備將l-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯與硼酸和乙酸酐在催化劑作用下反應生成螯合物II，再與3-甲氨基哌啶反應得到化合物m，化合物m經(jīng)過后處理得到最終產(chǎn)物巴洛沙星成品I，其特征在于，所述的后處理包括將化合物m在乙醇和三乙胺的混合溶液中分兩次回流2.5-6小時，之后過濾，濾餅依次用水、乙醇沖洗，得到的巴洛沙星粗品在乙醇水溶液中加熱回流0.5-2小時，趁熱過濾，濾液冷卻析晶，過濾后得到巴洛沙星成品。5.根據(jù)權利要求4所述的組合物，其特征在于，所述的兩次回流包括化合物111在95%乙醇和三乙胺體積比為8-12:1的混合溶液中回流2-4小時，再往溶液中加入上述三乙胺用量的1/3-1/2回流0.5-2小時。6根據(jù)權利要求4所述的組合物，其特征在于，所述的乙醇水溶液為無水乙醇與水的體積為5-7:3-5，其優(yōu)選5-7:4。7根據(jù)權利要求4-6任一項所述的組合物，其特征在于，所述的3-甲氨基哌啶是采用如下方法合成以3-溴吡啶為原料，與甲胺水溶液在硫酸銅的作用下生成3-甲胺基吡啶，得到的3-甲胺基吡啶在催化劑的作用下與氫氣反應生成3-甲胺基哌啶。8一種巴洛沙星膠囊，其特征在于，所述的巴洛沙星膠囊含有權利要求l-3任一項所述的巴洛沙星組合物。9一種巴洛沙星片劑，其特征在于，所述的巴洛沙星片劑含有權利要求l-3任一項所述的巴洛沙星組合物。10含有權利要求l-7任一項所述的巴洛沙星組合物的膠囊或片劑的制備方法，包括如下步驟(1)將原輔料分別過100目篩，取重量為15-25%處方量的淀粉，淀粉與水的重量比為6-10:100，加熱至溫度為7(TC85。C打漿，制成黏合劑；(2)取處方量的巴洛沙星、微晶纖維素及余量的淀粉混和均勻，加入步驟(l)得到的黏合劑制成軟材，過20目篩制濕顆粒，濕顆粒在溫度為50-55。C干燥至含水量為4-8。/。為止；(3)顆粒干燥后，過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，中間品檢測巴洛沙星含量，然后灌裝膠囊殼得到巴洛沙星膠囊成品或經(jīng)確定片重、壓片以及包衣得到巴洛沙星片。全文摘要本發(fā)明提供了一種巴洛沙星組合物，該組合物由活性成分巴洛沙星、淀粉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，其重量比為85-110∶30-50∶20-45∶1.0-2.5，制備成片劑或膠囊的方法取重量為15-25％處方量的淀粉，淀粉與水的重量比為6-10∶100，加熱至溫度為70℃～85℃打漿，制成黏合劑，然后將剩下的原輔料混合均勻制成軟材、制粒，濕顆粒在50-55℃干燥至含水量為4-8％為止，再加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，然后灌裝膠囊殼得到或經(jīng)確定片重、壓片以及包衣得到巴洛沙星膠囊或片劑；還提供了制備巴洛沙星的制備方法，通過三乙胺加入方法和用量的改進，提高了巴洛沙星的收率。所得巴洛沙星組合物該組合物組分簡單，在體內(nèi)的短時間內(nèi)溶出量大，制成片劑后或膠囊后其硬度適宜，穩(wěn)定性好。文檔編號A61K31/4709GK101627999SQ200910305828公開日2010年1月20日申請日期2009年8月20日優(yōu)先權日2009年8月20日發(fā)明者馮長運,松孫,李明華申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司