專利名稱：巴洛沙星水溶性鹽及其注射劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種巴洛沙星水溶性鹽及由其水溶性鹽制成的注射劑型。
背景技術(shù)：
巴洛沙星(balofloxacin)系日本中外制藥公司Nagano H等人合成的第三代喹諾酮類抗菌藥，1994年該公司在日本國內(nèi)完成了III期臨床研究，2002年9月在韓國首次獲準(zhǔn)上市，上市劑型為口服片劑，規(guī)格100mg，商品名Q-roxin。巴洛沙星用于治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及全身感染性疾病。迄今我國還沒有該藥上市。
巴洛沙星系第三代喹諾酮類藥物，在巴洛沙星母核的7位具有3-甲基氨基哌啶環(huán)，不僅擴(kuò)大了抗菌譜、增強(qiáng)了抗菌活性、尤其對革蘭氏陽性菌包括MRSA、肺炎鏈球菌及肺炎支原體包括耐紅霉素的菌株、沙眼衣原體及L.interrogans等均有較強(qiáng)活性，而且降低了對動(dòng)物細(xì)胞增殖的抑制活性。本品的另一個(gè)特點(diǎn)是由于在喹諾啉環(huán)8位上引入甲氧基，因此可避免或減少光過敏性和光毒性。與同類藥物相比，具有更好的穩(wěn)定性。鑒于巴洛沙星在對革蘭氏陽性菌活性強(qiáng)、光過敏或光毒性及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和細(xì)胞毒性等方面較之其它同類抗生素均有明顯改善，因此是個(gè)值得研制開發(fā)的重要新品種。此外本品向腦脊液的轉(zhuǎn)移率低，因此對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用弱。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可直接用于肌肉或靜脈注射的巴洛沙星水溶性鹽。
本發(fā)明的目的是提供一種可直接用于肌肉或靜脈注射的巴洛沙星水溶性鹽的注射劑型。
這種鹽及其注射劑型對不能以口服藥的病人也能使用。
本發(fā)明人考慮到，由于巴洛沙星在其分子結(jié)構(gòu)中具有一個(gè)羧基和一個(gè)氨基，因此有可能使一摩爾的巴洛沙星與等當(dāng)量的各種酸或強(qiáng)堿反應(yīng)，即可使其變成可溶性鹽。這里所說的等當(dāng)量是相對于有機(jī)酸中剩余基而言的。例如，一些帶有相同數(shù)目氨基和羧基的氨基酸由于沒有剩余的羧基而不能與巴洛沙星反應(yīng)生成可溶性鹽。但谷氨酸和天冬氨酸屬于酸性氨基酸，它們皆有一個(gè)氨基和兩個(gè)羧基，也就是有一個(gè)第八羧基能與巴洛沙星的氨基結(jié)合，因此一摩爾巴洛沙星能與兩摩爾的谷氨酸或天冬氨酸反應(yīng)生成可溶性鹽。其他情況類推。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，由這些可溶性鹽與水形成的水溶液又十分易于釋出巴洛沙星原藥，例如進(jìn)行薄層層析時(shí)，即可獲得與游離巴洛沙星相同RT的斑點(diǎn)?？梢娺@類巴洛沙星的鹽在配成注射液給藥后，能起到與口服巴洛沙星同樣的抗菌作用。而且，由于注射時(shí)藥物直接進(jìn)入血液，因此既能迅速發(fā)揮治療作用，又能充分被生物機(jī)體吸收，在見效快和用量省兩方面都遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)有的巴洛沙星口服劑型。
從而，本發(fā)明提供一種巴洛沙星水溶性鹽，其特征在于，它由巴洛沙星與醫(yī)藥上允許的無機(jī)酸、有機(jī)酸、堿金屬、堿土類金屬中的任一種或二者反應(yīng)而成。
本發(fā)明中所說的酸要作適當(dāng)選擇，它必須是醫(yī)藥上允許的無機(jī)酸、有機(jī)酸，而且它要能與巴洛沙星生成具有足夠水溶液的鹽，同時(shí)其形成的水溶液的PH要適中，例如PH值在4.5～7.5范圍內(nèi)，這樣就可保證所含的巴洛沙星不受破壞。另外，所形成的鹽還要在水溶液中易于釋出巴洛沙星，以保證它能迅速而充分地發(fā)揮藥效。
經(jīng)過試驗(yàn)后表明，較佳的有機(jī)酸包括酸性氨基酸、羥基酸和C1-12(較佳為C1-16)的直接和/或支鏈脂肪酸。
所說酸性氨基酸的較佳例子有谷氨酸和天冬氨酸。也可以是二者的混合物。
所說羥基酸的較佳例子有乳酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或乳糖酸。也可以是它們中任何2種以上的混合物。
所說脂肪酸的較佳例子有乙酸、丙酸或丁酸。也可以是它們中任何2種以上的混合物。
另外，本發(fā)明還提供了一種巴洛沙星水針注射劑，其特征在于，它由上述的巴洛沙星水溶性鹽與水形成的水溶液制得的水針劑，以及其經(jīng)冷凍干燥和制成的粉針劑型。
上述的水溶液可以是巴洛沙星與有機(jī)酸在水中反應(yīng)而直接形成的巴洛沙星水溶性鹽的水溶液，也可以是在獲得巴洛沙星水溶液性鹽后再將其溶于水中而形成的水溶液。
在由本發(fā)明的巴洛沙星水溶性鹽形成的水溶液中，在常溫下貯存不析出固體，而且成份依然穩(wěn)定。但在藥物濃度過高時(shí)，直接注射將引起疼痛。因此通常須用生理鹽水配成適當(dāng)濃度與適當(dāng)體積的注射劑型。然而根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選是將經(jīng)反應(yīng)生成的巴洛沙星水溶性鹽的水溶液凍干并制成粉針劑，這樣從貯存、運(yùn)輸及使用等幾方面都有更大的好處，臨用前只要注入規(guī)定量的水，搖溶后即可用于注射或加入靜脈輸液中使用。至于其用量，可根據(jù)口服劑量的吸收率推算。但最好由醫(yī)生根據(jù)具體情況確定。
與現(xiàn)有技術(shù)的巴洛沙星口服劑相比，本發(fā)明的有益效果是藥物的水溶性好，并且由于藥物直接進(jìn)入血液，因此既能迅速發(fā)揮治療作用，又能充分被人體吸收，在見效快和用量省兩方面都起更顯著的效果。
具體實(shí)施例方式
下面舉出實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但不受這些實(shí)例的限制。
實(shí)施例1將0.01mol巴洛沙星，0.01mol乳酸和30ml水加入一個(gè)100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌10分鐘原料迅速溶解，所得溶液為無色透明，用pH計(jì)測得溶液的pH值為5.2。將所得鹽溶液在減壓下濃縮，然后移至平皿中于干燥器中放置，讓其揮去水分，去水分后變成透明玻璃狀固體，再繼續(xù)放置讓水分完全揮發(fā)，逐漸變?yōu)榘咨腆w，所獲產(chǎn)品重5.45g。該產(chǎn)品即為本發(fā)明的巴洛沙星的水溶性鹽。往該固體中加入30ml水用玻璃棒攪拌，一分鐘之內(nèi)，固體即全部溶解。
溶液按預(yù)定溶度用水稀釋，經(jīng)除菌過濾，在無菌條件下裝入安瓿熔封，既得水針劑；另按預(yù)定劑量分裝于玻璃平中凍干，即獲得本發(fā)明的粉針注射劑。臨用前加入預(yù)定量的水，搖溶后即可使用。
實(shí)施例2將0.01mol巴洛沙星，0.005mol甲磺酸和30ml水加入一個(gè)100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌10分鐘原料迅速溶解，所得溶液為無色透明，用pH計(jì)測得溶液的pH值為4.5。將所得鹽溶液在減壓下濃縮，然后移至平皿中于干燥器中放置，讓其揮去水分，去水分后變成透明玻璃狀固體，再繼續(xù)放置讓水分完全揮發(fā)，逐漸變?yōu)榘咨腆w，所獲產(chǎn)品重約5.6g。該產(chǎn)品即為本發(fā)明的巴洛沙星的性鹽。往該固體中加入30ml水用玻璃棒攪拌，一分鐘之內(nèi)，固體即全部溶解。
溶液按預(yù)定溶度用水稀釋，經(jīng)除菌過濾，在無菌條件下裝入安瓿熔封，既得水針劑；另按預(yù)定劑量分裝于玻璃平中凍干，即獲得本發(fā)明的粉針注射劑。臨用前加入預(yù)定量的水，搖溶后即可使用。
實(shí)施例3將0.01mol巴洛沙星，0.005mol鹽酸和30ml水加入一個(gè)100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌10分鐘原料迅速溶解，所得溶液為無色透明，用pH計(jì)測得溶液的pH值為5。將所得鹽溶液在減壓下濃縮，然后移至平皿中于干燥器中放置，讓其揮去水分，去水分后變成透明玻璃狀固體，再繼續(xù)放置讓水分完全揮發(fā)，逐漸變?yōu)榘咨腆w，所獲產(chǎn)品重5.2g。該產(chǎn)品即為本發(fā)明的巴洛沙星的水溶性鹽。往該固體中加入30ml水用玻璃棒攪拌，一分鐘之內(nèi)，固體即全部溶解。溶液按預(yù)定溶度用水稀釋，經(jīng)除菌過濾，在無菌條件下裝入安瓿熔封，既得水針劑；另按預(yù)定劑量分裝于玻璃瓶中凍干，即獲得本發(fā)明的粉針注射劑。臨用前加入預(yù)定量的水，搖溶后即可使用。
權(quán)利要求
1.一種巴洛沙星水溶性鹽，其特征在于它由巴洛沙星與醫(yī)藥上允許的無機(jī)酸、有機(jī)酸、堿金屬、堿土類金屬中的任一種或二者以上反應(yīng)而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的巴洛沙星水溶性鹽，其特征在于所述的無機(jī)酸可為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或氫溴酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的巴洛沙星水溶性鹽，其特征在于所述的有機(jī)酸可為酸性氨基酸、羥基酸，脂肪酸中的甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、奈磺酸、三烯磺酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸中的任一種或任何2種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的巴洛沙星水溶性鹽，其特征在于所述的堿金屬、堿土類金屬可為鈉、鉀、鈣、鎂中的任一種或任何2種以上的混合物。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的巴洛沙星水溶性鹽的注射劑型，其特征在于它由巴洛沙星水溶性鹽制成的注射用無菌粉末包括凍干制劑或溶液型注射液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的巴洛沙星水溶性鹽的注射劑型，其特征在于它由水溶性巴洛沙星鹽經(jīng)溶媒結(jié)晶法或冷凍干燥制成，或由水溶性巴洛沙星鹽加適量賦型劑而制成的凍干品。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的巴洛沙星水溶性鹽的注射劑型，其特征在于所述的溶液型注射液或凍干法制備的注射用無菌粉末中含有助溶劑、PH調(diào)節(jié)劑添加劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述巴洛沙星水溶性鹽的注射劑型，其特征在于其中的助溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、吐溫-80、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙烯吡咯烷酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述巴洛沙星水溶性鹽的注射劑型，其特征在于其中的PH調(diào)節(jié)劑選自磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、馬來酸、檸檬酸、鹽酸或氫氧化鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的巴洛沙星水溶性鹽的注射劑型，其特征在于注射劑含有相當(dāng)于巴洛沙星50-500mg的巴洛沙星水溶性鹽，以1，2-丙二醇為助溶劑，水為溶劑，氫氧化鈉為PH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)PH為4.5-7.5。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的巴洛沙星水溶性鹽的注射劑型，其特征在于注射劑含有相當(dāng)于巴洛沙星250mg的巴洛沙星水溶性鹽，以1，2-丙二醇為助溶劑，水為溶液劑，氫氧化鈉為PH調(diào)節(jié)劑，PH為5.0-7.0。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的巴洛沙星水溶性鹽的注射劑型，其特征在于注射劑含有相當(dāng)巴洛沙星250mg的巴洛沙星水溶劑，水為溶劑，氫氧化鈉為PH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)為5.0-7.0。
全文摘要
本發(fā)明涉及巴洛沙星的水溶性鹽及由其水溶性鹽制成的注射劑型。本發(fā)明的目的，是要提供一種可直接用于肌肉或靜脈注射的巴洛沙星水溶性鹽及其適于注射的劑型。由這些可溶性鹽與水形成的水溶液又十分易于釋出巴洛沙星原藥，這類巴洛沙星的鹽在配成注射液給藥后，能起到與口服巴洛沙星同樣的抗菌作用。而且，由于注射時(shí)藥物直接進(jìn)入血液，因此既能迅速發(fā)揮治療作用，又能充分被生物機(jī)體吸收，在見效快和用量省兩方面都遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)有的巴洛沙星口服劑型。
文檔編號A61K9/14GK1557315SQ20041000499
公開日2004年12月29日 申請日期2004年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月13日
發(fā)明者魏雪紋, 王小樹, 申潔 申請人:魏雪紋, 王小樹, 申潔