專利名稱：巴羅沙星液體制劑、制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，公開了巴羅沙星的液體制劑、制備方法及其用于治療人或動物細菌感染引起的疾病的用途。
背景技術(shù)：
巴洛沙星化學(xué)名為1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3甲氨基-1-哌啶基)-4-氧代-3-喹啉羧酸二水合物，為喹諾酮類抗菌藥物。結(jié)構(gòu)式如下 巴洛沙星首次記載于JP 122722/88。它是由日本Chugai和Novaritis公司開發(fā)的，于1994年完成III期臨床研究，1996年5月轉(zhuǎn)讓給韓國Choongwae Pharma公司繼續(xù)進行擴大的臨床研究，其片劑于2002年3月7日首次在韓國批準上市，商品名為Q-roxin。
巴洛沙星是非常有效的抗感染藥物，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌具有廣譜抗菌活性，特別是對革蘭氏陽性菌的活性優(yōu)于目前上市的氧氟沙星和環(huán)丙沙星。此外，該藥對支原體、衣原體也是同類藥物中活性最強的。
由于巴羅沙星在水中溶解度小，僅為1∶3000，即飽和溶液的濃度僅為0.03％(W/V)。因此除了口服片劑目前沒有其他劑型上市，也未見報道，這在一定程度上限制了它的使用。對于眾多危重細菌感染患者，或因不能口服，或因病情危重，需要注射途徑給藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了巴羅沙星的液體制劑。
由于巴羅沙星在水中溶解度小，因此對于制備成液體制劑有一定的難度。本發(fā)明人在對其進行了深入的研究后發(fā)現(xiàn)，某些酸對其有較好的助溶效果，可以使巴羅沙星在水中的溶解度從0.03％(w/v)增加到0.7～20％(w/v)，這極大地有利于將巴羅沙星制備成液體制劑。在對其液體制劑的深入研究后，本發(fā)明的方案如下本發(fā)明的巴羅沙星液體制劑，主要含有巴羅沙星、酸和水，所述酸是鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、枸櫞酸、富馬酸、門冬氨酸或它們的混合體系。
如果液體制劑制成注射劑，則所述的水是注射用水。
其中的酸優(yōu)選乳酸。
本發(fā)明的液體制劑，優(yōu)選巴羅沙星的濃度為0.04～10.0％(w/v)，酸的濃度為0.01～5.0％(v/v)，pH值為2～6。更優(yōu)選的是巴羅沙星的濃度為0.5～10.0％(w/v)，酸的濃度為0.5～3.5％，pH為2.5～5.5。
以上的濃度含量可以制備成注射針劑，根據(jù)需要灌裝每單位2ml、3ml或5ml等不同的量。臨床使用可加到0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液或其它注射液中靜脈滴注。臨床應(yīng)用時，用注射器抽取安瓿中內(nèi)容物(4ml，含巴洛沙星200mg)，在無菌條件下加到100ml市售0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液中，混勻，靜脈滴注。實驗證明，混合后的溶液24小時內(nèi)穩(wěn)定。
本發(fā)明的液體制劑除了主要含有巴羅沙星和酸外，還可進一步含有等滲劑。等滲劑可用藥學(xué)領(lǐng)域常用的，如氯化鈉、葡萄糖、甘露醇等，發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，用5％葡萄糖調(diào)節(jié)等滲時，巴洛沙星水溶液的穩(wěn)定性不佳，表現(xiàn)在用HPLC-歸一化法檢測其室溫下放置的樣品，降解產(chǎn)物的量隨時間的延長有較明顯的增加；檢測其在60℃放置10天的樣品，降解產(chǎn)物的量有非常明顯的增加(與不加5％葡萄糖、濃度相同的巴洛沙星水溶液相比)。而用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲時，不影響巴羅沙星在水中的穩(wěn)定性。因此，所述等滲劑優(yōu)選氯化鈉。
由于加入了等滲劑，因此其可直接用于靜脈滴注，即可制成輸液，以100ml、250ml或500ml等不同規(guī)格灌裝。
理論計算和實際測試均證明，直接用于輸注的巴洛沙星水溶液中，巴洛沙星對滲透壓的貢獻極微。因此，本發(fā)明中，直接用于輸注的巴洛沙星水溶液，氯化鈉的優(yōu)選濃度是0.8％～0.9％(W/V)。優(yōu)選的方案是巴羅沙星的濃度為0.04～2.0％(w/v)，酸的濃度為0.01～0.4％(v/v)，等滲劑的濃度為0.8～0.9％(w/v)，pH為3～6。更優(yōu)選的是巴羅沙星的濃度為0.04～0.4％(w/v)，酸的濃度為0.04～0.20％(v/v)。
本發(fā)明的液體制劑的制備方法如果不加等滲劑，則將酸先加入注射用水中，再將巴羅沙星加入，為了加快溶解，可以邊加邊攪拌，等完全溶解后，按常規(guī)方法活性炭脫色、過濾，稀釋至所需的濃度。如果制成輸液，制備方法如下將巴羅沙星加入水中，加入酸使溶解完全，制成濃度為0.08-4.0％(w/v)的溶液，然后將0.9-9.0％(w/v)的氯化鈉溶液緩緩加入巴羅沙星溶液中，再加入余量的水。
本發(fā)明的巴羅沙星液體制劑質(zhì)量穩(wěn)定，室溫條件避光儲存24個月后，外觀色澤、PH、不溶性微粒、含量和分解產(chǎn)物均沒有明顯變化，該制劑儲存穩(wěn)定。
本發(fā)明巴洛沙星注射液動物體內(nèi)抗菌活性測定的結(jié)果對金黃色葡萄球菌MRSA、金黃色葡萄球菌敏感株、肺炎鏈球菌和溶血鏈球菌引起的小鼠全身性感染，其ED50分別為3.9202、1.2164、4.8760和4.0041mg/kg，明顯優(yōu)于對照品氧氟沙星注射液；對大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、不動桿菌和福氏痢疾桿菌引起的小鼠全身性感染，其ED50分別為2.2729、4.3346、3.8482和2.1214mg/kg，與對照品氧氟沙星注射液相當(dāng)或稍遜。試驗結(jié)果表明，巴洛沙星注射液靜脈給藥對G+菌的體內(nèi)抗菌活性明顯優(yōu)于氧氟沙星注射液。
小鼠耳目腫脹實驗表明，巴洛沙星注射液靜脈注射劑量達80mg/kg時，也未見光毒作用。
試驗表明巴洛沙星氯化鈉注射液對豚鼠無全身致敏反應(yīng)；體外無溶血及致凝集作用；家兔耳靜脈注射對血管及周圍組織無刺激作用。
上述試驗表明，巴洛沙星注射液動物試驗有效、安全。
具體實施例方式
實施例1巴洛沙星氯化鈉注射液[100ml含巴洛沙星200mg，即濃度為0.2％(W/V)]處方巴洛沙星 20.0g藥用乳酸 6.5ml氯化鈉 90.0g注射用水至 10000ml制備工藝1000ml注射用水中加藥用乳酸6.5ml，混勻，攪拌下加入巴洛沙星使溶。活性炭脫色，過濾除炭。用注射用水稀釋至約8000ml。
1000ml注射用水中加入氯化鈉使溶，活性炭脫色，過濾除炭。
攪拌下緩緩將計算量的氯化鈉溶液加到巴洛沙星稀釋液中，用1→10乳酸調(diào)PH至4.0，添加注射用水至所需量。
用0.20μm濾器過濾，按每份100ml或200ml灌裝于輸液瓶中，105℃，30分鐘滅菌。
該制劑的滲透壓為310mosm/kg·H2O。
該制劑室溫條件避光儲存24個月后，外觀色澤、PH、不溶性微粒、含量和分解產(chǎn)物均沒有明顯變化，該制劑儲存穩(wěn)定。
實施例2巴洛沙星氯化鈉注射液[250ml含巴洛沙星100mg，濃度為0.04％(W/V)]處方巴洛沙星4.00g藥用乳酸4.5ml氯化鈉 90.0g注射用水至 10000ml制備工藝1000ml注射用水中加入4.5ml藥用乳酸，混勻，攪拌下加入巴洛沙星使溶。活性炭脫色，過濾除炭，用注射用水稀釋至約8000ml。
1000ml注射用水中加入氯化鈉使溶，活性炭脫色，過濾除炭。攪拌下將計算量的氯化鈉溶液加到巴洛沙星稀釋液中，用1→10乳酸調(diào)節(jié)PH至4.0，添加注射用水至所需量。
用0.20μm濾器過濾，按每份250ml灌裝于輸液瓶中，密塞，105℃，30分鐘滅菌。
該制劑的滲透壓為302mosm/kg·H2O。
實施例3巴洛沙星注射液[2ml含巴洛沙星100mg，濃度為5％(W/V)]處方巴洛沙星 50.0g藥用乳酸 20ml注射用水 至 1000ml制備工藝900ml注射用水中加入20ml藥用乳酸，混勻，攪拌下加入巴洛沙星使溶?；钚蕴棵撋^濾除炭，用1→10乳酸調(diào)節(jié)PH至3.5，添加注射用水至足量。用0.20μm濾器過濾，按每份2ml灌裝于安瓿中，熔封并消毒。
權(quán)利要求
1.巴羅沙星的液體制劑，其特征是主要含有巴羅沙星、酸和水，所述酸是鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、枸櫞酸、富馬酸、門冬氨酸或它們的混合體系。
2.權(quán)利要求1的液體制劑，其中的酸是乳酸，水是注射用水。
3.權(quán)利要求1或2的液體制劑，其中巴羅沙星的濃度為0.04～10.0％(w/v)，酸的濃度為0.01～5.0％(v/v)，pH值為2～6。
4.權(quán)利要求3的液體制劑，其中巴羅沙星的濃度為0.5～10.0％(w/v)，酸的濃度為0.5～3.5％，pH為2.5～5.5。
5.權(quán)利要求1的液體制劑，進一步含有等滲劑。
6.權(quán)利要求5的液體制劑，其中等滲劑是氯化鈉。
7.權(quán)利要求1、2、5或6的液體制劑，其中巴羅沙星的濃度為0.04～2.0％(w/v)，酸的濃度為0.01～0.4％(v/v)，等滲劑氯化鈉的濃度為0.8～0.9％(w/v)，pH為3～6。
8.權(quán)利要求7的液體制劑，其中巴羅沙星的濃度為0.04～0.4％(w/v)，酸的濃度為0.04～0.20％(v/v)。
9.權(quán)利要求5至8中任一項的液體制劑的制備方法將巴羅沙星加入水中，加入酸使溶解完全，制成濃度為0.08-4.0％(w/v)的溶液，然后將0.9-9.0％(w/v)的氯化鈉溶液緩緩加入巴羅沙星溶液中，再加入余量的水。
10.權(quán)利要求1至8中任一項的液體制劑用于制備治療人或動物細菌性感染的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，公開了含巴羅沙星的液體制劑，其特征是液體制劑主要含活性成分巴羅沙星、助溶性酸和水。本發(fā)明制劑質(zhì)量穩(wěn)定，用于治療人或動物細菌性感染。
文檔編號A61K9/08GK1562017SQ200410014640
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月13日
發(fā)明者吳葆金, 蔡煥鏡, 笪佐理 申請人:吳葆金, 蔡煥鏡, 笪佐理