專利名稱：：一種新型取代哌嗪基烷氧基聯(lián)芐類化合物、制備方法及醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種新型取代哌嗪基垸氧基聯(lián)芐類化合物，本發(fā)明還公開了其制備方法，含其的藥物組合物，以及用于治療血栓栓塞性疾病的用途。
背景技術(shù)：
：血栓栓塞性疾病是一類嚴(yán)重危害人類健康和生命的疾病，包括心血栓、腦血栓、肺栓塞和末梢動靜脈血栓等常見疾?。粨?jù)估計，全世界每年死于心腦血栓疾病的就高達(dá)1500萬人。在我國，血栓栓塞性疾病造成的損失也極為嚴(yán)重，尤其是隨著人們生活水平和生活方式改變導(dǎo)致膳食中高脂肪、高蛋白的過量攝取和老齡化社會的到來，血栓栓塞性疾病已超過癌癥和糖尿病成為第一大健康殺手，其發(fā)病率、致殘率和死亡率都很高。抗血栓藥物包括抗血小板藥、抗凝血藥和溶栓藥，前兩類藥物主要用于預(yù)防血栓的形成和擴大，后一類藥物能將已形成的血栓溶解和消除。抗血栓藥物在臨床上主要用于急性心肌梗死和中風(fēng)栓塞的預(yù)防與治療，可降低再梗塞率及死亡率；還可用于防止心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后血栓形成、外周閉塞性血管疾病、間歇性跛行、不穩(wěn)定型心絞痛等疾病的治療。鹽酸沙格雷酯(sarpogrelatehydrochloride,安步樂克，SARP)，化學(xué)名為丁二酸單[2-(二甲胺基)-l-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯鹽酸鹽，是日本三菱制藥公司(MitsubishiTanabePharma)研發(fā)的5-HT2受體拮抗劑和血小板聚集拮抗劑，'1993年首次在日本上市，安步樂克(Anplag)片劑于2001年在中國上市。本品在外周血管性疾病如'廈性缺血性血管閉塞癥、冠心病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血栓性疾病等方面具有重要的作用；近年來，在血管內(nèi)皮保護、防止血管平滑肌增生、冠心病等方面的綜合治療研究中也受到很大關(guān)注。sarpogreatehydrochloride鹽酸沙格雷酯是氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物，自上市以來，人們合成了一系列其結(jié)構(gòu)類似物；在對氨基部分進行改造時，用五元或六元含氮雜環(huán)(如四氫吡咯環(huán)、哌啶環(huán)、嗎啉環(huán))取代二甲胺基，部分類似物活性較好(①KikumotoR,HaraH,NinomiyaK,Wa/.Synthesesandplateletaggregationinhibitoryandantithromboticpropertiesof[2-[(co國aminoalkoxy)phenyl]ethyl]benzenes[J].Cfem,1990，33(6):1818-1823.②TanakaN,GotoR,ItoR，e/a/.[2-(co-Phenylalkyl)phenoxy]alkylaminesII:synthesisandselectiveserotonin-2receptorbinding[J].C7zem戶/a/7n5w//,2000,48(2):245-255.③TanakaN,GotoR,ItoR,Wa/.[2-(o>phenylalkyl)phenoxy]alkylaminesIII:synthesisandselectiveserotonin-2receptorbinding(2)[J].Cfem尸/wr附5w〃，2000,48(11):1729-1739.)。哌嗪衍生物具有鎮(zhèn)痛、抗菌、抗心律失常、促進成骨細(xì)胞的增殖、腎臟保護、抗高血壓等多種生理活性。哌嗪環(huán)類化合物可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞乙酰膽堿作用靶標(biāo)而對抗血栓形成(①陳冬梅，張雁芳，楊日芳，等.嗎啉環(huán)和哌嗪環(huán)類新衍生物對血管舒張功能的影響[J].中國藥理學(xué)通報，2003，19(7):754-758.②陳冬梅，陳凱，汪海.嗎啉環(huán)和哌嗪環(huán)類衍生物的抗血栓作用及其分子機制[j].藥學(xué)學(xué)報,2003,38(9):641-645.);哌嗪環(huán)類化合物還可作為5-HT2受體拮抗劑，用于治療與5-HT2受體相關(guān)的疾病(NilssonB,ScobleM.Piperazinylpyrazinescompoundsasantagonistsofserotonin5-HT2rec印tor:WO,2002040457[P].2002-05-23)。有文獻報道在噠嗪酮類抗血小板聚集化合物中引入取代哌嗪環(huán)，絕大部分化合物具有抑制多種誘導(dǎo)劑(ADP，AA，PAF等)誘導(dǎo)的血小板聚集作用，部分衍生物抑制血小板聚集活性比先導(dǎo)化合物強(①吳秋業(yè)，張廣明，廖洪利，等.6-[4-(取代哌嗉基)苯萄-4,5-二氫-3(2H)-噠嗪酮類化合物的合成及抑制血小板聚集作用[J].中國藥物化學(xué)雜志，1999,9(3):172-175，185.②吳秋業(yè)，倪瑾，姜遠(yuǎn)英，等.6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-5-甲基-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮類化合物的合成及抑制血小板聚集作用[J].中國藥物化學(xué)雜志，19的,9(4):259-263.)。根據(jù)藥物化學(xué)中的拼合原理，設(shè)想用取代哌嗪環(huán)代替先導(dǎo)化合物(鹽酸沙格雷酯)中的二甲胺基，影響藥物與受體結(jié)合位點的結(jié)合，提高藥物活性，降低藥物的不良反應(yīng)。基于這一設(shè)想，合成了一系列新型的取代哌嗪基烷氧基聯(lián)芐類化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新型的具有抗血小板聚集活性的取代哌嗪基烷氧基聯(lián)芐類化合物。本發(fā)明的另一目的在于提供上述化合物的制備方法。本發(fā)明進一步的目的在于提供上述化合物在血栓栓塞性疾病中的應(yīng)用。為此，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式如通式(I)和通式(II)的新化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物。通式U)的化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽6的水合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，R代表無取代、單取代或多取代的芳環(huán)、雜環(huán)，取代基可以是dC6烷基、dC6烷氧基、C2C6鏈烯基、C2C6炔基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、dC6烷巰基、dC6烷基磺?；⑾趸?、酯基、dQ鏈烷酰氧基、氨基、羥基、羧基、氰基；X!代表O或S;m=26，n=26，m和n可相同或不同。通式(II)的化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物其中，R的定義同上；X2代表0、S或單鍵；r=06。根據(jù)本發(fā)明，R優(yōu)選苯基、2-甲氧基苯基、3-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2,3-二氯苯基；X!優(yōu)選O;X2優(yōu)選單鍵、0;m優(yōu)選3;n優(yōu)選2;r優(yōu)選0、2。根據(jù)本發(fā)明，其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽包括通式(I)、通式(II)化合物與下列酸形成的加成鹽硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、門冬氨酸、奈二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、蘋果酸、水楊酸、抗壞血酸、異煙酸、扁桃酸、丙酮酸或富馬酸。其中優(yōu)選的藥用酸加成鹽是通式(i)、通式(n)化合物的單鹽酸鹽或雙鹽酸鹽。本發(fā)明部分優(yōu)選的化合物如下l-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙基]-4-(2-苯氧基乙基)哌嗪鹽酸鹽(I!)1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙蜀苯氧蜀丙基]-4_[2-(3-甲基苯氧萄乙基]哌嗪鹽酸鹽(12)1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙蜀苯氧基]丙萄-4_[2-(2-氯苯氧基)乙蜀哌嗪鹽酸鹽(13)1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙萄苯氧萄丙基]-4_[2-(3-氯苯氧萄乙萄哌嗪鹽酸鹽(I4),l-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙基M-[2-(2,3-二氯苯氧萄乙基]哌嗪鹽酸鹽(15)1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯萄乙基]苯氧基]丙基]-4-[2_(2-甲氧基苯氧萄乙基]哌嗪鹽酸鹽(I6)(CH2);~X2Rl-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-[4-(2-氯苯萄哌嗪-l-基]丙烷-2-醇鹽酸鹽(H！)1-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇鹽酸鹽(112)1-[2-[2-(3-甲氧基苯萄乙基]苯氧基]-3-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇鹽酸鹽(113)1-[2-[2-(3-甲氧基苯萄乙基]苯氧基]-3-[4-(2-甲氧基苯萄哌嗪-1-基]丙烷-2-醇鹽酸鹽(114)1-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧蜀-3-[4-(2-苯氧基乙基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇鹽酸鹽(115)l-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-[4-[2-(3-甲基苯氧基)乙萄哌嗪-l-基]丙垸-2-醇鹽酸鹽(lis)本發(fā)明涉及的部分化合物結(jié)構(gòu)式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本發(fā)明還公開了一種藥用組合物，其中含有有效量本發(fā)明化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的藥物組合物的劑型可以是片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、栓劑、口服液、混懸劑、注射劑等藥學(xué)上常用的劑型?？诜盟幤湍z囊含有傳統(tǒng)的賦形劑如填充物、稀釋劑、潤滑劑、分散劑以及粘合劑，可按照本領(lǐng)域中熟知的方法進行制備。含有本發(fā)明化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物的藥物治療劑量隨病種、年齡、體重不同而變化，劑量范圍為每天0.001-100mg/kg，優(yōu)選劑量范圍為每天0.1-50mg/kg，可根據(jù)疾病程度的不同和劑型的不同偏離此劑量范圍。本發(fā)明還提供了通式(I)、通式(II)化合物的制備方法通式(I)化合物的制備方法通式Ia與通式Ib發(fā)生取代反應(yīng)或通式Ic與通式Id發(fā)生取代反應(yīng)。通式Ia與通式Ib直接發(fā)生取代反應(yīng)；或通式Ia與通式Ib在堿性環(huán)境下發(fā)生取代反應(yīng)。反應(yīng)所使用的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、DBU、二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP;所使用的溶劑包括氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二甲基吡錠、二硫化碳、DMF、DMA、DMSO、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈。Ia與Ib物質(zhì)的量的比為1:0.51.5，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑沸點，反應(yīng)時間為220h。OCH.通式IC與通式Id直接發(fā)生取代反應(yīng)；或通式IC與通式Id在堿性環(huán)境下發(fā)生取代反應(yīng)。反應(yīng)所使用的堿與溶劑同上。Ic與Id物質(zhì)的量的比為1:0.51.5，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑沸點，反應(yīng)時間為220h。其中R、m、n定義同上，Y代表鹵素原子，優(yōu)選氯或溴。通式(II)化合物的制備方法通式IIa與通式lib發(fā)生取代反應(yīng)。通式IIa與通式IIb直接發(fā)生取代反應(yīng)；或通式IIa與通式IIb在堿性環(huán)境下發(fā)生取代反應(yīng)。反應(yīng)所使用的堿與溶劑同上。IIa與IIb物質(zhì)的量的比為1:0.51.5，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑沸點，反應(yīng)時間為220h其中R、X2、r定義同上。化合物體外抗血小板聚集活性實驗1.實驗材料對照品鹽酸沙格雷酯，化合物L(fēng)、I2、I3、I4、I5、I6、II,、II2、II3、II4、II5、II6均由中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室提供。2.實驗儀器LBY-NJ2型血液凝聚儀，北京普利生公司生產(chǎn)。3.實驗方法采用Bom比濁法，健康志愿者肘靜脈取血，3.8%枸櫞酸鈉抗凝(血:抗凝劑=9:1)，500r/min離心5min，取上清液，為富血小板血漿(PRP);再將余血以3000r/min離心10min，取上清液，得貧血小板血漿(PPP)。血液凝聚儀開機預(yù)熱30min，以PPP調(diào)零，精密吸取PRP250ul于比色管中，分別加入不同濃度的藥液20mJ，空白對照組加入等容積的溶劑對照，置于恒溫孔中預(yù)熱5min后加入誘導(dǎo)劑膠原20m1，測定在誘導(dǎo)劑加入5min后的血小板最大聚集率，計算給藥后血小板聚集的抑制百分率，用回歸法求得各目標(biāo)化合物的IC50。4.實驗結(jié)果表l化合物體外對血小板聚集的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>初步的體外藥理實驗結(jié)果表明(表1)，目標(biāo)化合物都具有不同程度的抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集活性，其中化合物l3、16的活性比對照品(鹽酸沙格雷酯)強，化合物h和Il5的活性與對照品相當(dāng)，化合物II4和II6也有較強的活性。具體實施方案實施例1:1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙基]-4-(2-苯氧基乙基)哌嗪鹽酸鹽(10l-(2-苯氧基乙基)哌嗪(0.70g，3.40mmol)、碳酸鉀(0.80g,5.80mmol)、碘化鉀幾粒加至乙腈(15ml)中，室溫攪拌下滴加l-[2-(3-溴丙氧萄苯乙基]-3-甲氧基苯(1.00g,2.87mmo1)，滴加完畢后，加熱回流4h，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮蒸除溶劑，得淡黃色油^t物，硅膠柱色譜分離，所得無色油狀物溶于2ml乙醇巾，冰浴下滴加8ml飽和氯化氫的乙醇溶液，攪拌lh，抽濾，乙醇重結(jié)晶得白色粉末狀固體1.05g，收率為67.0。％，mpl8719(TC。iHNMR(CDCl3)5:14.08(1H，brs,HC1)，13.77(1H,brs,HC1),6.657.34(13H,m，Ar-H),4.54(2H,t,-OCifcC-),4.18(2H,t，-OCg2CH2CH2-),3.76(2H,m,-OCH2CH2N-),3.74(3H,s,-OCH3),3.544.01(8H:m，piperazine),3.24(2H，m,-OCH2CH2Cg2-)，2.812.93(4H,m，ArCH2CH2-)2.34(2H，m，-OCH2C|i2CH2-)ESI-MS—):475[M+H]+IR:3409,2918,2406，2292，1601:1494,1454，1249-750，696實施例2:1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙基]-4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]哌嗪鹽酸鹽(12)類似合成化合物(h)的方法合成，得到白色粉末狀固體1.17g，收率為72.8%,mpl82185。C。!HNMR(CDCl3)5:13.23(2H,brs，2xHCl),6.667.28(12H,m，Ar-H)，4.48(2H,t,-OCg2CH2N隱)，4J3(2H，t,-OCH2CH2CH2-),3.81(2H,m，-OCH2CH2N-),3.74(3H，s，-OCH3),3.574.00(8H,m,piperazine),3.28(2H,m,-OCH2CH2CH2-),2.822.90(4H,m,ArCH2CH2-)，2.32(2H,m,-OCH2CH"),2.32(3H,s,Ar-CH3)ESI-MS(m/z):489[M+H]+IR:3414,2926,2420，2292,1601,1495,1454,1246,753,695實施例3:l-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙萄-4-[2-(2-氯苯氧萄乙萄哌嗪鹽酸鹽(13)類似合成化合物(IO的方法合成，得到白色粉末狀固體0.98g，收率為58.9%，mpl71174°C。1HNMR(CDC13)5:13.59(1H,brs,HC1),12.98(1H,brs，HCl)，6'757.42(12H，m,Ar-H),4.46(2H,t,-OCH2CH2N-)，4.11(2H,t,-OCH2CH2CHr)，3.83(2H,m,-OCH2Qi2N-),3'78(3H,s,-OCH3),3.233.73(8H,m，piperazine),3,06(2H,m,-OCH2CH2Qi2-)，2'842.97(4H,m，ArCH2CH2-)，2.54(2H,m,-OCH2C|i2CH2-)ESI-MS(w/z):509[M+H]+IR:3415,2919,2377，1598，1484,1454,1246,764,695實施例4:l-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧萄丙基]-4-[2-(3-氯苯氧基)乙基]哌嗪鹽酸鹽(I4)類似合成化合物(ID的方法合成，得到白色粉末狀固體1.08g，收率為64.9%，mpl60162°C。iHNMR(CDCl3)5:13.88(1H,brs，HC1),13.09(1H,brs，HC1)，6J17.26(12H,m,Ar鄰，4.39(2H,t，-OCH2CH2N-)，4.06(2H,t，-OCJi2CH2CH2-),3.79(2H，m,-。CH2Qi2N-),3.74(3H,s,-OCH3)，3.183.70(8H,m，piperazine),2'93(2H,m,-OCH2CH2CH2-),2.822.91(4H,m,ArCH2CH2-)，2.50(2H,m,-OCH2Qi2CH2-)ESI隱MS(w紳509[M+H]+IR:3414,2924，2352,1599,1495，1453,1246,943,761實施例5:l-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙基]-4-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙基]哌嗪鹽酸鹽(I5)類似合成化合物(ID的方法合成，得到白色粉末狀固體1.05g，收率為59.5%，mP170172°C。^MR(CDCl3)5:13.14(1H，brs，HC1),12.94(1H,brs,HC1),6.727.27(11H,m，Ar-H)，4.43(2H,t,-OCH2CH2N-),4.08(2H，.t,-OC￡bCH2CH2-),3.81(2H,m,-OCH2CH2N-),3.76(3H,s,-OCH3),3.213.70(8H，m,piperazine),3'04(2H,m,-OCH2CH2Qir),2'832.92(4H，m，ArCH2CH2-)，2.51(2H,m，-OCH2C|i2CH2-)ESI-MS(m/z):543[M+H]+IR:3416,2932,2422,1610,1493,1446,1247,789,758,695實施例6:l-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯萄乙基]苯氧蜀丙蜀斗P-(2-甲氧基苯氧萄乙基]哌嗪鹽酸鹽(")類似合成化合物(h)的方法合成，得到白色粉末狀固體1.27§，收率為76.8%，mpl85188°C。!HNMR(CDCl3)5:13.83(1H,brs，HC1),13.01(1H,brs,HC1)，6.688,24(12H,m,Ar-H),5.32(2H，t,-OCH2CH2N-)，5.09(2H，t，-OCi|2CH2CH2-),4.26(2H，m,-OCH2CiJ2N-)，4.10(3H,s，-OCH3):3.78(3H，s,-OC恥3.564.43(8H,m,piperazine),3.32(2H,m，-OCH2CH2CH2_),2.862.95(4H,m,ArCH2CH2-),2.44(2H,m,-OCH2CH2CH2-)ESI-MS(ot/z):505[M+H]+IR:3460,2940,2299,1610,1494,454,1262,747,696實施例7:1-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙垸-2-醇鹽酸鹽(110l-(2-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(0.82g,3.52mmo1)、三乙胺(0.40g,3.92mmo1)加至異丙醇(15ml)中，室溫攪拌下滴加[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷(0.84g,2.96mmo1)，滴加完畢后，加熱回流6h，反應(yīng)液減壓濃縮蒸除溶劑，得淡黃色油狀物，硅膠柱色譜分離，所得無色油狀物溶于2ml乙醇中，冰浴下滴加8ml飽和氯化氫的乙醇溶液，攪拌lh，抽濾，乙醇重結(jié)晶得白色粉末狀固體0.92g，收率為60.2%，mpl47148'C。!HNMR(CDCl3)S:11:96(1H，brs,HC1),6.717.39(12H,m,Ar歷H),5.44(1H,d,-OCH2-)，4.69(1H，d,-OCHr),4.14(1H,m,-CHOH),3.90(1H,brs,匿OH),3.73諷s,-OCH3),3.253.76(附,m，piperazine),3.18(1H，d,-NCH2CHOHCH2-)，3,01(1H,d,-NCH2CHOHCH2-),2.832.92(4H,m,ArCH2CH2-)ESI-MS—):481[M+H]+IR:3272,2939,2836,2438,1601，1494,1454,1246,758,690實施例8:1-[2-[2-(3-甲氧基苯萄乙基]苯氧基]-3-[4-(3-氯苯萄哌嗪-1-基]丙垸-2-醇鹽酸鹽(112)類似合成化合物(IlO的方法合成，得到白色粉末狀固體0.96g，收率為62.8%，mpl42144°C。!麗MR(CDCl3)5:11.99(1H,brs，HC1),6.717,26(12H,m,Ar-H)，5.45(1H,d,-OCH2-)，4.69(1H,d，-OCH2-)，4.13(1H,m,-CHOH),3.90(1H,brs,隱OH),3.73(3H,s,-OCH3),3.243.77(8H,m,piperazine)，3.03(1H,d,-NCH2CHOHCH2-)，2.89(1H,d,-NCH2CHOHCH2-)，2.842.88(4H，m，ArCH2CH2-)ESI-MS(m/z):481[M+H]+IR:3281,2928，2834,2426，1596，1494,1453,1252,753,685實施例9:1-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇鹽酸鹽(II3)類似合成化合物(II,)的方法合成，得到白色粉末狀固體1.08g，收率為66.2%，mpl58160°C。iHNMR(CDCl3)5:12.00(1H,brs,HC1),6.717.26(11H,m,Ar-H)，5.40(1H，d,-OCH2-),4.70(1H,d,-OCH2-),4.14(m,m，-QfOH),3.91(1H，brs,-OH)，3.74(3H，s,-OCH3),3.253.78(8H，m，piperazine)，3'17(1H，d,-NC|i2CHOHCH2-),3.01(1H,d，-NCHzCHOHCHr),2.832.92(4H,m，ArCH2CHr)ESI-MS(ot/2):515[M+H]+IR:3287，2945,2457,1609,1580,1494,1450，1245,789，757實施例10:l-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基]丙垸-2-醇鹽酸鹽(114)類似合成化合物(Ih)的方法合成,得到白色粉末狀固體1.14g，收率為75.2%，mpl65168°C。HNMR(CDC13)S:12.82(1H,brs，HC1),6.658.20(12H,m,Ar-H)，5.02(2H，m,-OCH2)，4.70(1H,m，隱CHOH),4.02(3H，s，-OCH3),3J4(3H,s,-OCH3),3曙564.46(8H,m，piperazine),3.37(2H,m,-NCH2CHOHCH2-)，2.802.89(4H,m,ArCH2CH2-)ESI-MS(附/z):477[M+H]+IR:3358,2953,2395,1602,1583，1490,1453,1248,753,696實施例11:1-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-[4-(2-苯氧基乙萄哌嗪-1-基]丙垸-2-醇鹽酸鹽(Ih)類似合成化合物(Ih)的方法合成，得到白色粉末狀固體1.02g，收率為61.39^，mpl86188°C。HNMR(CDCl3)S:13.94(1H,brs，HCI)，12.79(1H，brs;HC1),6.647,34(13H,m,Ar-H)，4.60(1H,d,-OCH2CHOHCH2-)，4.13(1H，d:-OCHsCHOHCHr),4.50(2H,t,-OCH2CH2N-)，4.06(1H,m，-CiiOH)，3'73(3H,s,-OCH3),3'493.99(8H,m,piperazine),3'87(2H,m,-OCH2Qi2N-),3.25(2H，m,-NQi2CHOHCH2-)，2.812.卯(4H,m,ArCH2CHr)ESI-MS(m/z):491[M+H]+IR:3410,2956,2381,1600.1489:1454,1252，755,692實施例12:1-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-[4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇鹽酸鹽(116)類似合成化合物(Ih)的方法合成,得到白色粉末狀固體1.09g，收率為63.9%，mpl73176°C。'服MR(CDCl3)S:13.42(1H,brs,HC1),12.30(1H,brs，HC1),6.657.26(12H,m,Ar隱H),4.60(1H，d,-OCMiCHOHCH2-),4.09(1H,d,-OQi2CHOHCHr)，4.41(2H，t，-OQ|2CH2N-)，4.05(1H，m,-QiOH),3.73(3H,s,-OCH3),3.474.02(8H，m,pip匿ine),3.即H,m,-OCH2CH2N-)，3.31(2H,m,-NCH2CHOHCH2-),2.812.87(4H,m,ArCH2CH2-)，2.30(3H,s,Ar-CH3)ESI-MS(w/力505[M+H]+IR:3410,2954,2392,1608,1494,1454,1262,795,760，692實施例13:根據(jù)本發(fā)明，片劑的實例I!100g微晶纖維素110g110g60g15g取上述配方，按照常規(guī)方法制成片劑，約1000片。實施例14:根據(jù)本發(fā)明，膠囊的實例淀,羧甲基淀粉鈉微晶纖維素淀粉月桂醇硫酸鈉100g110g120g20g20g取上述配方，按照常規(guī)方法制成膠囊，約1000粒。權(quán)利要求1、通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物其中，R代表無取代、單取代或多取代的芳環(huán)、雜環(huán)，取代基可以是C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、C1～C6烷巰基、C1～C6烷基磺?；?、硝基、酯基、C1～C6鏈烷酰氧基、氨基、羥基、羧基、氰基；X1代表O或S；m＝2～6，n＝2～6，m和n可相同或不同。2、通式(II)的化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>\其中，R的定義同權(quán)利要求l;Xz代表O、S或單鍵；r=06。3、權(quán)利要求12的化合物，其特征在于R代表苯基、2-甲氧基苯基、3-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2,3-二氯苯基；X!代表O，m=3，n=2;X2代表單鍵或0，r-0或2。4、權(quán)利要求12的化合物，其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽包括通式(I)化合物、通式(II)化合物與下列酸形成的加成鹽硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、門冬氨酸、奈二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、蘋果酸、水楊酸、抗壞血酸、異煙酸、扁桃酸、丙酮酸或富馬酸。5、權(quán)利要求i2的化合物，其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽可以是通式(i)化合物、通式(n)化合物的單鹽酸鹽或雙鹽酸鹽。6、通式(I)化合物、通式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽包括1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯萄乙萄苯氧基]丙基]-4-(2-苯氧基乙萄哌嗪鹽酸鹽(I,)1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙蜀-4-[2-(3-甲基苯氧萄乙基]哌嗪鹽酸鹽(I2)1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙萄-4-[2-(2-氯苯氧蜀乙蜀哌嗪鹽酸鹽(I3)l-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯蜀乙萄苯氧基]丙基]-4-[2-(3-氯苯氧基)乙萄哌嗪鹽酸鹽(I4)水合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>(II6)7、通式(I)化合物的制備方法其特征在于通式Ia與通式Ib發(fā)生取代反應(yīng)或通式Ic與通式Id發(fā)生取代反應(yīng)。通式Ia與通式Ib直接發(fā)生取代反應(yīng)；或通式Ia與通式Ib在堿性環(huán)境下發(fā)生取代反應(yīng)。反應(yīng)所使用的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、DBU、二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP;所使用的溶劑包括氯仿、二氯甲垸、四氯化碳、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二甲基吡啶、二硫化碳、DMF、DMA、DMSO、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈。Ia與Ib物質(zhì)的量的比為1:0.51.5，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑沸點，反應(yīng)時間為220h。'通式Ic與通式Id直接發(fā)生取代反應(yīng)；或通式Ic與通式Id在堿性環(huán)境下發(fā)生取代反應(yīng)。反應(yīng)所使用的堿與溶劑同上。Ic與Id物質(zhì)的量的比為1:0.51.5，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑沸點，反應(yīng)時間為220h。其中R、X"m、n的定義與權(quán)利要求l相同，Y代表鹵素原子，優(yōu)選氯或溴。8、通式(II)化合物的制備方法其特征在于通式IIa與通式IIb發(fā)生取代反應(yīng)。通式IIa與通式IIb直接發(fā)生取代反應(yīng)；或通式IIa與通式IIb在堿性環(huán)境下發(fā)生取代反應(yīng)。反應(yīng)所使用的堿與溶劑同權(quán)利要求7。IIa與IIb物質(zhì)的量的比為1:0.51.5，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑沸點，反應(yīng)時間為220h。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R、X2、r的定義與權(quán)利要求2相同。9、一種藥物組合物，含有權(quán)利要求16中任意一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體，其藥物劑型包括片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、栓劑、口服液、混懸劑或注射劑。10、權(quán)利要求16中任意一項所述化合物在血栓栓塞性疾病中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)和通式(II)的化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物，其中，R、X₁、X₂、m、n、r的定義同說明書。本發(fā)明還公開了上述化合物的制備方法，含其的藥物組合物，及用于治療血栓栓塞性疾病的用途。文檔編號A61K31/495GK101550115SQ20091002780公開日2009年10月7日申請日期2009年5月15日優(yōu)先權(quán)日2009年5月15日發(fā)明者生王,陳國華申請人:中國藥科大學(xué)