專利名稱：一種大黃酸衍生物及其制備和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明主要涉及大黃酸衍生物及其制備方法和在用于制備治療代謝類疾病的藥 物中的應用。
背景技術：
大黃酸是從植物大黃、何首烏、虎杖、蕃瀉葉、蘆薈等中藥中提取分離精制或經(jīng)適 當?shù)幕瘜W反應制備而得，具有降血糖、抗炎、抗菌、抗病毒等作用(郭美姿等，國外醫(yī)學中醫(yī) 中藥分冊，2002，M (3) =139-143 ；劉凱等，中醫(yī)藥學刊，2004，22 (9) :1732-1734) 0大黃酸用 于治療糖尿病腎病也有報道，中國專利CN1178669A公開了一種以大黃酸和大黃酸鹽作為 治療糖尿病腎病的藥物；中國專利CN1748675A公開了大黃酸類化合物的復合物治療糖尿 病及糖尿病腎病。但是大黃酸有如下缺陷，例如致癌性、生物利用度低等，因此需要對其進行進一步 的研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明對大黃酸進行了結(jié)構(gòu)改造，使其毒性降低，生物利用度提高。本發(fā)明的特征之一是提供一類新的大黃酸衍生物及其制備方法；本發(fā)明的特征之二是提供一類大黃酸衍生物及其藥物上可接受的鹽用來制備治 療糖尿病、糖尿病腎病、心血管病變、腎功能衰竭、視網(wǎng)膜病變以及神經(jīng)系統(tǒng)障礙等糖尿病 并發(fā)癥和腫瘤、骨質(zhì)疏松、細菌感染、黃疸肝炎、代謝性疾病等多種疾病的藥物；本發(fā)明的特征之三是提供一種藥物組合，其含有本發(fā)明的大黃酸衍生物或其藥物 上可接受的鹽和抗糖尿病藥物、治療糖尿病并發(fā)癥的藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、 抗骨質(zhì)疏松藥物、抗血小板藥物、抗動脈粥樣硬化藥物/或降血脂藥物、抗腫瘤藥物。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)大黃酸衍生物及其藥物上可接受的鹽或酯，或其異構(gòu)體或前 藥
權(quán)利要求
1.下式的大黃酸衍生物或其藥物上可接受的鹽或酯或其異構(gòu)體或前藥
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述氨基酸基團的氨基酸選自胱氨酸、甘氨酸、丙 氨酸、β -丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、酪氨酸、絲氨酸、半 胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、蘇氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸和 甲硫氨酸，及其對映異構(gòu)體。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述含氮有機堿藥物的基團選自藥物葡甲胺、氨基 葡萄糖、依那普利、噻嗎洛爾、?；撬帷醣矫浪?、左旋多巴、沙丁胺醇、阿替洛爾、間羥胺、二 甲雙胍、甲氧明、多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素、妥卡尼、阿米洛禾U、美西律、倍他司汀、麻黃 堿、氯丙那林、氯胺酮、普羅帕酮、普萘洛爾、氨力農(nóng)、氨苯砜和苯丙胺。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述任選取代的含氮雜環(huán)基團選自嗎啉基、哌啶 基、哌嗪基、四氫吡咯基、咪唑基、吡唑基、噴哚基、噴哚啉基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的藥學上可接受的鹽是當化合物是堿性時，其與有 機酸或無機酸成鹽；當化合物是酸性時，其與有機堿或無機堿成鹽。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中所述的有機酸或無機酸選自乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇 酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、枸櫞酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯 乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、大黃酸、牛黃酸、齊墩果酸、熊果酸、2-乙酰氧 基-苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、三氟乙酸、鹽酸、氫 溴酸、硫酸、磺酸、磷酸和硝酸。=
7.權(quán)利要求5的化合物，其中所述的有機酸或無機酸選自乙酸、琥珀酸、酒石酸、枸櫞 酸、馬來酸、草酸、鹽酸、硫酸和磷酸。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中所述的有機堿或無機堿選自甜菜堿、咖啡因、膽堿，N, N’ - 二芐基乙二胺、二乙胺、二乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙 二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、黃連素、氨基葡糖、組氨酸、異丙基胺、賴氨酸、甲 基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三_(羥甲 基)氨基甲烷(TRIQ、Ν-甲基葡萄糖胺(NMG)、三乙醇胺、三丙胺、氨丁三醇和二氫揪胺、季 銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉。
9.權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述的有機堿或無機堿選自氨基葡糖、甲基葡糖 胺、三乙胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉。
10.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-9任一項所述的化合物和藥用載體。
11.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-9任一項的化合物作為第一活性成分和一種或多種選自下列的藥物作為第二活性成分抗糖尿病藥物、治療糖尿病并發(fā)癥的藥物、抗肥 胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動脈粥樣硬化藥物/或降血脂藥物、抗氧化劑、 肉堿、肉堿衍生物、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、肉堿辛?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、乙酰肉堿興奮劑、 抗腫瘤藥物、抗痛風藥物、治療骨質(zhì)疏松藥物、抗抑郁癥藥物、治療貧血藥物、治療老年癡呆 癥藥物、抗炎藥物和免疫性藥物。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述的第二活性成分選自抗糖尿病藥物、治療糖 尿病并發(fā)癥的藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗動脈粥樣硬化藥物/或降血脂藥物、 左旋肉堿、左旋肉堿衍生物、抗腫瘤藥物、抗炎藥物和免疫性藥物。
13.權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于其中所述第一活性成分與所述第二活性成 分的比例為 1 0. 0001-1 0.01。
14.權(quán)利要求10或11的藥物組合物，其中活性成分占組合物重量的0.1-99. 9%。
15.權(quán)利要求10或11的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是一種口服給藥制劑、 注射給藥制劑或局部給藥制劑，其中(1)口服給藥制劑包括普通片、緩釋片、顆粒劑、硬或軟膠囊、糖漿劑、溶液劑、乳劑；口 服給藥制劑的載體包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑或者其他常規(guī)添加 劑，具體包括淀粉、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷 酮、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、二氧化硅和聚山梨脂-80、十二烷基硫酸鈉；(2)注射給藥制劑包括無菌注射的水溶液、無菌注射的水包油微乳液、注射用無菌粉 末；注射給藥制劑的載體包括注射用溶劑、注射用附加劑，具體注射溶劑包括注射用水、注 射用油如大豆油，注射用增溶劑如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油，等滲物質(zhì)如氯化鈉、葡萄 糖；(3)局部給藥制劑是貼劑、栓劑、霜劑、膏劑、凝膠劑、溶液、混懸液或靶向制劑，其中靶 向制劑包括脂質(zhì)體、微球劑、毫微粒、包含物、單克隆抗體耦聯(lián)物；局部給藥制劑的載體包括 藥學上用于局部給藥的常規(guī)載體。
16.權(quán)利要求10或11的藥物組合物，其特征在于其中所述的藥物組合物的給藥形式 包括靜脈、肌內(nèi)、腹膜、皮下、口服、直腸栓劑插入法、陰道栓劑插入法、靶向給藥、吸入式、 灌胃式、鼻飼式、舌下給藥、滴藥法、微針式給藥、連續(xù)給藥系統(tǒng)和局部給藥，局部給藥方式 如貼皮制劑、或植入式連續(xù)給藥釋放系統(tǒng)，其中貼皮制劑載體包括骨架材料如疏水的聚硅 氧烷和親水的聚乙烯醇等，控釋膜材料如聚硅氧烷和乙烯-醋酸乙烯共聚物等，壓敏膠如 聚異丁烯、聚硅氧烷和聚丙烯酸酯，活性成分一般分散在壓敏膠中；其中植入式連續(xù)給藥釋 放系統(tǒng)所選用的高分子材料包括聚乳酸一乙醇酸共聚物、聚乙二醇聚乳酸共聚物、聚乳酸/ 聚己內(nèi)酯、聚[碳酸(亞丁酯-co-ε-己內(nèi)酯)酯]、聚丁內(nèi)酯戊內(nèi)酯、聚二氧環(huán)己酮(PDS)、 聚-3-羥基丁酸酯(PHB)、聚左旋乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε -己內(nèi)酯(PCL)、聚己 內(nèi)酯/聚乙交酯丙交酯(PCL/PLGA)、甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)。
17.權(quán)利要求1-9任一項的化合物或權(quán)利要求10或11的藥物組合物在制備治療下列 疾病的藥物中的應用增加高密度脂蛋白的水平、增強記憶力、改善學習能力、衰老、代謝類疾病、糖尿病、糖 尿病腎病、糖尿病足病、糖尿病視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病并發(fā)癥、延遲傷口愈合、 胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油的水平升高、高脂血癥、肥胖癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、代謝綜合癥(X綜合癥)、貧血(如鐮刀細胞貧血)、粉刺、 腫瘤、風濕性關節(jié)炎、關節(jié)炎、腸炎、銀屑病、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)變性紊亂、充血性心力衰 竭、中風、主動脈瓣狹窄、腎炎、腎衰竭、痛風、紅斑狼瘡、IgA腎病、闌尾炎、胰腺炎、變態(tài)反應 (如鼻炎、鼻竇炎)、纖維癥、骨病、骨質(zhì)疏松、心血管疾病(如心律失常、心血管休克、心絞 痛)、放療及化療并發(fā)癥、肝病(如肝炎)、胃腸道病癥(如胃炎和胃腸炎)、結(jié)膜炎、斯耶格 倫(Sjogren' s)綜合癥、肺病、腎病(如多囊腎病)、皮炎、HIV相關病癥、瘧疾(如腦瘧)、 強直性脊椎炎、麻風病、免疫性疾病、抑郁癥、老年癡呆癥、水腫、潰瘍、精神分裂癥、精神障 礙性疾病、過敏性休克、尿崩癥、哮喘、青光眼、線粒體疾病、帕金森、病理老化的糖基化終端 產(chǎn)物、能量代謝異常、基質(zhì)金屬蛋白酶病理性疾病。
18.權(quán)利要求17的應用，其中所述的疾病包括代謝類疾病、糖尿病、糖尿病腎病、糖 尿病足病、糖尿病視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病并發(fā)癥、高脂血癥、肥胖癥、高血壓、腫 瘤。
19.權(quán)利要求17的應用，其中所述藥物成人每天的用量為0.OOl-lOOmg/kg體重。
20.權(quán)利要求17的應用，其中所述藥物成人每天的用量為0.01-50mg/kg體重。
21.權(quán)利要求17的應用，其中所述藥物成人每天的用量為0.05-5mg/kg體重。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有(I)的結(jié)構(gòu)通式的一類大黃酸衍生物，及他們的制備方法和在用于制備治療代謝類疾病的藥物中的應用。
文檔編號A61P9/12GK102060809SQ200910027419
公開日2011年5月18日 申請日期2009年5月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月1日
發(fā)明者孫偉新, 曹賀, 顧書華 申請人:常州高新技術產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)三維工業(yè)技術研究所有限公司