專利名稱：含1,3-二雜苯并五元環(huán)的異羥肟酸類衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及感染相關(guān)的藥物領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及具有抑制肽脫甲酰化酶
(PDF)作用而產(chǎn)生抗菌性能的含1, 3-二雜苯并五元環(huán)的異羥肟酸類衍生物、其制備 方法、它們的藥物組合物，以及在制備抗菌藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
人類一直面臨的最嚴重的問題之一就是與感染疾病的長期斗爭。近年來，由于抗
生素的廣泛使用，耐藥菌大量增加和蔓延，迫切需要研究新的抗菌藥物。肽脫甲酰酶
(Peptide deformyiase ， PDF)所催化的肽脫甲?；谴竽c桿菌和絕大部分細菌代謝中
的必需過程。由于PDF在細菌中廣泛分布，PDF抑制劑有可能成為廣譜的抗菌藥物，
因此，PDF酶抑制劑類成為一個誘人的新抗生素靶點。文獻報道的有PDF抑制活性的
化合物有以下幾類放線酰胺菌素[Cliei^D.Z.et al.(2000) Biochemistry.39，12564262; Apfei， C.M. et al, (2001)Antimicrob Agents Chemother. 45(4)1053-1057; Apfd，C.M.et al.(2001) Antimicrob Agents Chemother.45(4)1058-1064.] ; D.V. Patel ,et ai WO
9957097(VERSICOIUNT. US);非肽類[Jayasekera^M.M.K.et al.(2000) Arch Biochem
Biophys.381,313-316.];異羥肟酸[Apfel,C.et al.(2000)J.Med.Cliem. 43,232卷2331.]，
'[Apfel，C.etal， (2001) J.MedCliem.44， 1847-1852.];肽醛類[Durand，D丄et al.(1999) Arch
Biochem Biophys. 367(2)297-302.],其它[Huntingtoi^K.M.et al(2000)Biochemistry.
39(15)45434551.]。含異噁唑的異羥肟酸系列化合物[王建武,徐為人，賈炯等，CN 2003101069275]。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是針對抗菌藥物在臨床上普遍存在耐藥現(xiàn)象的缺點和不足，從 新的機制上尋找活性更好的抗菌藥物。提供了具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽。
本發(fā)明另一個目的是提供具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備 方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成 分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在預(yù) 防和治療敏感細菌引起的感染中的應(yīng)用。
現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明逐一加以描述
本發(fā)明的通式I化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
I
其中，
X=0、 NH、 S;
為H、含Q-Q的直鏈或支鏈烷基；
、 R3為H或d-Cs直鏈或支鏈烷基、-OR'、 -SR'、-鹵素、-CN、 -NHCOR'、 -N(R')2、 -N02、 -COOR'、 CONR'等取代基；其中，R，為含H、 C廣C5的直鏈或支鏈 烷基、芳基、環(huán)狀烷基、環(huán)狀飽和雜環(huán)基;R2和Rs可以采用相同或不同的取代基。
優(yōu)先以下通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， X=0、 NH、 S;
為H、異丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；R2和R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基；羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧
基、異丙氧基、甲巰基、乙?guī)€基；氟、氯、溴、-CN、 -NCQ-COh -NHCOR'、 -N02、 -COOR'、 CONR'，其中，R'為甲基、乙基、正丙基或異丙基、苯基、取代的苯基、環(huán) 狀烷基、環(huán)狀飽和雜壞基。
R2和R3可以采用相同或不同的取代基。
更優(yōu)選的本發(fā)明通式I化合物，選自
(R)-2-丁基-N^羥基-N'-[l-(S)-(苯并咪唑-2-基)-2-甲基]丙基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N、羥基-N^[l-(SH5-哌啶碳?；槐讲⑦溥?2-基)-2-甲基]丙基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N"-羥基-N'-[l-(S)-(5-甲基一苯并咪唑-2-基)-2-甲基]丙基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N、羥基-NL[l-(S)-(5-甲氧基—苯并咪唑-2-基)-2-甲基]丙基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N^羥基-N^[l-(S)-(5-嗎啉碳酰基一苯并咪唑-2-基)-2-甲基]丙基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N^羥基-N1- (l-(S)- [5-(4"甲氧苯胺基一碳?；?一苯并咪唑-2-基]-2-甲 基}丙基丁二酰胺
(R)-2-丁基-N"-羥基-N、[l-(S)-(5-環(huán)己胺碳?；讲⑦溥?2-基)-2-甲基]丙基丁二酰
胺
(R)-2-丁基-W名基-NL[l-(S)-(5，6-二甲基—苯并噻唑-2-基)-2-甲蜀丙基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N"-羥基-NL[l-(S)-(苯并噁唑-2-基)]乙基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N^羥基-NL(5-甲硫基一苯并噁唑-2-基)甲基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N^羥基-N、5-氯—苯并噁唑-2-基)甲基丁二酰胺 ' (R)-2-丁基-W-羥基-N、6—二甲氨基—苯并噁唑-2-萄甲基丁二酰胺 (R)-2-丁基-W名基-N、6-乙酰氨基—苯并噁唑-2-基)甲基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N^羥基-N、6-氨甲?；讲f唑-2-萄甲基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N^羥基-N、6—腈基—苯并噁唑-2-基)甲基丁二酰胺 (R)-2-丁基-l^-羥基-N、5—硝基—苯并噁唑-2-基)甲基丁二酰胺其中Rl、 R2、 R3的定義同上文所述，R為適當?shù)陌被Ｗo基團。
本發(fā)明所述通式I化合物通過以下通式步驟合成
將VI溶于干燥THF,力n 1-羥基苯并三氮唑和DCC,自然升至室溫反應(yīng)3h,過 濾，濾液中加入V，充分反應(yīng)IV得。將IV溶于甲醇，加入5% Pd/C,常壓Ha還原， 反應(yīng)完全后，過濾除去Pd7C，濾液減壓濃縮得類白色固體。事先將4， 6-二甲氧基-2-氯 -1，3,5-三嗪(CDMT)和(R)-(+)-2-丁基-丁二酸斗叔丁基單酯溶于干燥二氯甲烷，冰鹽 浴下滴加N-甲基嗎啉，充分反應(yīng)后，加入上步所得類白色固體，冰鹽浴下反應(yīng)一定時 間后，室溫反應(yīng)過夜，得m。 III先與無水甲酸室溫攪拌10h，再在4-二甲氨基吡啶 (DMAP)和DCC催化下，0。C反應(yīng)搏n。 II在NaCN存在的情況下與羥胺反應(yīng)得到I 。
-NH
DCC/HOBt THF
VI
V
IV
0 )-(+)-2-丁基-H2 ， Pd/C 丁二酸-4-叔丁基單酯
甲醇 cmT
N-甲基嗎啉
HCOOH DCC/DM -*■
H
'N、本發(fā)明所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，裉據(jù)不同衍生物可以含有酸性或堿性 基團，酸性基團可與堿性物質(zhì)(如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氛鹽) 反應(yīng)，它們包括，但不限于氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，碳酸鈉等形成藥學(xué)上 可接受的鹽，如相應(yīng)的鈉鹽，鉀鹽或鈣鹽等等。也可采用常見的有機堿如甲胺、三乙 胺、葡甲胺等生成鹽；堿性基團可以與各種無機酸(如，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等， 但不僅限于此)或有機酸(甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、氨基酸等 等，但不僅限于此)生成鹽。
本發(fā)明所述式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以與一種或多種藥學(xué)上可接受 的載體、賦形劑或稀釋劑共同制成藥物組合物。該藥物組合物可以制成固體口服制 劑、液體口服制劑、注射劑等劑型。所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、 糖衣劑、顆粒劑、干粉劑、膠囊劑和溶液劑。所述的注射劑包括小針、大輸液、凍干 粉針等。
本發(fā)明通式I化合物的生物活性通過以下方式測定
培養(yǎng)基M-H肉湯培養(yǎng)基、M-H瓊脂培養(yǎng)基；標準菌種金黃色葡萄球菌、肺炎 克雷伯桿菌，藤黃八疊球菌，以上菌種均購于中國藥品生物制品檢定所。
儀器與設(shè)備YXQG02電熱壓力蒸氣消毒器、TJ型潔凈工作臺、Forma Scientific 二氧化碳隔水式培養(yǎng)箱、sartoriusBS124S電子天平、針式濾器0.22^m直徑濾膜(水膜)、 25cn^25cm玻璃平皿、96孔板。
樣品配制精確稱量約1.6mg樣品，加適量DMSO溶解后，加生理鹽水稀釋到 5ml，用0.22pm直徑濾膜過濾除菌得2mi，再用肉湯稀釋到5ml，得到濃度為 12Wg/ml的藥液，然后用肉湯培養(yǎng)基進行倍比稀釋得到濃度為64,32， 16，S,4,2^/ml的 藥液備用。
菌液的配制在無菌條件下，用無菌接種環(huán)取2-3個濕潤的菌落，加入到5ml生 理鹽水中，濁度相當于第一個麥氏管的濁度，此時，菌液中的細菌含量是lxl08CFU/mL備用。
樣品的抗菌活性測定在96孔板上的第A行與第H行分別加入20G,id的肉湯培養(yǎng) 基和200^1的菌液作為對照，第1列-第S列依次加入8個樣品，濃度從B到G由大到 小(32，16，S，4,2，i).以觀察到的澄清最低濃度為MIC.
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于 說明，而并非甩于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化 均應(yīng)在本申請權(quán)利要求所要求的保護范圍之內(nèi)。 實施例1
(R)-2-丁基-N^條基-NMl-(SH苯并咪唑-2-基)-2-甲蜀丙基丁二酰胺的合成
(1) N-節(jié)氧羰基-(lS)-(l-苯并咪喳-2-基)-2-甲基丙胺
h
VI V iv
將Z-Valine(1.38 g， 5.5 mmoi)溶于干燥THF，加入1-羥基苯并三氮唑(0.82 g， 6.05
mmol)，0'C下分批加入DCC(1.2g，5.8mmo1),自然升至室溫反應(yīng)31^過濾，濾液中加入
鄰苯二胺(0.54 g, 5mmo1)，室溫反應(yīng)7h，過濾，濾液減壓濃縮，殘余物硅膠柱粗分(二
氯甲烷:甲醇-20:1)，得淺黃色固體U9g。
將上步所得固體溶于8mL冰醋酸，70-75'C反應(yīng)7h^減壓蒸去醋酸，^余物硅膠柱
分離(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得淺黃色固體0.79g，收率71%， mp 182-184'C; [a] d2^ -58.5 (c 1， MeOH);NMR (CDC13, 400MHz) S 0.93 (d， /= 6.7 Hz^ 3H)， 1.05 (d， </- 6.5 Hz， 3H), 2.45-2.55 (m， 1H)， 4.66 (W= 8 Hz， 1H), 4.98 (4 </= 12 Hz， 1H), 5.10 (4 12 Hz， 1H), 6.09 (4 /= 7.8 Hz， 1H)， 7.19-7.28 (m, 7H)， 7.45-7.53 (m， 2H).
(2) N-l-(S)-(苯并咪唑-2-萄-2-甲基]丙基"(R)-2-叔丁氧羰甲基己toZNH'
《 H
H,，Pd/C
甲醇
丁二酸-4-叔丁基單酯 CDMT
N-甲基嗎啉
IV
將上步產(chǎn)物(0.72 g, 1.65 mmol)溶于甲醇(15 mL)，加入5% Pd/C 145 mg,常壓H2 還原，3h后TLC襝查原料反應(yīng)完全，過濾除去Pd/C，濾液減壓濃縮得類白色固體498 mg。
將4， 6-二甲氧基-2-氯-l，3，5-三嗪(CDMT)(318.5 mg, 1.82 tnmol)和(R)-(+)-2-丁基-丁
二酸-4~叔丁基單酯(379 mg， 1.65 mmol)溶于干燥二氯甲垸(10 mL),冰鹽浴下滴加N-甲
基嗎啡啉(200 mg， 1.98 mmol)，反應(yīng)4h后，加入上步所得類白色固體498 mg，冰鹽浴
下反應(yīng)2h后，室溫反應(yīng)過夜。過濾除去沉淀，以少量二氯甲垸洗滌沉淀，合并洗液和
濾液，依次用水、0.5 N鹽酸、飽和NaHC03、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后減
壓濃縮得白色固體，將此粗產(chǎn)物以硅膠柱分離(二氯甲烷:甲醇=30:1)得白色固體830 mg，
收率90%; mp 70-72°C; & NMR (DMSO-d6, 400MHz) S 0.65 (t^ / - 6.8 Hz， 3H), 0.80 (4 / =6.7取3H)， 0.96 (d, J- 6.6 Hz， 3H)， 1.00-U0 (m， 6H)， 1.37 (s， 9H), 2.18-2.25 (取2H)， 2,42(dd， ■/= 9， 16取1H)， 2.71-2.76 (m， 1H), 4.87 (t， </= 8.5 Hz， 1H)， 7.11-7.18 (m, 2H), 7.44 ((!，■/= 6.8 Hz， 1H)， 7.55 (d^ 6.8 Hz, 1H)， 8.30 (d， /= 8.8取1H), 12.19 (s， 1H); ESI-MS m/z 402 [M+H]+.
(3) N-〖i-(s)-(苯并咪唑-s-基H-甲基兩基"(RH-甲氧羰甲基己酰胺
HCOOH DCOTMAP
CH3OH
O 、 H
〈m n
將上步產(chǎn)物(815 mg， 1.53 mmol)溶于無水甲酸IOmL，室溫攪拌10h，減壓濃縮， 得白色固體710mg。
將上步所得固體溶于CH2C12(10 mL)，加入甲醇1.5 mL和4-二甲氨基吡啶(DMA ) (19 mg， 0.155血加l)， 0。C下分批加入DCC (335 mg， 1.63 mmol), 0。C繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5h，室溫反應(yīng)12h，過濾，減壓濃縮得白色固體，粗產(chǎn)物硅膠柱分離(石油醚:乙酸乙酯=
l:i)得白色固體550 mg，收率70%; mp 165-168°C; NMR (DMSO-d^， 400MHz) 3 0.64 (t^ J = 6.8 Hz, 3H)， 0.80 (d， ■/ - 6.7 Hz， 3H)， 0.94 (d, 6.7 Hz, 3H)， 1.00-1.42 (m, 6H), 2.19-2.28 (邁，1H)， 2.36 (dd， 《/= 5.2, 16 Hz， 1H), 2.54 (dd， 9.3, 16 Hz， 1H)， 2.72-2.80 (m, 1H)， 3.55 (s， 3H), 4.36 (t, J= S.5 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m， 2H)，， 7.44 (d山2.1， 6.4 Hz， 1H), 7.55 (di /= 1.7， 6.8 Hz， 1H)， 8.34 (d， J" - 9.2 Hz， 1H)， 12.20 (s， 1H); ESI-MS m/z 360 [M+Hf.
(4) (R)-2-丁基-W條基-N、[HSM苯并咪唑-2-基)-2-甲基〗丙基丁二酰胺
將上步產(chǎn)物(320 mg， 0.678 mmol)溶于4 mL甲醇/四氫呋喃溶液(l:l)中，加入 50%的羥胺溶液(0.42 mL, 6.78 mmol)，加入30 mg NaCN，室溫攪拌反應(yīng)5h, TLC監(jiān)測 原料反應(yīng)完全，加幾滴冰醋酸調(diào)節(jié)pH-6，減壓濃縮，殘余物硅膠柱分離(二氯甲烷:
甲醇=20:1)得白色固體176 mg白色固體，收率70%; mp 132-134"; NMR
(DMSOd6， 400MHz) S 0.65 (t^ /= 6.9 Hz， 3H)， 0.80 (4 /= 6.7 Hz, 3H)， 0.94 (d, /= 6.7取 3H), 1.01-1.42 (m， 6H)， 2.06 (d4 /= 7.4， 14.5 Hz^ 1H)， 2.21-2.30 (m， 2H), 2.70-2.75 (m， 1H)，
4.87 (t /= 8.4 Hz， 1H), 7.12-7.14 (m， 2H), 7.50 (brs， 2H)。
實施例2
(R)-2-丁基-N^羥基-N、[l-(S)-(5-哌啶碳?；槐讲⑦溥?2-基)-2-甲基i丙基丁二酰 胺的合成
參照實施例1的方法，將3，4一二氨基一苯甲酰哌啶代替鄰苯二胺作為反應(yīng)物V，
得到白色固體，收率77%; 138-140 °C; [a] D20 = -78.3 (c 0.3， MeOH). lH NMR (DMSO-d6， 400MHz) S: 0.62 (t， /= 6.7 Hz， 3H)， 0.81 (d， 6.6 Hz， 3H)， 0.96 (4 </= 6.6 Hz， 3H)， 1.03-1.38 (m, 6H)， 1.50-1.61 (m， 6H), 2.05 (dd, J = 7.4， 14.5 Hz， 1H)， 2.19-2.32 (m, 2H)， 2.70-2.77 (m^ 1H)， 3.33-3.60 (m， 4H)， 4.87 (仁8.4 Hz， 1H), 7.15 (brs， 1H)， 7.46-7.56 (m，2H).
實施例3
(R)-2-丁基-N^羥基-N、[l-(SH5-甲基—苯并咪唑-2-基)-2-甲基]丙基丁二酰胺的合
成
參照實施例1的方法，將4一甲基一鄰苯二胺代替鄰苯二胺作為反應(yīng)物V，得到白 色固體，收率65%; m.p. 134-135 °C; [a] D20= -101.7 (c 0.3， MeOH).NMR (DMSO-d^,
400顧z) S: 0.66 a J" = 6.8取3H)， O.犯(4 / = 6.7 Hz， 3H)， 0.93 (d， / = 6.7 Hz， 3H)， 1.05-1.40 (m， 6H), 2.06 (dd， J = 7.2， 14.4 Hz^ 1H)， 2.19-2.27 (m， 2H)， 2.39 (s， 3H)， 2.72-2.75
(m, 1H)， 4,85 (t^ /= 8.4 Hz， 1H), 6.95 (d， /- 7.8取1H)， 7.24-7.38 (m， 2H)。 實施例4
(R)-2-丁基-一-羥基-N、Il《SH5-甲氧基—苯并咪唑-2-基)~2-甲萄丙基丁二酰胺的 合成
參照實施例1的方法，將4一甲氧基一鄰苯二胺代替鄰苯二胺作為反應(yīng)物V，得到
白色固體，收率75%; 123-125 。C; [a〗D25= -85.0 (c 0.3， MeOH). LH NMR (DMSCMk
400MHz) S: 0.66 (t^ J = 6.9 Hz， 3H), 0.79 (d, / = 6.7 Hz， 3H), 0.93 (4 </ = 6.6取3H)， 1.04-1.38 (m, 6H)， 2.05 (d忒J= 7.4， 14.5 Hz^ IH)， 2.19-2.26 (m， 2H)， 2.71-2.74 (m， IH)，
3.76 (s， 3H)， 4.83 & /= 8.4取IH)， 6.77 (s， IH)， 6.94 (brs, IH)， 7.40 (brs， IH)。 實施例5
(R)-2-丁基-iV-羥基-N、[l-(SH5-嗎啉碳酰基-苯并咪唑-2-基)-2-甲基〗丙基丁二酰 胺的合成
參照實施例l的方法，將3， 4一二氨基一苯甲酰嗎啉代替鄰苯二胺作為反應(yīng)物V,
得到白色固體，收率犯％; m.p. 142-144 °C; [a] D20 = -70.0 (c 0.3， MeOH). & NMR (DMSOde, 400MHz) S: 0.63 (t 6.5取3H)， 0.81 (d， 6.6 Hz， 3H)， 0.95 (4 6.6 Hz, 3H)， 1.00-1.40 (m， 6H)， 2.05 (dd， /= 7.4, 14 Hz， IH)， 2.20-2.31 (m， 2H)， 2.72-2.75 (m IH)，3.51-3.60 (m， 3H)， 4.S6 (t， J- 3.3 Hz^ 1H), 7.20 (山J- 7.8 Hz， 1H), 7.55 (brs， 2H)， 8.34 (d， =3.7Hz^lH)。
實施例6
(R)-2-丁基-N^羥基-N1- (l-(S)- [5-(4>甲氧苯胺基—碳酰基)—苯并咪唑-2-基]-2-甲基}丙基丁二酰胺的合成
參照實施例l的方法，將3， 4—二氨基一N— (4-甲氧苯基) 一苯甲酰胺代替鄰苯
二胺作為反應(yīng)物V'得到白色固體，收率70%; m.p. 201-203 °C; [a] D2Q - -78.3 (c 0.3,
MeOH). 'H NMR (DMSO-4， 400MHz) S: 0.65 (t^ 6.4取3H)， 0.82 (4 ■/= 6.0 Hz, 3H), 0.96 (d， 6.5 Hz, 3H)， 1.04-1.37 (m， 6H)， 2.06 (dd, 6.8, 14.4取1H)， 2.21-2.41 (m， 2H)， 2.73-2.76 (m， 1H), 3,75 (s， 3H)， 4.89 (t， /= 8.2 Hz， 1H), 6.93 (d， /= 8.8 Hz， 2H), 7.54 (d， /= 8取1H)， 7.70 (d， /= 8 Hz， 2H)， 7.78-7.80 (m， 1H), 8.23 (s， 1H). IR (KBr) v/cm":
3299， 3035， 2918， 1641， 1621， 1530。 實施例7
(R)-2-丁基-N、羥基-N、〖l《SM5-環(huán)己胺碳?；槐讲⑦溥?2-基)-2-甲基〗丙基丁二 酰胺的合成
參照實施例l的方法，將3， 4—二氨基一N— (環(huán)己基)一苯甲酰胺代替鄰苯二胺
作為反應(yīng)物V，得到白色固體，收率73%; m.p. 220-222 °C; [a] D2Q= -80.0 (c 0.3, MeOH).
NMR (DMSO-d6， 400MHz) S: 0.65 (t, 6.6 Hz， 3H), 0.80 (d， /= 6.5 Hz， 3H)， 0.95 (4 / =6.6 Hz, 3H), 1.03-1.34 (m， 12H)， 1.74-1.39 (叫4H)， 2.05 (dd, /= 7.3， 14.6 Hz^ IH)， 2.22-2.32 (m, 2H)， 2.72-2.75 (m， IH)， 3.73-3.80 (m， 1H), 4.87 (t^ /= 8.2 Hz， IH)， 7.47-7.55
(叫1H), 7.68 (s， IH)， 7.90-8.12 (m, 2H)。 實施例8
(R)-2-丁基-N^羥基-N、fHSH5，6-二甲基-苯并噻唑-2-基)-2-甲萄丙基丁二酰胺的 合成
14參照實施例1的方法，將4,5-二甲基一2 —胺基一苯硫酚代替鄰苯二胺作為反應(yīng)物
V，得到白色固體，收率67%; m.p. 144-145 °C。 1H NMR (DMSO-d6， 4G0MHz) 5: 0.65 (U = 6.8 Hz^ 3H), 0.80 (d， J = 6.7 Hz， 3H)， 0.92 (d， J = 6.7 Hz， 3H)， 1.05-1.40 (m， 6H), 2.05(dd, J = 7.2， 14.4 Hz, 1H), 2.18-2.26 (m， 2H)， 2.34 (s， 6H), 2.72-2.75 (m， 1H)， 4.85 (、 J =
8.4 Hz, 1H), 7.55 ( s， 1H), 7.68 (s， 1H)。 實施例9
(R)-2-丁基-N^羥基-NL〖l-(S)-(苯并噁唑-2-基)l乙基丁二酰胺的合成
參照實施例l的方法，將2—胺基一苯酚代替鄰苯二胺作為反應(yīng)物V，氨基保護的
丙氨酸作為反應(yīng)物VI，得到白色固體，收率75%; mp 138-139"; NMR (DMSO-de， 400MHz) S 0.65 (t，■/= 6.9 Hz^ 3H)， 0.82 (4 6.7 Hz^ 3H)， 1.01-1.42 (m， 6H), 2.21-2.30 (邁，2H), 2.70-2.75 (m， 1H)， 4.87/= 8.4取1H), 7.22-7.34 (叫2H)， 7.64 (brs， 2H)。
實施,例10
(R)-2-丁基-N、羥基-N、(5-甲硫基一苯并噁唑-2-基)甲基丁二酰胺的合成
參照實施例i的方法，將4一甲硫基一2—胺基苯酚二代替鄰苯二胺作為反應(yīng)物
V，氨基保護的甘氨酸作為IV也反應(yīng)得到白色固體，收率72%; m.p. 154-156 t:。 1H NMR (DMSO-d6,400MHz) S: 0.66 (仁J = 6.8 Hz， 3H)， 1.05-1,40 (m， 6H)， 2.19-2.27 (m， 2H)， 2.51 (s, 3H), 2.74-2,76 (m， 1H)， 4.56 (s， 2H)， 6.97 (cU = 7.8 Hz， 1H)， 7.35-7.58 (m， 2H)。
實施例11
(R)-2-丁基-N"名基-N、5-氯一苯并噁唑-2-基)甲基丁二酰胺的合成
參照實施例1的方法，將4—氯一2—胺基—苯酚代替鄰苯二胺作為反應(yīng)物V，氨
基保護的甘氨酸作為IV也反應(yīng)得到白色固體，收率70%; m.p. 131-133 'C。 1H NMR (DMSOd6， 400MHz) S: 0.66 (t， J - 6.S Hz， 3H)， 1.05-1.40 (m， 6H)， 2.19-2.27 (叫2H), 2.74-2.76 (取1H), 4.58 (s, 2H)， 7.45-7.78 (叫3H)。實施例12
(R)-2-丁基-W遏基-N、(6—二甲氨基一苯并噁唑-2-基)甲基一丁二酰胺的合成
參照實施例1的方法，將2—胺基一5 — 二甲氨基一苯酚代替鄰苯二胺作為反應(yīng)物
V，氨基保護的甘氨楚.作為IV也反應(yīng)得到白色固體，收率53%; m.p. 156-158 'C。 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) S: 0.67 (t^ J = 6.8 Hz， 3H)， 1.04-1.39 (m， 6H), 2.17-2.25 (m， 2H)， 2.73-2.75 (m, 1H)， 2.93 (s， 6H)，4.36 (s， 2H)， 6.65-7.34 (m， 3H)。
實施例13
(R)-2-丁基-N^羥基-N、[l-(6-乙酰氨基—苯并噁唑-2-基)甲基丁二酰胺的合成 參照實施例1的方法，將2—胺基一5-乙酰氨基一苯酚代替鄰苯二胺作為反應(yīng)物 V，氨基保護的甘氨酸作為IV也反應(yīng)得到白色固體，收率63%; m.p. 173-175 'C。 1H NMR (DMSOd6， 400MHz) S: 0.67 (t J = 6.3 Hz， 3H)， 1.04-1.39 (m， 6H)， 2.04 (s， 3H)， 2.17-2.25 (m， 2H)， 2.74-2.76 (m^ 1H)， 4.46 (s， 2H)， 7.55-7,74 (m， 2H), 7.94 (s， 1H)。
實施例14
(R)-2-丁基-N"著基-N、6-氨甲?；?苯并噁唑-2-基)甲基-丁二酰胺的合成
參照實施例1的方法，將3-羥基一4一胺基一苯甲酰氨代替鄰苯二胺作為反應(yīng)物
V，氨基保護的甘氨酸作為IV也反應(yīng)得到白色固體，收率47%; 203-205 'C。 1H NMR (DMSO-d6,400MHz) 5: 0.69 (t, J = 6.3 Hz， 3H), 1.05-1.39 (m， 6H)， 2.17-2.25 (m， 2H)， 2.74^2.76 (叫1H), 4.52 (s， 2H)， 7.75-7.96 (m， 3H)。
實施例15
(R》2-丁基-W名基-N、6—腈基-苯并噁唑-2-基)甲基一丁二號胺的合成
參照實施例l的方法，將2—胺基一5-腈基一苯酚代替鄰苯二胺作為反應(yīng)物V，氨
基保護的甘氨酸作為IV也反應(yīng)得到白色固體，收率51%; m.p. 185-187 'C。 1H NMR (DMSO-d6， 400MHz) S: 0.69 (t， J = 6.3 Hz， 3H)， 1.05-1.39 6H), 2.17-2.25 (m^ 2H), 2.712.76 (m， 1H)， 4.48 (s， 2H), 7.45-7.75 (m， 3H)。實施例16
(R)-2-丁基-W著基-W-(5—硝基一苯并噁唑-2-基)甲基丁二酰胺的合成
參照實施例1的方法，將2—胺基一4-硝基一苯酚代替鄰苯二胺作為反應(yīng)物V，氨
基保護的甘氨駿作為IV也反應(yīng)得到白色固體，收率58%; m.p.235-237 °C。 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) S: 0.69 (t, J = 6.g取3H), 1.05-1.39 (m， 6H)， 2.17-2.25 (m， 2H), (m^ 1H), 4.62 (s, 2H)， 7.95-8.25 (m， 3H)。
實施例17
取實施例12的產(chǎn)物0.2克，加鹽酸(lmoI/L)溶液適量，微熱使溶解，加等體積的 無水乙醇，放置，充分結(jié)晶，收集得鹽酸鹽。
實施例18
用量/片
實施例l樣品 50 mg
微晶纖維素 50 mg
預(yù)膠化淀粉 40 mg
聚乙烯吡咯烷酮 3mg
羧甲基淀粉鈉鹽 5mg
硬脂酸鎂 1 mg
滑石粉 1 mg
將活性成分、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶 液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-60'C千燥，將羧甲基淀粉鈉鹽，硬脂酸鎂 和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中壓片。實施例19
用量/粒
實施例l樣品 100 mg
微晶纖維素 50 mg
預(yù)膠化淀粉 40 mg
聚乙烯吡咯烷酮 3mg
硬脂酸鎂 2mg
滑石粉 1 mg
將活性成分、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶 液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-6(TC干燥，將硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩， 然后加入到上述的顆粒中，裝膠囊，即得。
實施例20
用量/50ml
實施例17樣品 500 mg
擰檬酸 200 mg
NaOH 適量(調(diào)pH 4.0-5.0)
蒸餾水 50 ml
在蒸餾水中，先加入蒸餾水和檸檬酸，攪拌溶解和后，再加入樣品，微熱使溶解， 調(diào)pH值為4.0-5.0，加0.2克活性碳，室溫下攪拌20分鐘，過濾，濾液，中控測定溶 液濃度，按每安瓶5毫升分裝，高溫滅菌30分鐘，即得注射液。
18活性測定結(jié)果
樣品的最小抑菌濃度(MIC,ug/ml)
住口 扦tw金黃色葡萄球菌肺炎克雷白菌藤黃八疊球菌
實施例120.54
實施例2>648>64
實施例3S48
實施例14888
實施例1516816
Cefoperazone0.250.250.2權(quán)利要求
1.具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其合成方法和用途其中，X＝O、NH、S；R1為H、含C1-C5的直鏈或支鏈烷基；R2、R3為H或C1-C5直鏈或支鏈烷基、-OR′、-SR′、-鹵素、-CN、-NHCOR′、-N(R′)2、-NO2、-COOR′、CONR′等取代基；其中，R’為含H、C1-C5的直鏈或支鏈烷基、芳基、環(huán)狀烷基、環(huán)狀飽和雜環(huán)基；R2和R3可以采用相同或不同的取代基。
2.權(quán)利要求l所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中優(yōu)選， X=0、 NH、 S;&為H、異丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；R2和R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基；羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲巰基、乙?guī)€基；氟、氯、溴、-CN、 -NCd-Cs)^ -NHCOR'、 -N02、 -COOR'、CONR'，其中，R'為甲基、乙基、正丙基或異丙基、苯基、取代的苯基、環(huán)狀垸基、環(huán)狀飽和雜壞基。R2和R3可以采用相同或不同的取代基。
3.權(quán)利要求l所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自 (R)-2-丁基-N^羥基-NL[I-(S)-(苯并咪唑-2-基)-2-甲萄丙基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N^羥基-N^[l-(SH5-哌啶碳?；槐讲⑦溥?2-基)-2-甲基]丙基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N^羥基-N、卩-(SK5-甲基一苯并咪唑-2-基)-2-甲基]丙基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N^羥基-NL[l-(S)-(5-甲氧基一苯并咪唑-2-基)-2-甲基]丙基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N^羥基-N、[l-(S)-(5-嗎啉碳酰基一苯并咪唑-2-基)-2-甲基]丙基丁二酰胺(R)-2-丁基-N^羥基-N、 (l-(S)- [5-(4-甲氧苯胺基-碳酰基)一苯并咪唑-2-基]-2-甲 基}丙基丁二酰胺(R)-2-丁基-N、羥基-N^n-(S)-(5-環(huán)己胺碳酰基一苯并咪唑-2-基)-2-甲基]丙基丁二酰胺(R)-2-丁基-N、羥基-NL[i-(S)-(5，6-二甲基一 苯并噻唑-2-基)-2-甲基]丙基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N、羥基-N^[HS)-(苯并噁唑-2-萄]乙基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N^羥基-N、5-甲硫基一苯并噁唑-2-基)甲基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N^羥基-N'-(5-氯—苯并噁唑-2-基)甲基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N^羥基-N1-(6—二甲氨基一苯并噁唑-2-基)甲基丁二酰胺 (R)-2-丁基-I^-羥基-N、6-乙酰氨基—苯并噁唑-2-基)甲基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N^羥基-NL(6-氨甲?；槐讲f唑-2-基)甲基丁二酰胺 (R)-2-丁基-N"-羥基-N1-(6—腈基—苯并噁唑-2-基)甲基丁二酰胺 (R)-2-丁基-]^-羥基-N'-(5—硝基—苯并噁唑-2-基)甲基丁二酰胺
4.合成權(quán)利要求l一3之一的通式I化合物的方法，包括以下步驟將VI溶于干燥THF，加1-羥基苯并三氮唑和DCC,自然升至室溫反應(yīng)3h，過濾， 濾液中加入V，充分反應(yīng)IV得將IV溶于甲醇，加入5免Pd/C，常壓H2還原，反應(yīng)完 全后，過濾除去Pd/C，濾液減壓濃縮得類白色固體。事先將4, 6-二甲氧基-2-氯-1, 3， 5-三嗪(CDMT)和(R)-(+)-2-丁基-丁二酸-4-叔丁基單酯溶于干燥二氯甲烷，冰鹽浴下 滴加N-甲基嗎啉，充分反應(yīng)后，加入上步所得類白色固體，冰鹽浴下反應(yīng)一定時間后， 室溫反應(yīng)過夜，得III。 III先與無水甲酸室溫攪拌lOh，再在4-二甲氨基吡啶(DMAP) 和DCC催化下，0°C反應(yīng)得II。
II在NaCN存在的情況下與羥胺反應(yīng)得到I 。其中Rl、 R2、 R3的定義同上文所述，R為適當?shù)陌被Ｗo基團。
5. 權(quán)利要求1-3所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗菌藥物方 面的應(yīng)用。
6. —種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-3之一的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，以及適當?shù)妮d體或賦形，。
7. 權(quán)利要求S所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及感染相關(guān)的藥物領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及具有抑制肽脫甲酰化酶(PDF)作用而產(chǎn)生抗菌性能的含1，3-二雜苯并五元環(huán)的異羥肟酸類衍生物或其鹽、其制備方法、它們的藥物組合物，以及在制備抗菌藥物方面的應(yīng)用。其中，各基團定義如說明書所述。
文檔編號A61K31/4184GK101591298SQ20081005327
公開日2009年12月2日 申請日期2008年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月27日
發(fā)明者巍 劉, 劉冰妮, 張士俊, 張大同, 徐為人, 湯立達, 王建武, 王玉麗, 炯 賈 申請人:天津藥物研究院