專利名稱：一類苯并噻二嗪和吡啶并噻二嗪衍生物作為醛糖還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)、合成方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)及藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到一類新穎的醛糖還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)、制備方法、對(duì)醒糖還原酶(Aldose Reductase,ALR2)的抑制作用以及在預(yù)防和/或治療糖尿病并發(fā)癥方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)已是世界性的嚴(yán)重危害人類健康的疾病，糖尿病的危害性主要在于其并發(fā)癥。糖尿病并發(fā)癥包括腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)性疾病和心腦血管疾病等代謝功能綜合癥。由于糖尿病并發(fā)癥的高致殘率和高致死率，它已成為世界上大多數(shù)國(guó)家居民健康和壽命的主要威脅之一。但是，目前在世界范圍內(nèi)針對(duì)糖尿病并發(fā)癥的藥物幾乎是一片空白。依帕司他(Epalrestat)是目前唯一的上市藥物，但僅限于日本市場(chǎng)，近期被引入中國(guó)。大量動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)已證明醛糖還原酶抑制劑對(duì)治療糖尿病并發(fā)癥非常有效。過去30年中，至少有14種醛糖還原酶抑制劑被證明非常有效并且已通過II期臨床。其中最有效的是在日本已上市的依帕司他、和已進(jìn)入或通過III期臨床的非達(dá)司他(Fidarestat) 和AS-3201。而其中非達(dá)司他被證明比已上市的依帕司他更有效，它在體內(nèi)的抑制效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于依帕司他。盡管如此，很多醛糖還原酶抑制劑仍存在生物利用度低，治療效果不佳或嚴(yán)重的副作用和過敏性反應(yīng)等問題，甚至有的已經(jīng)上市的藥物由于致敏作用而撤市。因此， 開發(fā)更為安全有效的治療糖尿病并發(fā)癥的藥物是當(dāng)務(wù)之急?；谏鲜霰尘埃景l(fā)明以苯并噻二嗪和吡啶并噻二嗪做為母體結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)并合成了一系列新型化合物，并評(píng)價(jià)、確定了部分化合物作為醛糖還原酶抑制劑化合物在大鼠體內(nèi)外對(duì)ALR2的抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類新的對(duì)ALR2具有較強(qiáng)抑制能力的化合物及其制備方法，并通過提取大鼠晶狀體的醒糖還原酶和建立鏈脲佐菌素(streptozotocin, STZ)誘導(dǎo)的大鼠糖尿病模型進(jìn)行部分化合物在大鼠體內(nèi)外對(duì)ALR2的抑制活性實(shí)驗(yàn)，證明了部分化合物是高效的醛糖還原酶抑制劑，能夠明顯的抑制ALR2的活性，降低山梨醇在體內(nèi)的蓄積，從而達(dá)到預(yù)防和/或治療糖尿病并發(fā)癥的作用。因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了式I所示化合物結(jié)構(gòu)、合成、藥學(xué)上可以接受的鹽或它們的混合物在制備預(yù)防和/或治療糖尿病并發(fā)癥藥物中的用途，
權(quán)利要求
1.式I所示化合物結(jié)構(gòu)、合成、其藥學(xué)上可以接受的鹽或它們的混合物在制備預(yù)防和/ 或治療糖尿病并發(fā)癥藥物中的用途，
2.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于所述化合物具有式II所示的結(jié)構(gòu)
3.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述化合物具有式III所示的結(jié)構(gòu)
4.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述化合物為下述化合物之一
5. 一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟(i)以式Ia為原料，用氯磺酸異氰酸酯(X = C時(shí))或氯磺酸(X = C時(shí))作為磺化劑， 經(jīng)過2-3步操作形成式Ib化合物
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，以式Ie和取代的或未取代的芐基溴為原料，在惰性條件和堿存在下，通過C-N偶聯(lián)形成式II化合物
7.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，當(dāng)式II中的R2 為酯基，羧基，酰胺基時(shí)，所述方法包括步驟(i)以式Ic和溴乙酸甲酯為原料，在乙腈和碳酸鉀存在下，形成式IIId化合物
8.如權(quán)利要求1-4中任一條所述的用途，其特征在于所述化合物、藥學(xué)上可以接受的鹽或它們的混合物作為的醛糖還原酶抑制劑在制備預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥藥物上的應(yīng)用。
9.一種用于預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含治療有有效量的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物、藥學(xué)上可以接受的鹽或它們的混合物作為活性成分；和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或緩釋劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、懸浮劑或氣霧劑，其所含活性成分占所述藥物組合物總重量的O.01-99. 9%。
全文摘要
本發(fā)明提供了提供了式I所示化合物結(jié)構(gòu)、合成方法、及其藥學(xué)上可以接受的鹽或它們的混合物在制備預(yù)防和/或治療糖尿病并發(fā)癥藥物中的用途，這類化合物作為醛糖還原酶抑制劑，通過抑制醛糖還原酶的活性，有效地降低山梨醇在體內(nèi)的蓄積，從而達(dá)到預(yù)防和/或治療糖尿病并發(fā)癥的作用。本發(fā)明還提供了包含此類化合物的具有預(yù)防和/或治療糖尿病并發(fā)癥作用的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D285/24GK102600171SQ20101052043
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2010年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月27日
發(fā)明者朱長(zhǎng)進(jìn), 楊彥春, 郭凡, 陳鑫, 馬兵 申請(qǐng)人:北京理工大學(xué)