專(zhuān)利名稱(chēng)：：舒林酸(sulindac)衍生物、其用途和其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及某些舒林酸衍生物且尤其涉及舒林酸的酰胺衍生物。本發(fā)明也涉及包含所揭示舒林酸衍生物的醫(yī)藥組合物，以及一種使用所述化合物來(lái)治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物的癌前病狀和癌癥的方法。本發(fā)明也涉及一種制備所揭示化合物的方法。
背景技術(shù)：
：盡管在癌癥治療方面已出現(xiàn)重大進(jìn)展，但其仍然是主要的健康關(guān)注問(wèn)題。據(jù)報(bào)道癌癥在美國(guó)為主要死亡病因，其中每四名美國(guó)人中就有一人可能經(jīng)診斷患有所述疾病。僅舉例來(lái)說(shuō)，已知化學(xué)治療藥物中包括卡莫司汀(carmustine)、阿霉素(doxorubicin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、紫杉醇(paclitaxel)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、甲基芐肼(procarbazine)和長(zhǎng)春堿(vinblastine)。然而，許多化學(xué)治療藥物也會(huì)在患者中產(chǎn)生不良副作用。已識(shí)別單獨(dú)和與化學(xué)療法或放射組合的某些非甾體抗炎藥(NSAID)在動(dòng)物模型中具有寬泛抗癌活性。代表性實(shí)例包括Hial等人，“阿司匹林和吲哚美辛對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的改變關(guān)于小鼠中兩種可移植腫瘤的研究(Alterationoftumorgrowthbyaspirinandindomethacinstudieswithtwotransplantabletumorsinmouse)”，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharm.)，37367-376，1976；Lynch等人，“阿司匹林和吲哚美辛對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制機(jī)制(Mechanismofinhibitionoftumorgrowthbyaspiringandindomethacin)”，英國(guó)癌癥雜志(Br.J.Cancer)，38503-512，1978；Bennett等人，“經(jīng)前列腺素合成抑制劑單獨(dú)或與化學(xué)療法一起治療的患癌癥小鼠的存活增加(Increasedsurvivalofcancer-bearingmicetreatedwithinhibitorsofprostaglandinsynthesisaloneorwithchemotherapy)”，英國(guó)癌癥雜志(Br.J.Cancer)，45762-768，1982；Pollard和Luckert，“吲哚美辛對(duì)大鼠內(nèi)源腸腫瘤的延長(zhǎng)抗腫瘤作用(Prolongedantitumoreffectofindomethacinonautochthonousintestinaltumorsinrats)”，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所雜志(J.Natl.CancerInst.)，701103-1105，1983；Fulton，“用吲哚美辛抑制實(shí)驗(yàn)癌轉(zhuǎn)移巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的作用(Inhibitionofexperimentalmetastasiswithindomethacinroleofmacrophagesandnaturalkillercells)”，前列腺素(Prostaglandins)35413-425，1988；Moorghen等人，“舒林酸對(duì)經(jīng)二甲基肼處理的小鼠中結(jié)腸腫瘤形成的作用(Theeffectofsulindaconcolonictumorformationindimethylhydrazine-treatedmice)”，組織化學(xué)學(xué)報(bào)(Actahistochemica)，29195-199，1990；和Moorghen等人，“舒林酸對(duì)小鼠中化學(xué)誘導(dǎo)的原發(fā)性結(jié)腸腫瘤的保護(hù)性作用(Aprotectiveeffectofsulindacagainstchemically-inducedprimarycolonictumoursinmice)”，病理學(xué)雜志(J.ofPath.)，156341-347。舒林酸(ClinorilTM)為已證實(shí)具有抗癌活性的NSAID。如對(duì)家族性腺瘤性息肉病患者的眾多臨床試驗(yàn)所證實(shí)，已識(shí)別舒林酸具有治療發(fā)育異常的益處，所述臨床試驗(yàn)已顯示舒林酸具有引起現(xiàn)有腺瘤衰退(大小和數(shù)目)和抑制新腺瘤(息肉)形成的能力。舉例來(lái)說(shuō)，參看Waddell等人，“用于結(jié)腸息肉病的舒林酸(Sulindacforpolyposisofthecolon)”，外科學(xué)雜志(J.ofSurg.)，157175-179，1989；Labayle等人，“舒林酸在家族性腺瘤性息肉病中引起直腸息肉衰退(Sulindaccausesregressionofrectalpolypsinfamilialadenomatouspolyposis)”，胃腸病學(xué)(Gastroenterology)，101635-639，1991；Nugent等人，“在患有家族性腺瘤性息肉病的患者中舒林酸對(duì)十二指腸和直腸息肉病和細(xì)胞增殖的作用的隨機(jī)化受控試驗(yàn)(Randomizedcontrolledtrialoftheeffectofsulindaconduodenalandrectalpolyposisandcellproliferationinpatientswithfamilialadenomatouspolyposis)”，英國(guó)外科雜志(Br.J.Surg.)，801618-1619，1993；Giardiello等人，“在家族性腺瘤性息肉病中用舒林酸來(lái)治療結(jié)腸和直腸腺瘤(Treatmentofcolonicandrectaladenomaswithsulindacinfamilialadenomatouspolyposis)”，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Eng.J.Med)，3281313-6，1993；和Winde等人，“通過(guò)直腸低劑量舒林酸維持治療對(duì)患有家族性腺瘤性息肉病的結(jié)腸切除術(shù)患者中直腸腺瘤的完全復(fù)原和預(yù)防(Completereversionandpreventionofrectaladenomasincolectomizedpatientswithfamilialadenomatouspolyposisbyrectallow-dosesulindacmaintenancetreatment)”，結(jié)腸與直腸疾病(Dis.ColonRectum)，38813-830，1995。已顯示負(fù)責(zé)抗炎功效的機(jī)制以及NSAID和COX-2選擇性抑制劑(胃腸、腎、血液學(xué)、心血管)的毒性涉及環(huán)加氧酶(COX)-1或COX-2抑制作用。舒林酸和某些其它NSAID也具有肝毒性。舉例來(lái)說(shuō)，參看Vane，“阿司匹林和類(lèi)似化合物的作用模式(Modeofactionofaspirinandsimilarcompounds)”，前列腺素合成酶抑制劑(ProstaglandinSynthetaseInhibitors)，Robinson編，RavenPress，NewYork，NY，1974；Eaker，“與使用非甾體抗炎藥相關(guān)的胃腸損傷(Gastrointestinalinjuryrelatedtotheuseofnonsteroidalanti-inflammatorydrugs)”，今日胃腸病(GastrointestinalDiseaseToday)，61-8，1997；Wolfe等人，“非甾體抗炎藥的胃腸毒性(Gastrointestinaltoxicityofnonsteroidalanti-inflammatorydrugs)”，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Eng.J.Med)，3401888-99，1999；Palmer，“與使用非甾體抗炎藥有關(guān)的腎并發(fā)癥(Renalcomplicationsassociatedwithuseofnonsterdoidalanti-inflammatoryagents)”，調(diào)查性醫(yī)學(xué)雜志(J.Invest.Medicine)，43516-533，1995；Tarazi等人，“舒林酸相關(guān)的肝損傷對(duì)關(guān)于食物和藥物投與所報(bào)道的91個(gè)病例的分析(Sulindac-associatedhepaticinjuryanalysisof91casesreportedtotheFoodandDrugAdministration)”，胃腸病學(xué)(Gastroenterology)，104569-574，1993；和Mukherjee等人，“與選擇性COX-2抑制劑相關(guān)的心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)(RiskofcardiovasculareventsassociatedwithselectiveCOX-2inhibitors)”，JAMA286954-959，2001。大多數(shù)研究人員將NSAID的抗癌活性的機(jī)制歸因于抗炎活性(包括COX抑制作用)，但有證據(jù)顯示如下文所提及的COX獨(dú)立性機(jī)制。舉例來(lái)說(shuō)，已描述舒林酸的砜代謝物活性，其在臨床前和臨床試驗(yàn)中保持抗癌活性，但并不會(huì)抑制環(huán)加氧酶且顯示較小GI毒性。例如參看Piazza等人，“抗腫瘤藥物舒林酸硫化物和砜通過(guò)誘發(fā)細(xì)胞凋亡來(lái)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)(Antineoplasticdrugssulindacsulfideandsulfoneinhibitcellgrowthbyinducingapoptosis)”，癌癥研究(CancerRes.)，553110-3116，1995；Piazza等人，“舒林酸砜抑制大鼠中氧化偶氮甲烷誘發(fā)的結(jié)腸癌發(fā)生而不降低前列腺素水平(Sulindacsulfoneinhibitsazoxymethane-inducedcoloncarcinogenesisinratswithoutreducingprostaglandinlevels)”，癌癥研究(CancerRes.)，572909-2915，1997；Piazza等人，“細(xì)胞凋亡主要造成舒林酸代謝物的生長(zhǎng)抑制性質(zhì)且涉及不依賴(lài)于環(huán)加氧酶抑制、細(xì)胞周期阻滯和p53誘導(dǎo)的機(jī)制(Apoptosisprimarilyaccountsforthegrowthinhibitorypropertiesofsulindacmetabolitesandinvolvesamechanismthatisindependentofcyclooxygenaseinhibition，cellcyclearrest，andp53induction)”，癌癥研究(CancerRes.)，572452-2459，1997；Piazza等人，“新穎促凋亡藥物艾克舒林德抑制大鼠膀胱腫瘤發(fā)生(Exisulindanovelproapoptoticdruginhibitsraturinarybladdertumorigenesis)”，癌癥研究(CancerRes.)，613961-3968，2001；和Chan，“非甾體抗炎藥、細(xì)胞凋亡和結(jié)腸癌化學(xué)預(yù)防(Nonsteroidalantiinflammatorydrugs，apoptosis，andcolon-cancerchemoprevention)”，柳葉刀腫瘤學(xué)(TheLancetOncology)，3166-174，2002。有公開(kāi)案提出對(duì)NSAID的羧酸部分的某些化學(xué)修飾將產(chǎn)生改良安全性(即作為前藥或通過(guò)氧化氮的局部釋放)。舉例來(lái)說(shuō)，參看Mahmud等人，“關(guān)于NSAID相關(guān)胃腸毒性的機(jī)制的統(tǒng)一假設(shè)(AunifyinghypothesisforthemechanismofNSAIDrelatedgastrointestinaltoxicity)”，風(fēng)濕病紀(jì)事(Ann.RheumaticDiseases)，55211-213，1996；Venuti等人，“羧酸的(N，N，N，-三烷基銨)烷酯和硫酯的非甾體抗炎藥合成和生物評(píng)估(Synthesisandbiologicalevaluationof(N，N，N，-trialkylammonium)alkylestersandthioestersofcarboxylicacidnonsteroidalantiinflammatorydrugs)”，醫(yī)藥研究(PharmaceuticalResearch)，6867-873，1989；Salimbeni等人，“N-芳基鄰氨基苯甲酸的新穎酯(NewestersofN-arylanthranilicacids)”，藥物學(xué)(Farmaco)，30276-86，1975；和Elliot等人，“釋放氧化氮的非甾體抗炎藥促進(jìn)大鼠胃潰瘍愈合(Anitricoxide-releasingnonsteroidalanti-inflammatorydrugacceleratesgastriculcerhealinginrats)”，胃腸病學(xué)(Gastroenterology)，109524-530，1995。另外，美國(guó)專(zhuān)利5,401,774、6,166,053和6,200,771提出對(duì)舒林酸砜(其不為NSAID)的某些修飾。Marnett等人描述吲哚美辛(indomethacin)和甲氯芬那酸(meclofenamicacid)的一系列酰胺和酯衍生物(包括對(duì)羧酸部分的修飾)?；趯?duì)環(huán)加氧酶-2同功酶的選擇性，描述這些化合物具有優(yōu)于母體NSAID的安全性?xún)?yōu)點(diǎn)。然而，未描述抗癌活性且未描述改良抗癌功效(效力)的修飾。舉例而言，參看Kalgutkar等人，“環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑的基于生物化學(xué)的設(shè)計(jì)非甾體抗炎藥易于轉(zhuǎn)化為有效且高選擇性的COX-2抑制劑(Biochemicalbaseddesignofcyclooxygenase-2(COX-2)inhibitorsfacileconversionofnonsteroidalanti-inflammatorydrugstopotentandhighlyselectiveCOX-2inhibitors)”，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)，97925-930，2000；Kalgutkar等人，“作為選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑的甲氯芬那酸的酰胺衍生物(Amidederivativesofmeclofenamicacidasselectivecyclooxygenase-2inhibitors)”，生物有機(jī)和藥物化學(xué)通訊(BioorganicandMedicinalChemistryLetters)，12521-524，2002；Kaigutkar等人，“作為選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑的非甾體抗炎藥吲哚美辛的酯和酰胺衍生物(Esterandamidederivativesofthenonsteroidalanti-inflammatorydrug，indomethacin，asselectivecyclooxygenase-2inhibitors)”，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，432860-2870，2000；Marnett和Kaigutkar的美國(guó)專(zhuān)利5,973,191，“前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合成酶-2的選擇性抑制劑(Selectiveinhibitorsofprostaglandinendoperoxidesynthetase-2)”；和Marnett和Kaigutkar的美國(guó)專(zhuān)利5,475,021，“用于抑制環(huán)加氧酶活性的化合物和組合物(Compoundsandcompositionsforinhibitionofcyclooxygenaseactivity)”。不可預(yù)測(cè)對(duì)一個(gè)NSAID家族的化學(xué)修飾可應(yīng)用于另一個(gè)家族。舉例來(lái)說(shuō)，甲氯芬那酸屬于芬那酯(fenamate)家族，而舒林酸屬于NSAID的乙酸家族且因此彼此結(jié)構(gòu)并不類(lèi)似。另外，如本發(fā)明中所證實(shí)，并非所有對(duì)羧酸的酰胺修飾都會(huì)使得COX-2選擇性增加。盡管在癌癥和其它疾病的治療中取得進(jìn)展，但仍有改良藥物的余地，所述藥物可有效用于所需治療，且同時(shí)顯示減少的不良副作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及由下式表示的舒林酸衍生物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為CH3S＝O、CH3S、HOS(＝O)2或CH3S(＝O)2；Z為鹵素；R1為(CH2)mY；其中Y選自由氫、烷基、氨基、氨基烷基和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元或6元環(huán)組成的群組；R2為(CH2)mW；其中W選自由氨基、氨基烷基和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元或6元環(huán)組成的群組；或其中R1與R2互連并與氮連接形成飽和或不飽和5元或6元環(huán)，其可視情況含有另一個(gè)雜原子且可視情況經(jīng)取代。對(duì)于Y和W來(lái)說(shuō)，經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元或6元環(huán)基團(tuán)可為飽和或不飽和環(huán)且包括碳和視情況例如N或O的雜原子；且m為0到8、更通常1到8且甚至更通常2-4的整數(shù)。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及含有上文所揭示化合物的醫(yī)藥組合物。也揭示在哺乳動(dòng)物的癌前病狀和癌癥中使用本發(fā)明化合物的方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面關(guān)于使用所述化合物治療慢性炎癥性疾病(例如炎癥性腸病)和某些神經(jīng)退行性疾病(包括阿爾茨海默病(Alzheimer′sdisease))的方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面關(guān)于一種制備上文所揭示化合物的方法。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明化合物可通過(guò)使舒林酸與由下式表示的化合物反應(yīng)來(lái)制備H2N(CH2)mR1R2。根據(jù)以下詳細(xì)描述，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將變得易于認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)，其中僅簡(jiǎn)單通過(guò)最佳模式說(shuō)明來(lái)顯示并描述優(yōu)選實(shí)施例。將認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明能夠具有其它和不同實(shí)施例，且其若干種細(xì)節(jié)能夠在不偏離本發(fā)明的情況下在各個(gè)明顯方面更改。因此，描述在本質(zhì)上視作說(shuō)明性且并非限制性的。圖1A和1B顯示根據(jù)本發(fā)明的衍生物與舒林酸相比對(duì)人類(lèi)HT29結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制活性。圖2顯示根據(jù)本發(fā)明的衍生物抗一組組織學(xué)不同腫瘤細(xì)胞類(lèi)型的生長(zhǎng)抑制活性。圖3A及3B分別顯示根據(jù)本發(fā)明的衍生物與舒林酸硫化物相比的抑制細(xì)胞活性和細(xì)胞毒性活性。圖4顯示根據(jù)本發(fā)明的衍生物的口服生物可用性。圖5A和5B顯示根據(jù)本發(fā)明的衍生物在小鼠中相對(duì)于舒林酸降低的毒性。圖6顯示根據(jù)本發(fā)明的衍生物在經(jīng)皮下方式植入人類(lèi)結(jié)腸HT29結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的無(wú)胸腺裸小鼠中的抗腫瘤活性。具體實(shí)施例方式最佳模式和各種模式本發(fā)明關(guān)于由下式表示的新穎舒林酸衍生物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為CH3S＝O、CH3S、HOS(＝O)2或CH3S(＝O)2；且更通常X為CH3S＝O、CH3S或HOS(＝O)2。Z為鹵素；且更通常Z為氟；R1為(CH2)mY；其中Y選自由氫、烷基、氨基、氨基烷基和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元或6元環(huán)組成的群組；R2為(CH2)mW；其中W選自由氨基、氨基烷基和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元或6元環(huán)組成的群組；或其中R1與R2互連并與氮連接形成飽和或不飽和5元或6元環(huán)，其可視情況含有另一個(gè)雜原子(例如N或O)且可視情況經(jīng)取代。對(duì)于Y和W來(lái)說(shuō)，經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元或6元環(huán)基團(tuán)可為飽和或不飽和環(huán)且包括碳和視情況例如N或O的雜原子；m為0到8、更通常1到8且甚至更通常2-4的整數(shù)。5元和6元環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為苯基；N-雜環(huán)基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基和咪唑烷基；O-雜環(huán)基，例如呋喃基和吡喃基；含有N與O的雜環(huán)基，例如嗎啉基。當(dāng)經(jīng)取代時(shí)，這些基團(tuán)通常經(jīng)烷基、氨基或氨基烷基取代。應(yīng)了解當(dāng)Y和/或W部分為經(jīng)取代5元或6元環(huán)基團(tuán)時(shí)，取代是在除與(CH2)m或酰胺基N原子連接的位置之外的位置上。烷基通常含有1-12個(gè)碳原子。烷基更通常含有1-4個(gè)碳原子。適合烷基的實(shí)例包括甲基、乙基和丙基。支鏈烷基的實(shí)例包括異丙基和叔丁基。經(jīng)烷基取代芳香族基團(tuán)(芳烷基)的實(shí)例為苯基C1-3烷基和芐基。氨基烷基的實(shí)例為氨基甲基、氨基二甲基、氨基乙基、氨基二乙基、氨基丙基和氨基二丙基。醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括衍生自以下酸的鹽無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；和有機(jī)酸，例如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、乳酸、反丁烯二酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、丁二酸和芳基磺酸(例如對(duì)甲苯磺酸)。可根據(jù)例如March的高等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)(AdvancedOrganicChemistry，Reactions，MechanismsandStructure)，第5版，約翰威立出版公司(JohnWiley&Sons，Inc)，2001年，第10章，第506-512頁(yè)中所揭示的已知方法來(lái)制備根據(jù)本發(fā)明的化合物，所述文獻(xiàn)的揭示內(nèi)容是以引用的方式并入本文中。根據(jù)本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)所揭示的化合物驚人且有利地適用于治療哺乳動(dòng)物癌癥，尤其人結(jié)腸直腸癌。舉例來(lái)說(shuō)，舒林酸的二甲基氨基乙基酰胺衍生物(在本文中稱(chēng)作SRI21004)已顯示抗人類(lèi)結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的有效活體外生長(zhǎng)抑制活性。SRI21004和硫化物衍生物(N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基硫化物)苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺，SRI21009)分別顯示29.18μM和1.47μM的細(xì)胞毒性IC50值(50％抑制濃度)，其與分別為479.40μM和71.22μM的舒林酸和其硫化物代謝物的IC50值相比。此觀(guān)測(cè)結(jié)果為出人意料的，因?yàn)榛瘜W(xué)修飾使得1型和2型環(huán)加氧酶(COX)抑制活性降低，廣泛認(rèn)為其造成舒林酸的抗腫瘤活性。然而，COX抑制作用和生理上重要的前列腺素的缺失造成NSAID和COX-2選擇性抑制劑(即塞來(lái)考昔(celecoxib)和羅非考昔(rofecoxib))的毒性，且有效抑制其用于需要慢性暴露和高劑量的癌癥應(yīng)用的效用。對(duì)于癌癥和包括慢性炎癥的可能其它適應(yīng)癥來(lái)說(shuō)，認(rèn)為本文中所揭示的化合物具有優(yōu)于NSAID和COX-2選擇性抑制劑的安全性和功效優(yōu)勢(shì)。這些毒性包括由COX-1抑制產(chǎn)生的胃腸、腎和血液學(xué)紊亂，以及可能由COX-2抑制產(chǎn)生的心血管毒性。另外，本發(fā)明的修飾可顯示降低肝毒性，其為舒林酸和舒林酸砜(艾克舒林德(exisulind))的特定問(wèn)題。根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)修飾是對(duì)舒林酸的羧酸部分的修飾且尤其有用，因?yàn)槲墨I(xiàn)教示COX抑制對(duì)于NSAID的抗癌活性來(lái)說(shuō)是必需的且COX依賴(lài)性毒性是NSAID對(duì)于治療和預(yù)防癌癥來(lái)說(shuō)具有限制的原因。根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)修飾使得負(fù)電荷物質(zhì)帶凈正電荷，認(rèn)為其對(duì)于環(huán)加氧酶抑制活性來(lái)說(shuō)是必要的，但出人意料地發(fā)現(xiàn)其通過(guò)環(huán)加氧酶獨(dú)立性機(jī)制增強(qiáng)抗癌活性?？赏ㄟ^(guò)以下流程來(lái)制備根據(jù)本發(fā)明的化合物。方法I.PyBoP，吡啶，0℃-室溫(化合物1-5和7-8)方法II.DCC，NHS，吡啶(化合物6)合成舒林酸衍生物(化合物1-9)的一般程序化合物1-5和7-9係由方法I合成且化合物6係由方法II合成。方法I在氬氣下將舒林酸(60mg，0.17mmol)溶解于無(wú)水吡啶(5mL)中且將溶液在冰/水浴(0℃)中冷卻。將適當(dāng)胺(0.033mL，0.25mmol)和PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻；130mg，0.25mmol)添加到反應(yīng)中。在室溫下在氬氣下將反應(yīng)混合物攪拌整夜。添加去離子水(5mL)，且將反應(yīng)混合物用氯仿(2×30mL)萃取，用H2O(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將所得油再溶解于甲苯中并共蒸發(fā)，去除殘余吡啶。通過(guò)柱色譜(60-200目)進(jìn)一步純化粗產(chǎn)物。通過(guò)在真空下干燥整夜，隨后在78℃下干燥4小時(shí)，獲得分析純化合物。方法II在氬氣下將舒林酸(100mg，0.28mmol)溶解于無(wú)水吡啶(5mL)中。將DCC(86.66mg，0.42mmol)、NHS(48.34mg，0.42mmol)和胺(0.044mL，0.34mmol)依次添加到溶液中，且將反應(yīng)混合物攪拌2天。通過(guò)添加去離子水(5mL)來(lái)中止反應(yīng)。通過(guò)過(guò)濾去除沉淀物質(zhì)(主要是N，N′-二環(huán)己基脲)，且用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)混合物。將殘余物與甲苯共蒸發(fā)以去除殘余吡啶。通過(guò)柱色譜(60-200目)純化粗產(chǎn)物，且將純化合物在真空下干燥整夜，隨后在78℃下干燥4小時(shí)。實(shí)例1N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺(1)使用CHCl3/MeOH+0.2％NH4OH(9:1)通過(guò)柱色譜來(lái)純化粗產(chǎn)物。獲得產(chǎn)率為98％的呈黃色固體狀的產(chǎn)物。ESI-MSm/z427[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ7.74-7.65(2H，m，2′-H，3′-H)，7.17(1H，dd，J＝5.2Hz，8.4Hz，7-H)，6.88(1H，dd，J＝2.4Hz，8.9Hz，4-H)，6.59(1H，ddd，J＝2.4Hz，9.0Hz，11.0Hz，6-H)，6.19(1H，brs，-NHCH2CH2N(CH3)2)，3.28(2H，dd，J＝5.7Hz，11，2Hz，-NHCH2CH2N(CH3)2)，3.51(2H，s，3-CH2)，2.81(3H，s，4′-CH3)，2.33(2H，t，J＝6.0Hz，-NHCH2CH2N(CH3)2)，2.13(6H，s，N(CH3)2，2.12(3H，s，2-CH3)。CHN實(shí)驗(yàn)值C，67.99；H，6.45；N，6.60。C24H27FN2O2S的計(jì)算值C，67.59；H，6.38；N，6.57。實(shí)例25-氟-2-甲基-N-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺(2)使用CHCl3/MeOH+0.2％NH4OH(8:1)通過(guò)柱色譜來(lái)純化粗產(chǎn)物。黃色固體，91％產(chǎn)率。ESI-MSm/z467[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ8.10(1H，t，J＝4.2Hz，-NHCH2CH2)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz，3′-H)，7.71(1H，d，J＝8.2Hz，2′-H)，7.36(1H，s，8-H)，6.71(1H，dd，J＝5.4Hz，8.5Hz，7-H)，3.41(2H，s，1-CH2)，3.12-3.06(2H，m，-NHCH2CH2)，2.88-2.79(1H，m，2＂-H)，2.82(3H，s，4′-CH3)，2.18(3H，s，2-CH3)，2.12(3H，s，N-CH3)，2.00-1.91(3H，m，3＂-Ha，5＂-CH2)，1.91-1.68(2H，m，3＂-Hb)，1.68-1.50(2H，m，-NHCH2CHb，4＂Hb)，1.40-1.07(2H，m，-NHCH2CHa，4＂-Ha)。CHN實(shí)驗(yàn)值C，67.62；H，6.48；N，6.22。C27H31FN2O2S·0.8H2O的計(jì)算值C，67.40；H，6.83；N，5.82。實(shí)例35-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-N-[2-(1-哌嗪基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺(3)將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜使用CHCl3/MeOH+0.2％NH4OH(4:1)純化并通過(guò)制備型TLC使用CHCl3/MeOH+0.2％NH4OH(5:1)進(jìn)一步純化。黃色固體，58％產(chǎn)率。ESI-MSm/z468[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ7.97(1H，t，J＝4.2Hz，-NHCH2CH2)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz，3′-H，5′-H)，7.72(2H，d，J＝8.2Hz，2′-H，6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.15(1H，dd，J＝5.3Hz，8.4Hz，7′-H)，7.10(1H，dd，J＝2.4Hz，9.3Hz，4-H)，6.71(1H，ddd，J＝2.4Hz，9.6Hz，11.8Hz，6-H)，3.43(2H，s，1-CH2)，3.16(2H，dd，J＝5.94Hz，11.9Hz，-NHCH2CH2)，2.66(4H，t，J＝4.7Hz，3＂-H和5＂-H)，2.51-2.30(6H，m，-NHCH2CH2，2＂-H和6＂-H)，2.18(3H，s，2-CH3)。CHN實(shí)驗(yàn)值C，63.53；H，6.46；N，8.53。C26H30FN3O2S·1.3H2O的計(jì)算值C，63.60；H，6.69；N，8.55。實(shí)例45-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺(4)使用CHCl3/MeOH(9:1)通過(guò)柱色譜來(lái)純化粗產(chǎn)物。黃色固體，89％產(chǎn)率。ESI-MSm/z467[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ7，95(1H，t，J＝4.4Hz，-NHCH2CH2)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz，3′-H，5′-H)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz，2′-H，6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.15(1H，dd，J＝5.4Hz，8.5Hz，7′-H)，7.10(1H，dd，J＝2.5Hz，9.5Hz，4-H)，6.71(1H，ddd，J＝2.4Hz，9.6Hz，11.0Hz，6-H)，3.43(2H，s，1-CH2)，3.16(2H，dd，J＝5.0Hz，11.0Hz，-NHCH2CH2)，2.82(3H，s，4′-CH3)，2.40-2.36(6H，m，-NHCH2CH2，2＂-H2，5＂-H2)，2.18(3H，s，2-CH3)，1.44-1.31(6H，m，3＂-H2，4＂-H2，5＂-H2)。CHN實(shí)驗(yàn)值C，67.82；H，6.51；N，5.78。C27H31FN2O2S·0.7H2O的計(jì)算值C，67.67；H，6.81；N，5.84。實(shí)例55-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺酰基)苯基]亞甲基]-N-[2-(3-吡啶基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺(5)將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜使用CHCl3/MeOH(95:5)純化并通過(guò)制備型TLC使用CHCl3/MeOH(98:2)進(jìn)一步純化。黃色固體，62％產(chǎn)率。ESI-MSm/z461[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ8.38-8.42(2H，m，4＂-H和6＂-H)，8.17(1H，t，J＝4.4Hz，-NHCH2CH2)，7.78(2H，d，3′-H和5′-H)，7.72(2H，d，2′-H和6′-H)，7.60-7.56(1H，m，2＂-H)，7.34(1H，s，8-H)，7.27-7.23(1H，m，3＂-H)，7.16(1H，dd，J＝5.3Hz，8.4Hz，7-H)，6.70(1H，ddd，J＝2.4Hz，9.5Hz，11.0Hz，6-H)，3.40(2H，s，1-CH2)，2.31-3.26(2H，m，-NHCH2CH2)，2.82(3H，s，2-CH3)，2.74(2H，t，J＝6.8Hz，-NHCH2CH2)，2.15(3H，s，4′-CH3)。CHN實(shí)驗(yàn)值C，69.48；H，5.43；N，5.87。C27H25FN2O2S·0.3H2O的計(jì)算值C，69.60；H，5.54；N，6.01。實(shí)例65-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺酰基)苯基]亞甲基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺(6)使用CHCl3/MeOH(95:5)通過(guò)柱色譜來(lái)純化粗產(chǎn)物。黃色固體，75％產(chǎn)率。ESI-MSm/z469[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ8.00(1H，t，J＝5.0Hz，NHCH2CH2)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz，3′-H，5′-H)，7.71(2H，d，J＝8.2Hz，2′-H和6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.15(1H，dd，J＝5.2Hz，8.4Hz，7-H)，7.10(1H，dd，J＝2.4Hz，9.4Hz，4-H)，6.71(1H，ddd，J＝2.5Hz，9.6Hz，11.1Hz，6-H)，3.52(4H，t，J＝4.6Hz，3＂-H，4＂-H)，3.43(2H，s，1-CH2)，3.21-3.15(2H，m，-NHCH2CH2)，2.82(3H，s，4′-CH3)，2.35-2.30(6H，m，2＂-H，5＂-H，-NHCH2CH2)，2.18(3H，s，2-CH3)。CHN實(shí)驗(yàn)值C，65.81；H，5.95；N，5.83。C26H29FN2O3S·0.4H2O的計(jì)算值C，65.64；H，6.31；N，5.89。實(shí)例75-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺(7)使用CHCl3/MeOH(9:1)+0.2％NH4OH通過(guò)柱色譜來(lái)純化粗產(chǎn)物。黃色固體，95％產(chǎn)率。ESI-MSm/z453[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ8.12(1H，t，J＝5.0Hz，NHCH2CH2)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz，3′-H，5′-H)，7.71(2H，d，J＝8.2Hz，2′-H，6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.18-7.09(2H，m，4-H，7-H)，6.70(1H，ddd，J＝2.5Hz，9.5Hz，10.9Hz，6-H)，3.44(2H，s，1-CH2)，3.20(2H，ddJ＝6.6Hz，9.5Hz，-NHCH2CH2)，2.82(3H，s，4′-CH3)，2.54-2.49(4H，m，3-H，4＂-H，-NHCH2CH2)，2.18(3H，s，2-CH3)，1.69(4H，s，2＂-H和5＂-H)。CHN實(shí)驗(yàn)值C，66.59；H，6.22；N，6.04。C26H29FN2O2S·0.8H2O的計(jì)算值C，66.87；H，6.60；N，6.00。實(shí)例8N，2-二甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-1-[[4-乙基亞磺酰基)苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺(8)使用CHCl3/MeOH(9:1)通過(guò)柱色譜來(lái)純化粗產(chǎn)物。黃色固體，62％產(chǎn)率。ESI-MSm/z441[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)酰胺鍵的部分雙鍵特征產(chǎn)生兩組共振δ7.78(2H，d，J＝8.4Hz，3-H，5′-H)，7.72(2H，d，J＝8.5Hz，2′-H，6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.15(1H，dd，J＝5.5Hz，8.46Hz，7-H)，7.01-6.95(1H，m，4-H)，6.71(1H，ddd，J＝2.5Hz，9.5Hz，10.9Hz，6-H)，3.72和3.65(2H，s，1-CH2)，3.47和3.39(2H，t，J＝5.7Hz，-NHCH2CH2)，3.08和2.84(3H，s，-NCH3)，2.82(3H，s，4′-CH3)，2.42和2.32(2H，t，J＝6.7Hz，-NHCH2CH2s，2-C)，2.20(3H，H3s，-N(C)，2.13(6H，H3)2)。CHN實(shí)驗(yàn)值C，67.41；H，6.51；N，6.29。C25H29FN2O2S·0.3H2O的計(jì)算值C，67.33；H，6.69；N，6.28。實(shí)例9N-(2-氨基乙基)-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺(9)使用CHCl3/MeOH+0.2％NH4OH(9:1)通過(guò)柱色譜來(lái)純化粗產(chǎn)物。獲得產(chǎn)率為95％的呈黃色固體狀的產(chǎn)物。ESI-MSm/z399[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ8.09(1H，t，J＝5.2Hz，NHCH2CH2NH2)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz，3′-H，5′-H)，7.72(2H，d，J＝8.1Hz，2′-H，6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.18-7.10(2H，m，4-H，7-H)，6.70(1H，ddd，J＝2.4Hz，9.7Hz，11.1Hz，6-H)，3.43(2H，s，3-CH2)，3.05(2H，dd，J＝6.1Hz，11.9Hz，-NHCH2CH2NH2)，2.82(3H，s，4′-CH3)，2.57(2H，t，J＝6.3Hz，-NHCH2CH2NH2)，2.18(3H，s，2-CH3)。CHN實(shí)驗(yàn)值C，62.47；H，6.33；N，6.33。C22H23FN2O2S·1.4H2O的計(jì)算值C，62.36；H，6.14；N，6.61。實(shí)例10N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基硫基)苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺(一般方法Olah等人，合成(Synthesis)，1978137.)將三苯基膦(0.502g，1.913mmol)和I2(0.486g，1.913mmol)在乙腈(5mL)中一起攪拌，直到獲得黃色漿料為止。將來(lái)自實(shí)例的亞砜(0.068g，0.16mol)于乙腈(5mL)中的溶液添加到所述黃色漿料中，接著添加粉末狀NaI(0.358g，2.39mmol)。在氬氣下在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌整夜。將反應(yīng)混合物溫和加熱6小時(shí)以試圖推動(dòng)反應(yīng)完全，且隨后在室溫下在氬氣下靜置整夜。將反應(yīng)物用乙醚(250mL)稀釋?zhuān)肗a2S2O3飽和溶液、5％NaHCO3、H2O洗滌，濃縮，再溶解于CHCl3中，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮為黃色殘余物。通過(guò)柱色譜使用氯仿/甲醇20:1充填并洗提硅膠(230-400目)柱來(lái)純化粗物質(zhì)。獲得產(chǎn)率為44％(29mg)的黃色固體。FABMSm/z411(M+H)+。1HNMR(CDCl3)H29389δ2.11(6H，s，N(CH3)2，2.20(3H，s，2-CH3)，2.31(2H，t，-NHCH2CH2N(CH3)2，J＝5.94Hz)，2.55(3H，s，4′-CH3)，3.27(2H，dd，-NHCH2CH2N(CH3)2，J＝5.82Hz，11.42Hz)，3.51(2H，s，3-CH2)，6.17(1H，br.s，-NHCH2CH2N(CH3)2)，6.60(1H，ddd，6-H)，6.87(1H，dd，4-H，J＝2.41Hz，9.0Hz)，7.16(1H，s，10-H)，7.31-7.26(1H，m，6′-H)，7.38(1H，dd，7-H，J＝5.27Hz，8.46Hz)，7.44(2H，d，3′-H和5′-H)；光譜支持提交結(jié)構(gòu)中存在一些H2O。CHN(C24H27N2OSF)實(shí)驗(yàn)值C，69.84；H，6.77；N，6.89。計(jì)算值C，70.21；H，6.63；N，6.82。另外，下列根據(jù)本發(fā)明的化合物可由以下流程來(lái)制備方法I.PyBoP，吡啶，0℃-室溫(化合物1和2)方法II、III、IV，PyBoP，吡啶，室溫(化合物3、4、5)合成舒林酸衍生物的一般程序(化合物11-15)化合物11和12是由方法I合成，化合物13是由方法II合成，化合物14是由方法III合成，且化合物15是由方法IV合成。方法I在氬氣下將舒林酸(100mg，0.28mmol)溶解于無(wú)水吡啶(5mL)中且將溶液在冰/水浴(約0℃)中冷卻。將胺(0.045mL，0.42mmol)和PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻；219mg，0.42mmol)依次添加到反應(yīng)中。在室溫下在氬氣下將反應(yīng)混合物攪拌整夜。添加去離子水(5mL)，且將反應(yīng)混合物用氯仿(2×30mL)萃取，用H2O(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將其再溶解于甲苯中并共蒸發(fā)，去除殘余吡啶。通過(guò)柱色譜(60-200目)純化粗產(chǎn)物。將純化合物在真空下干燥至少48小時(shí)。方法II在氬氣下將舒林酸(100mg，0.28mmol)溶解于無(wú)水吡啶(5mL)中。將胺(77mg，0.42mmol)和PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻；219mg，0.42mmol)依次添加到反應(yīng)中。在室溫下在氬氣下將反應(yīng)混合物攪拌整夜。將胺(26mg，0.14mmol)添加到反應(yīng)中以將舒林酸與胺的比率增加到1:2。在室溫下在氬氣下將反應(yīng)混合物攪拌72小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加去離子水(5mL)以中止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物與甲苯共蒸發(fā)以去除殘余吡啶。通過(guò)柱色譜(60-200目)純化粗產(chǎn)物。將純化合物在真空下干燥至少48小時(shí)。方法III在氬氣下將舒林酸(100mg，0.28mmol)溶解于無(wú)水吡啶(5mL)中。將胺(0.06mL，0.42mmol)和PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻；219mg，0.42mmol)依次添加到反應(yīng)中。在室溫下在氬氣下將反應(yīng)混合物攪拌72小時(shí)。添加去離子水(5mL)，且將反應(yīng)混合物用氯仿(2×30mL)萃取，用H2O(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將其再溶解于甲苯中并共蒸發(fā)以去除殘余吡啶。將粗化合物在真空下干燥72小時(shí)。通過(guò)柱色譜(60-200目)純化粗產(chǎn)物。將純化合物與乙醇(3×50mL)共蒸發(fā)。將純化合物于干燥槍上干燥整夜。方法IV在氬氣下將舒林酸(100mg，0.28mmol)溶解于無(wú)水吡啶(5mL)中。將胺(95mg，0.42mmol)和PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻；219mg，0.42mmol)依次添加到反應(yīng)中。在室溫下在氬氣下將反應(yīng)混合物攪拌兩周。將去離子水(5mL)添加到反應(yīng)混合物中以中止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物與甲苯共蒸發(fā)以去除殘余吡啶。通過(guò)柱色譜(60-200目)來(lái)純化粗產(chǎn)物。將純化合物與乙醇(2×50mL)共蒸發(fā)。將純化合物于干燥槍上干燥整夜。實(shí)例115-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺酰基)苯基]亞甲基]-N-(苯基甲基)-1H-茚-3-乙酰胺(11)使用CHCl3/MeOH(98:2)通過(guò)柱色譜來(lái)純化粗產(chǎn)物。獲得產(chǎn)率為91％的呈黃色固體狀的產(chǎn)物。ESI-MSm/z446[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ8.64(1H，t，J＝6.2Hz，-NHCH2)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz，3′-H，5′-H)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz，2′-H，6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.32-7.23(5H，m，C6H5)，7.17(1H，dd，J＝5.2Hz，8.4Hz，7-H)，7.13(1H，dd，J＝2.5Hz，9.5Hz，4-H)，6.71(1H，ddd，J＝2.5Hz，8.5Hz，9.4Hz，6-H)，4.29(2H，d，J＝5.8Hz，-NHCH2)，3.51(2H，s，3-CH2)，2.82(3H，s，CH3SO-)，2.20(3H，s，2-CH3)。CHN實(shí)驗(yàn)值C，71.48；H，5.36；N，3.22。C27H24FNO2S·0.4H2O的計(jì)算值C，71.63；H，5.52；N，3.09。實(shí)例125-氟-N-(2-呋喃基甲基)-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺(12)將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜使用CHCl3/MeOH(95:5)純化并通過(guò)制備型TLC使用CHCl3/MeOH(95:5)進(jìn)一步純化。黃色固體，34％產(chǎn)率。ESI-MSm/z436[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ8.61(1H，t，J＝5.3Hz，-NHCH2)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz，3′-H，5′-H)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz，2′-H，6′-H)，7.57(1H，dd，J＝0.9Hz，1.9Hz，5＂-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.16(1H，dd，J＝5.3Hz，8.4Hz，7-H)，7.11(1H，dd，J＝2.4Hz，9.4Hz，4-H)，6.71(1H，ddd，J＝2.5Hz，8.4Hz，9.4Hz，6-H)，6.39(1H，dd，J＝1.9Hz，3.2Hz，4＂-H)，6.22(1H，dd，J＝0.8Hz，3.2Hz，3＂-H)，4.28(2H，d，J＝5.6Hz，-NHCH2)，3.47(2H，s，3-CH2)，2.82(3H，s，CH3SO-)，2.18(3H，s，2-CH3)。CHN實(shí)驗(yàn)值C，66.72；H，4.88；N，3.09。C25H22FNO3S·0.75H2O的計(jì)算值C，66.87；H，5.27；N，3.12。實(shí)例135-氟-N-[2-(4-咪唑基)乙基]-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基-1H-茚-3-乙酰胺(13)將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜使用CHCl3/MeOH+0.2％NH4OH(9:1)純化并通過(guò)制備型TLC使用CHCl3/MeOH+0.2％NH4OH(8:1)進(jìn)一步純化。黃色固體，反應(yīng)物質(zhì)之產(chǎn)率為54％，31％產(chǎn)率。ESI-MSm/z450[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)。咪唑環(huán)產(chǎn)生兩組共振δ8.16(1H，brt，J＝5.3Hz，-NHCH2CH2)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz，3′-H，5′-H)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz，2′-H，6′-H)，7.50(1H，brs，2＂-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.16(1H，dd，J＝5.3Hz，8.4Hz，7-H)，7.09(1H，dd，J＝2.5Hz，9.4Hz，4-H)，6.83(1H，brs，4＂-H)，6.71(1H，ddd，J＝2.5Hz，8.4Hz，9.5Hz，6-H)，3.42(2H，s，3-CH2)，3.26(2H，m，-NHCH2CH2)，2.82(3H，s，CH3SO-)，2.65(2H，m，-NHCH2CH2)，2.17(s，2-CH3)。CHN實(shí)驗(yàn)值C，64.22；H，5.37；N，8.71。C25H24FN3O2S·1.0H2O的計(jì)算值C，64.22；H，5.60；N，8.99。實(shí)例145-氟-N-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺酰基)苯基]亞甲基-1H-茚-3-乙酰胺(14)將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜使用CHCl3/MeOH(95:5)純化并通過(guò)制備型TLC使用CHCl3/MeOH+1.0％NH4OH(9:1)和通過(guò)制備型TLC使用CHCl3/MeOH+1.0％NH4OH(7:1)進(jìn)一步純化。黃色固體，28％產(chǎn)率。ESI-MSm/z455[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ7.92(1H，t，J＝5.3Hz，-NHCH2CH2)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz，3′-H，5′-H)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz，2′-H，6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.16(1H，dd，J＝5.2Hz，8.4Hz，7-H)，7.10(1H，dd，J＝2.5Hz，9.4Hz，4-H)，6.72(1H，ddd，J＝2.5Hz，8.4Hz，9.4Hz，6-H)，3.43(2H，s，3-CH2)，3.12(2H，m，-NHCH2CH2)，2.82(3H，s，CH3SO-)，2.44(4H，m，-N(CH2CH3)2)，2.41(2H，m，-NHCH2CH2)，2.18(3H，s，2-CH3)，0.91(6H，t，J＝7.1Hz，-N(CH2CH3)2)。CHN實(shí)驗(yàn)值C，66.67；H，6.98；N，5.91。C26H31FN2O2S·0.8H2O的計(jì)算值C，66.58；H，7.01；N，5.97。實(shí)例15N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺(15)將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜使用CHCl3/MeOH+1.0％NH4OH(95:5)純化并通過(guò)制備型TLC使用CHCl3/MeOH(9:1)進(jìn)一步純化。黃色固體，反應(yīng)物質(zhì)之產(chǎn)率為36％，26％產(chǎn)率。ESI-MSm/z489[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ8.48(1H，t，J＝5.3Hz，-NHCH2)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz，3′-H，5′-H)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz，2′-H，6′-H)，7.35(1H，s，8-H)，7.16(1H，dd，J＝5.3Hz，8.4Hz，7-H)，7.11(1H，dd，J＝2.6Hz，9.6Hz，4-H)，7.08(2H，m，2＂-H)，6.71(1H，ddd，J＝2.4Hz，8.4Hz，9.5Hz，6-H)，6.66(2H，m，3＂-H)，4.15(2H，d，J＝5.6Hz，-NHCH2)，3.47(2H，s，1-CH2)，2.85(6H，s，-N(CH3)2)，2.82(3H，s，CH3SO-)，2.19(3H，s，2-CH3)。CHN實(shí)驗(yàn)值C，71.07；H，6.06；N，5.70。C29H29FN2O2S的計(jì)算值C，71.29；H，5.98；N，5.73。實(shí)例162-[5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基磺酰基)苯基]亞甲基]-1H-茚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪基)乙酮使用CHCl3/MeOH+0.2％NH4OH(95:5)通過(guò)柱色譜來(lái)純化粗產(chǎn)物。獲得適度產(chǎn)率的呈黃色固體狀的產(chǎn)物。ESI-MSm/z439.23[M+H]+。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.73-7.64(4H，m，2′-H，3′-H，5′-H，6′-H)，7.16(1H，dd，3J＝8.7Hz，4J＝5.4Hz，7-H)，7.12(1H，s，8-H)，6.90(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.4Hz，4-H)，6.58-6.51(1H，m，6-H)，3.69(2H，m，CH2NCH3)，3.60(2H，s，CH2CO)，3.55(2H，m，CH2NCH3)，2.81(3H，s，SOCH3)，2.42-2.37(4H，m，CONCH2)，2.30(3H，s，NCH3)，2.18(3H，s，2-CH3)。C25H27FN2O2S·0.1CH3COOH的分析計(jì)算值C，65.17；H，5.87；N，5.63。實(shí)驗(yàn)值C，64.80；H，6.15；N，5.化合物17、18、19是由方法V合成且化合物20是由方法IV合成。方法V在室溫下在氬氣下將六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HBTU)(114mg，0.2996mmol)添加到舒林酸硫化物或舒林酸(0.2497mmol)、適當(dāng)胺(0.2996mmol)和Et3N(0.07mL，0.4994mmol)于無(wú)水乙腈(10mL)中的溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將飽和鹽水(30mL)添加到反應(yīng)混合物中并用CHCl3(2×30mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥且在減壓下蒸發(fā)出溶劑。通過(guò)快速柱色譜(60-200目)來(lái)純化粗產(chǎn)物。方法VI在0℃下在氬氣下將二苯基磷酰疊氮化物DPPA(0.052mL，0.2417mmol)添加到舒林酸砜(75mg，0.2014mmol)和N，N-二甲基乙二胺(0.026mL，0.2417mmol)于無(wú)水DMF(2mL)中的溶液中。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并攪拌整夜。將Na2CO3水溶液(30mL)添加到反應(yīng)混合物中并用CHCl3(2×30mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥且在減壓下蒸發(fā)出溶劑。通過(guò)快速柱色譜(60-200目)來(lái)純化粗產(chǎn)物。實(shí)例17N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基硫基)苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺使用CHCl3/石油醚+0.1％NH4OH(4:1)通過(guò)柱色譜來(lái)純化粗產(chǎn)物。獲得產(chǎn)率為98％的呈黃色固體狀的產(chǎn)物。ESI-MSm/z473.26[M+H]+。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.45(2H，d，3J＝8.1Hz，3′-H，5′-H)，7.38(1H，dd，3J＝8.4Hz，4J＝5.1Hz，7-H)，7.30(2H，dd，3J＝8.4Hz，2′-H，6′-H)，7.14(1H，s，8-H)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz，2＂-H，6＂-H)，6.87(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.4Hz，4-H)，6.64-6.56(3H，m，6-H，3＂-H，5＂-H)，5.75(1H，bs，NH)，4.32(2H，d，J＝5.6Hz，NH-CH2-)，3.56(2H，s，-CH2-CO)，2.90(6H，s，-N(CH3)2)，2.54(3H，s，-SCH3)，2.17(3H，s，2-CH3)。C29H29FN2OS的分析計(jì)算值C，73.70；H，6.18；N，5.93。實(shí)驗(yàn)值C，73.74；H，6.17；N，5.72。實(shí)例18N，2-二甲基-(Z)-5-氟-2-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-3-[[4-(甲基硫基)苯基]亞甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺使用CHCl3/MeOH+0.1％NH4OH(97:1)通過(guò)柱色譜來(lái)純化粗產(chǎn)物。獲得產(chǎn)率為82％的呈黃色固體狀的產(chǎn)物。ESI-MSm/z411.26[M+H]+，821.49[2M+H]+。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.45(2H，d，3J＝8.1Hz，3′-H，5′-H)，7.65(2H，d，J＝8.1Hz，2′-H，6′-H)，7.15-7.10(2H，m′s，4-H，8-H)296.96-6.90(1H，m，7-H)，6.59-6.52(1H，m，6-H)，3.69，3.62(2H，2s，-CH2-CO)，3.55-3.46(2H，m，N(CH3)-CH2)，3.09，2.97(3H，2s，CO-N(CH3))，2.79-2.74(2H，m，CH2-NH(CH3))，2.54(3H，s，-SCH3)，2.45，2.42(3H，2s，NHCH3)，2.18(3H，s，2-CH3)。C24H27FN2OS·0.35H2O的分析計(jì)算值C，69.15；H，6.69；N，6.71。實(shí)驗(yàn)值C，69.00；H，6.50；N，6.29。實(shí)例19N-[[4-(二甲基氨基)苯基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺使用CHCl3/MeOH+0.1％NH4OH(99:1)通過(guò)柱色譜來(lái)純化粗產(chǎn)物。獲得產(chǎn)率為98％的呈黃色固體狀的產(chǎn)物。ESI-MSm/z475.21[M+H]+949.42[2M+H]+。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.75-7.67(4H，m，2′-H，3′-H，5′-H，6′-H)，7.25(2H，d，3J＝9.0Hz，2＂-H，6＂-H)，7.22(1H，s，8-H)，7.20(1H，dd，3J＝8.4Hz，4J＝5.1Hz，7-H)，7.13(1H，bs，NH)，6.95(1H，dd，3J＝8.7Hz，4J＝2.4Hz，4-H)，6.66(2H，d，3J＝9.0Hz，3＂-H，5＂-H)，6.67-6.57(1H，m，6-H)，3.66(2H，s，CH2-CO)，2.89(6H，s，N(CH3)2)，2.82(3H，s，-SOCH3)，2.27(3H，s，2-CH3)。C28H27FN2O2S·1.0H2O的分析計(jì)算值C，68.27；H，5.93；N，5.69。實(shí)驗(yàn)值C，68.34；H，5.66；N，5.80。實(shí)例20N-[2-(二甲基氨基)乙基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]亞甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺使用CHCl3/MeOH+0.1％NH4OH(49:1)通過(guò)柱色譜來(lái)純化粗產(chǎn)物。獲得產(chǎn)率為94％的呈黃色固體狀的產(chǎn)物。ESI-MSm/z443.22[M+H]+。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.02(2H，d，3J＝8.4Hz，3′-H，5′-H)，7.72(2H，d，3J＝8.7Hz，2′-H，6′-H)，7.13(1H，s，8-H)，7.11(1H，dd，3J＝8.4Hz，4J＝5.1Hz，7-H)，6.90(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.7Hz，4-H)，6.61-6.54(1H，m，6-H)，6.31(1H，bs，NH)，3.50(2H，s，CH2-CO)，3.30(H，q，J＝5.7Hz，NH-CH2)，3.14(3H，s，SO2CH3)，2.36(2H，t，CH2-N(CH3)2)，2.21(3H，s，2-CH3)，2.16(6H，s，N(CH3)2)。C24H27FN2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，64.48；H，6.20；N，6.27。實(shí)驗(yàn)值C，64.54；H，6.05；N，6.29。實(shí)例21N-[[4-(二甲基氨基)苯基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基硫基)苯基)亞甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺使用2％MeOH-CHCl3+0.1％NH4OH通過(guò)柱色譜來(lái)純化粗產(chǎn)物。獲得產(chǎn)率為100％的呈黃色固體狀的產(chǎn)物。ESI-MSm/z459.25[M+H]+，917.49[2M+H]+。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.47(2H，d，3J＝8.2Hz，2′-H，6′-H)，7.44(1H，dd，3J＝8.4Hz，4J＝5.2Hz，7-H)，7.31(2H，d，3J＝8.2Hz，3′-H，5′-H)，7.22(2H，dd，J＝9.0Hz，2＂-H，6＂-H)，7.21(1H，s，8-H)，7.08(1H，bs，NH)，6.93(1H，dd，3J＝8.8Hz，4J＝2.4Hz，4-H)，6.67-6.60(3H，重疊m′s，3＂-H，5＂-H，6-H)，3.66(2H，s，CH2-CO)，2.89(6H，s，N(CH3)2)，2.56(3H，s，-SCH3)，2.26(3H，s，2-CH3)。C28H27FN2OS·0.25H2O的分析計(jì)算值C，72.62；H，5.99；N，6.05。實(shí)驗(yàn)值C，72.41；H，5.61；N，5.74。實(shí)驗(yàn)結(jié)果使用人類(lèi)HT29結(jié)腸腫瘤細(xì)胞系的活體外細(xì)胞毒性測(cè)試揭示舒林酸衍生物SRI21004(亞砜)和SRI21009(硫化物)相對(duì)于相應(yīng)形式的舒林酸的顯著效力改良。使用氚化胸苷并入分析(左圖)或MTS細(xì)胞活性分析(右圖)測(cè)定的SRI衍生物和舒林酸的生長(zhǎng)抑制活性顯示于圖1A和圖1B中。注意到與舒林酸和其砜和硫化物代謝物相比，SRI衍生物的效力增加。還注意到與抑制增殖所需的濃度相比，減少活細(xì)胞數(shù)目需要較高濃度的舒林酸和其代謝物，對(duì)于SRI衍生物來(lái)說(shuō)并非如此。這說(shuō)明SRI衍生物與舒林酸和其代謝物相比殺傷腫瘤細(xì)胞的潛力更大。圖2顯示SRI21009抗一組組織學(xué)疾病腫瘤細(xì)胞類(lèi)型的生長(zhǎng)抑制活性。注意到與其它腫瘤類(lèi)型相比，來(lái)源于結(jié)腸直腸腫瘤的腫瘤細(xì)胞的敏感性增強(qiáng)。圖3A和圖3B分別顯示SRI21004與舒林酸硫化物相比的抑制細(xì)胞活性和細(xì)胞毒性活性。細(xì)胞毒性活性定義為將細(xì)胞數(shù)目降低到開(kāi)始治療時(shí)的數(shù)目以下的治療能力且其指示化學(xué)治療功效。細(xì)胞生長(zhǎng)抑制(Cytostasis)定義為相對(duì)于未經(jīng)治療的細(xì)胞降低細(xì)胞數(shù)目的治療能力且其指示化學(xué)預(yù)防功效。注意到SRI21004顯示與舒林酸硫化物相比更大的化學(xué)治療功效潛力且與如圖1B中所示的殺傷腫瘤細(xì)胞的更大能力相一致。圖4顯示SRI21009的口服生物可用性。在以200mg/kg的單一劑量經(jīng)口投與SRI21009后可達(dá)到的血漿水平超過(guò)活體外生長(zhǎng)抑制的IC50值。在SRI21009投藥后在血漿中檢測(cè)到可忽略量的舒林酸亞砜、砜或硫化物。圖5A和圖5B顯示SRI21009在小鼠中的毒性相對(duì)于舒林酸的毒性降低。在每天一次的給藥時(shí)程后，估計(jì)舒林酸的最大耐受劑量為50mg/kg，與之相比，SRI21009為300mg/kg。圖6顯示SRI21009在以經(jīng)皮方式植入人類(lèi)結(jié)腸HT29結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的無(wú)胸腺裸小鼠中的抗腫瘤活性。對(duì)此研究來(lái)說(shuō)，以700mg/kg的劑量每?jī)商煲淮谓?jīng)口投與SRI21009。以300mg/kg投與的SRI21009與使用每天一次給藥時(shí)程以50mg/kg投與的舒林酸一樣有效。下文表A顯示與非選擇性COX抑制劑(舒林酸硫化物)、COX-1選擇性抑制劑(吲哚美辛)和COX-2選擇性抑制劑(羅非考昔)相比，SRI21009的COX-1和COX-2抑制活性降低。以IC50值(50％抑制濃度)來(lái)表示化合物的抑制活性。表A已知NSAID和SRI210009的COX-1和Cox-2抑制活性合成舒林酸亞砜的其它衍生物并測(cè)試其對(duì)人類(lèi)HT29結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制活性，顯示于下文表1中。所有衍生物比舒林酸亞砜活性更強(qiáng)，其中若干種衍生物顯示與SRI21004相比相當(dāng)或更大的活性。表B上表中為舒林酸和一組SRI衍生物對(duì)人類(lèi)HT29結(jié)腸腫瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)抑制活性?；钚酝ㄟ^(guò)IC50值(50％抑制濃度)以效力來(lái)表示。注意到本發(fā)明的4-N，N二甲基苯基酰胺化合物并非尤其優(yōu)選的，因?yàn)槠浠钚孕∮?-N，N二甲基芐基酰胺化合物。舉例來(lái)說(shuō)，分別將化合物21590和21623與21275和21540進(jìn)行比較。此外，認(rèn)為SCH3化合物(21623)活性小于相應(yīng)SOCH3(21590)，此至少部分由于其親水性較小，在生物測(cè)定期間造成顯著溶解性問(wèn)題。與本發(fā)明一致，舒林酸衍生物可單獨(dú)或適當(dāng)聯(lián)合使用，以及可與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和其它醫(yī)藥活性化合物(例如各種癌癥治療藥物，包括NSAID)和/或與放射一起組合使用。活性劑可以任何適合量存在于醫(yī)藥組合物中。所述醫(yī)藥組合物可包括通常用于這些目的的組分。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知本文中所述的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑(例如，媒劑、佐劑、賦形劑或稀釋劑)。通常，醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑對(duì)活性化合物呈化學(xué)惰性且在使用條件下不具有有害副作用或毒性。醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑可包括聚合物和聚合物基質(zhì)。為增強(qiáng)活性劑的吸收，醫(yī)藥組合物的另一種添加劑可為環(huán)糊精。載劑的選擇將部分由用于投與組合物的特定方法來(lái)決定。因此，存在多種本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的適合調(diào)配物。用于以經(jīng)口、氣霧劑、非經(jīng)腸、皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、經(jīng)直腸和經(jīng)陰道方式投藥的以下調(diào)配物僅為示范性的且不以任何方式限制。適于口服的調(diào)配物可包括(a)液體溶液，例如溶解于稀釋劑(例如水、生理食鹽水或橙汁)中的有效量化合物；(b)膠囊、藥囊、片劑、口含劑和錠劑，各自含有預(yù)定量呈固體或顆粒形式的活性成分；(c)散劑；(d)存于適當(dāng)液體中的懸浮液；和(e)適合乳液。液體調(diào)配物可包括例如以下稀釋劑水、環(huán)糊精、二甲亞砜和醇，例如乙醇、芐醇、丙二醇、甘油和聚乙烯醇(包括聚乙二醇)，其中加入或未加入醫(yī)藥學(xué)上可接受的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。膠囊形式可為含有(例如)表面活性劑、潤(rùn)滑劑和惰性填充劑(例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉)的普通硬殼或軟殼明膠型。片劑形式可包括一或多種以下各物乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、褐藻酸、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、瓜爾膠、膠狀二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸，和其它賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩沖劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、防腐劑、調(diào)味劑和醫(yī)藥學(xué)相容載劑?？诤瑒┬问娇稍诶缯崽呛桶⒗z或黃芪膠的調(diào)味劑中包含活性成分；以及香錠，其在例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠的惰性基質(zhì)中包含活性成分；乳液和凝膠，其在例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠的惰性基質(zhì)中含有添加的活性成份，乳液和凝膠，除含有活性成分外，其也含有如所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的這些載劑。單獨(dú)或與其它適合組分組合的舒林酸衍生物可制成通過(guò)吸入投與的氣霧劑調(diào)配物?？蓪⑦@些氣霧劑調(diào)配物置于可接受加壓推進(jìn)劑(例如二氯二氟甲烷、丙烷和氮)中。其也可(例如)于噴霧器或霧化器中經(jīng)調(diào)配為非壓力制劑的藥物。適于非經(jīng)腸投與的調(diào)配物包括水性和非水性等張無(wú)菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使得調(diào)配物與預(yù)期接受者的血液等張的溶質(zhì)；和水性和非水性無(wú)菌懸浮液，其可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑?；衔锟捎谏韺W(xué)上可接受的稀釋劑中以例如以下醫(yī)藥載劑投與無(wú)菌液體或液體混合物，包括水；生理食鹽水；右旋糖水溶液和相關(guān)糖溶液；醇，例如乙醇、異丙醇或十六烷醇；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇(例如聚乙二醇400)；甘油縮酮，例如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇；醚；油；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯或乙?；舅岣视王?，其中加入或未加入醫(yī)藥學(xué)上可接受的表面活性劑(例如肥皂或清潔劑)、懸浮劑(例如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑和其它醫(yī)藥佐劑?？捎糜诜墙?jīng)腸調(diào)配物中的油包括石油、動(dòng)物油、植物油或合成油。油的特定實(shí)例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、凡士林油和礦物油。用于非經(jīng)腸調(diào)配物中的適合脂肪酸包括油酸、硬脂酸和異硬脂酸。油酸乙酯和十四烷酸異丙酯為適合脂肪酸酯的實(shí)例。用于非經(jīng)腸調(diào)配物中的適合肥皂包括脂肪堿金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽，且適合清潔劑包括(a)陽(yáng)離子型清潔劑，例如鹵化二甲基二烷基銨和鹵化烷基吡啶；(b)陰離子型清潔劑，例如烷基、芳基和烯烴磺酸酯，烷基烯烴、醚和單甘油酯硫酸酯和磺基丁二酸酯；(c)非離子型清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)兩性清潔劑，例如β-氨基丙酸烷酯和2-烷基咪唑啉季銨鹽；和(e)其混合物。非經(jīng)腸調(diào)配物通常于溶液中含有約0.5重量％到約25重量％的活性成分。適合防腐劑和緩沖劑可用于這些調(diào)配物中。為最小化或消除注射部位處的刺激，這些組合物可含有一或多種非離子型表面活性劑，其具有約12到約17的親水-親脂平衡(HLB)。這些調(diào)配物中表面活性劑的量在約5重量％到約15重量％的范圍內(nèi)。適合表面活性劑包括聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)和環(huán)氧乙烷與由環(huán)氧丙烷與丙二醇縮合形成的疏水性基質(zhì)的高分子量加合物。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員也眾所周知醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。賦形劑的選擇將部分由特定化合物以及用于投與組合物的特定方法來(lái)決定。因此，存在多種本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的適合調(diào)配物。以下方法和賦形劑僅為示范性的且不以任何方式限制。醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑優(yōu)選不會(huì)干擾活性成分的作用且不會(huì)產(chǎn)生不利副作用。適合載劑和賦形劑包括溶劑(例如水、醇和丙二醇)、固體吸收劑和稀釋劑、表面活性劑、懸浮劑、制錠粘合劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑和著色劑。調(diào)配物可呈現(xiàn)于單位劑量或多劑量密封容器(例如安瓿和小瓶)中，且可存儲(chǔ)在冷凍-干燥(凍干)條件下，其在即將使用之前僅需要加入注射用無(wú)菌液體賦形劑(例如，注射用水)?？捎蔁o(wú)菌散劑、顆粒和片劑來(lái)制備臨時(shí)注射溶液和懸浮液。所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員眾所周知對(duì)于可注射組合物的有效醫(yī)藥載劑的要求。參看藥劑學(xué)和制藥實(shí)踐(PharmaceuticsandPharmacyPractice)，賓西法尼亞州費(fèi)城利平科特公司(J.B.LippincottCo.，Philadelphia，PA)，Banker和Chalmers編，238-250(1982)和關(guān)于可注射藥物的ASHP手冊(cè)(ASHPHandbookonInjectableDrugs)，Toissel，第4版，622-630(1986)。適于局部投藥的調(diào)配物包括口含劑，其在例如蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠等調(diào)味劑中包含活性成分；香錠，其在例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠等惰性基質(zhì)中包含活性成分；和漱口液，其在適合液體載劑中包含活性成分；以及乳膏、乳液和凝膠，除含有活性成分外，其還含有如所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的那些載劑。另外，適于經(jīng)直腸投與的調(diào)配物可通過(guò)與例如乳化基質(zhì)或水溶性基質(zhì)等多種基質(zhì)混合而呈現(xiàn)為栓劑形式。適于經(jīng)陰道投與的調(diào)配物可呈現(xiàn)為子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊狀物、發(fā)泡體或噴霧配方的形式，除含有活性成分外，其還含有如所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知適當(dāng)?shù)哪切┹d劑。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，可采用向動(dòng)物外源投與本發(fā)明化合物的適合方法，且盡管可采用一種以上途徑投與特定化合物，但特定途徑可提供比另一條途徑更直接且更有效的反應(yīng)。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療哺乳動(dòng)物(尤其人類(lèi))癌前病狀或發(fā)育異常(即上皮內(nèi)瘤)以及癌癥的方法。所述方法包含向所述哺乳動(dòng)物投與有效治療量的上文所揭示的舒林酸衍生物。關(guān)于這些應(yīng)用，本發(fā)明的方法包括向動(dòng)物(尤其哺乳動(dòng)物且更尤其人類(lèi))投與治療有效量的可有效抑制瘤形成和腫瘤生長(zhǎng)和治療包括癌轉(zhuǎn)移、尤其結(jié)腸直腸癌等惡性疾病的化合物。所述方法也包括投與治療有效量的化合物以治療癌前病變(例如結(jié)腸腺瘤性息肉)和皮膚(光化性角化病)、膀胱、子宮頸、食道、口腔、肺、前列腺和乳房的其它發(fā)育異常病變(有時(shí)稱(chēng)作上皮內(nèi)瘤)。所揭示化合物和組合物可經(jīng)投與以治療多種癌癥，其包括白血病和淋巴瘤，例如急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性非淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、霍奇金氏病(Hodgkin′sDisease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′slymphomas)和多發(fā)性骨髓瘤；兒童期實(shí)體腫瘤，例如腦腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤(WilmsTumor)、骨腫瘤和軟組織肉瘤；常見(jiàn)成人實(shí)體腫瘤，例如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、泌尿系統(tǒng)癌、子宮癌、口腔癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮膚癌、胃癌、卵巢癌、腦腫瘤、肝癌、喉癌、甲狀腺癌、食道癌和睪丸癌。本發(fā)明也涉及治療其中NSAID已顯示益處、但由于環(huán)加氧酶抑制顯示治療不當(dāng)(即炎癥性腸病)或似乎不需要環(huán)加氧酶功效抑制的某些慢性炎癥性病狀，例如某些神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病。在本發(fā)明的上下文中向動(dòng)物(尤其人類(lèi))投與的劑量應(yīng)足以在合理時(shí)間范圍內(nèi)在動(dòng)物中實(shí)現(xiàn)治療反應(yīng)。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到劑量將視多種因素而定，所述因素包括動(dòng)物狀況、動(dòng)物的體重以及癌癥的嚴(yán)重性和階段。適合劑量為將在腫瘤組織中產(chǎn)生已知會(huì)實(shí)現(xiàn)所需反應(yīng)的活性劑濃度的劑量。優(yōu)選劑量為產(chǎn)生對(duì)癌癥的最大抑制、而無(wú)不可控副作用的量。在典型治療中投與的本發(fā)明化合物的總量通常介于每日劑量每公斤小鼠體重約10mg與約1000mg之間，且介于每公斤人類(lèi)體重約100mg與約500mg之間，且更通常介于每公斤體重200mg與約400mg之間。此總量通常(但未必)在約24個(gè)月的時(shí)期內(nèi)約每天一次到約每天三次且更通常在約12個(gè)月的時(shí)期內(nèi)每天兩次以一系列較小劑量投與。劑量大小還將由投藥途徑、時(shí)間選擇和頻率以及可能伴隨化合物投與產(chǎn)生的任何不利副作用的存在、性質(zhì)和程度和所需生理作用來(lái)決定。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到各種病狀或疾病狀態(tài)(尤其慢性病狀或疾病狀態(tài))可能需要延長(zhǎng)治療(包括多次投藥)。所揭示的方法也包含進(jìn)一步投與除本發(fā)明衍生物外的化學(xué)治療劑。就此目的來(lái)說(shuō)可使用任何適合化學(xué)治療劑?；瘜W(xué)治療劑通常選自烷基化劑、抗代謝物、天然產(chǎn)物、抗炎藥、激素類(lèi)藥物、分子靶向藥物、抗血管生成藥物和其它藥物組成的群組。烷基化化學(xué)治療劑的實(shí)例包括卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、洛莫司汀(lomustine)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、美法侖(melphalan)、氮芥(mechlorethamine)、丙卡巴肼(procarbazine)、塞替派(thiotepa)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)、曲他胺(triethylenemelamine)、白消安(busulfan)、哌泊溴烷(pipobroman)、鏈佐星(streptozocin)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、卡鉑(carboplatin)和六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)。作為抗代謝物的化學(xué)治療劑的實(shí)例包括阿糖胞苷氟尿嘧啶(cytosinearabinosidefluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、硫鳥(niǎo)嘌呤(thioguanine)、氮尿苷(floxuridine)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)和克拉屈濱(cladribine)。作為天然產(chǎn)物的化學(xué)治療劑的實(shí)例包括放線(xiàn)菌素D(actinomycinD)、博來(lái)霉素(bleomycin)、喜樹(shù)堿(camptothecins)、道諾霉素(daunomycin)、阿霉素(doxorubicin)、依托泊苷(etoposide)、絲裂霉素C(mitomycinC)、紫杉醇(paclitaxel)、泰素帝多烯紫杉醇(taxoteredocetaxel)、替尼泊苷(tenisposide)、長(zhǎng)春新堿(vincristine)、長(zhǎng)春堿(vinblastine)、長(zhǎng)春瑞賓(vinorelbine)、黃膽素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神霉素(mithramycin)和脫氧助間型霉素(deoxycoformycin)。激素類(lèi)藥物的實(shí)例包括抗雌激素受體拮抗劑，例如它莫西芬(tamoxifen)和氟維司群(fluvestrant)；芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑(anastrozole)；雄激素受體拮抗劑，例如環(huán)丙孕酮(cyproterone)和氟他胺(flutamine)，以及促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，例如亮丙立德(leuprolide)?？寡姿幍膶?shí)例包括腎上腺類(lèi)皮質(zhì)激素，例如潑尼松(prednisone)；和非甾體抗炎藥，例如舒林酸或賽利克西(celecoxib)。分子靶向藥物的實(shí)例包括單克隆抗體，例如利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)；和小分子，例如伊馬替尼(imatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、歐替佐米(ortizumib)?？寡苌伤幬锏膶?shí)例包括沙立度胺(thalidomide)和貝伐單抗(bevacizimab)。前述其它化學(xué)治療劑的實(shí)例包括米托坦(mitotane)、三氧化二砷、維甲酸(tretinoin)、沙立度胺、左旋咪唑(levamisole)、左旋天冬酰胺酶和羥基脲。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“包含”(和其語(yǔ)法變化形式)是以“具有”或“包括”的包括性意義使用且并非以“僅由……組成”的排他性意義使用。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“一”和“所述”應(yīng)理解為涵蓋復(fù)數(shù)以及單數(shù)。先前描述說(shuō)明且描述本發(fā)明。另外，本發(fā)明僅顯示并描述優(yōu)選實(shí)施例，但如上文所述，應(yīng)了解其能夠以各種其它組合、更改使用且用于其它環(huán)境中且其能夠在如本文中所表示的本發(fā)明概念的范圍內(nèi)改變或更改，此與上述教示和/或相關(guān)技術(shù)的技能或知識(shí)相匹配。上文中所述的實(shí)施例進(jìn)一步打算說(shuō)明申請(qǐng)人已知的最佳模式且使得所屬領(lǐng)域的其它技術(shù)人員能夠在這些或其它實(shí)施例中且在其特定應(yīng)用或用途所需要的各種更改的情況下利用本發(fā)明。因此，描述并不打算將本發(fā)明限制為本文中所揭示的形式。此外，希望將隨附權(quán)利要求理解為包括替代性實(shí)施例。本說(shuō)明書(shū)中所引用的所有公開(kāi)案和專(zhuān)利申請(qǐng)案是以引用的方式并入本文中，且對(duì)于任何和所有目的來(lái)說(shuō)，如同已特定且個(gè)別地將各個(gè)公開(kāi)案或?qū)＠暾?qǐng)案以引用的方式并入本文中一樣。權(quán)利要求1.一種由下式表示的化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為CH3S＝O、CH3S、HOS(＝O)2或CH3S(＝O)2；Z為鹵素；R1為(CH2)mY；其中Y選自由氫、烷基、氨基、氨基烷基和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元或6元環(huán)組成的群組；R2為(CH2)mW；其中W選自由氨基、氨基烷基和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元或6元環(huán)組成的群組；或其中R1與R2互連并與氮連接形成飽和或不飽和5元或6元環(huán)，其可視情況含有另一個(gè)雜原子且可視情況經(jīng)取代，且m為0到8的整數(shù)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為CH3S(＝O)2。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為CH3S。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為CH3S＝O。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺酰基)苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為5-氟-2-甲基-N-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-N-[2-(1-哌嗪基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺酰基)苯基]亞甲基]-N-[2-(3-吡啶基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為N，2-二甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-1-[[4-乙基亞磺?；?苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為N-(2-氨基乙基)-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺酰基)苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基硫基)苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-N-(苯基甲基)-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為5-氟-N-(2-呋喃基甲基)-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺酰基)苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為5-氟-N-[2-(4-咪唑基)乙基]-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺酰基)苯基]亞甲基-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為5-氟-N-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為2-[5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基磺酰基)苯基]亞甲基]-1H-茚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪基)乙酮或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基硫基)苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為N，2-二甲基-(Z)-5-氟-2-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-3-[[4-(甲基硫基)苯基]亞甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為N-[[4-(二甲基氨基)苯基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為N-[2-(二甲基氨基)乙基]-(Z)-5-氟-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]亞甲基]]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基硫化物)苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。26.一種醫(yī)藥組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一權(quán)利要求所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。27.一種治療哺乳動(dòng)物癌前病狀或癌癥的方法，其包含向所述哺乳動(dòng)物投與有效治療量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一權(quán)利要求所述的化合物。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述癌癥為結(jié)腸癌。29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述治療量為每公斤所述哺乳動(dòng)物的體重約10mg到約1000mg。30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述治療量為每公斤所述哺乳動(dòng)物的體重約100mg到約500mg。31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述治療是在24個(gè)月的時(shí)期內(nèi)每天一次到約每天3次進(jìn)行。32.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述衍生物是以經(jīng)口、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)方式投與。33.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類(lèi)。34.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一權(quán)利要求所述的化合物的方法，其包含使舒林酸(sulindac)與由式NH2(CH2)mNR1R2表示的化合物反應(yīng)。全文摘要本發(fā)明提供舒林酸(sulindac)衍生物以及含有其的醫(yī)藥組合物和用于癌前病狀和治療癌癥的用途。舒林酸衍生物也適用于治療慢性炎癥性病狀。也提供一種制備所述衍生物的方法。文檔編號(hào)A61K31/74GK101365461SQ200780001936公開(kāi)日2009年2月11日申請(qǐng)日期2007年1月4日優(yōu)先權(quán)日2006年1月4日發(fā)明者加里·普拉扎,羅伯特·雷諾茲申請(qǐng)人:南方研究所