專利名稱：一種環(huán)氧化合物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及諸如油、酯和蠟的環(huán)氧化合物的應(yīng)用，特別是一種從斑鳩 菊科種子的斑鳩菊油中提起的環(huán)氧化合物的應(yīng)用
背景技術(shù)：
許多組合物的不可食用油可得自斑鳩菊屬植物。自然界有許多不同品 種的斑雞菊屬植物，可由這許多的植物得到油。通常將得自斑鳩菊屬植物 的油稱為斑鳩菊油。本文中對(duì)斑鳩菊油的定義為由斑鳩菊屬植物提取的油， 而對(duì)斑雞菊科油的定義為由斑鳩菊科植物提取的油。像其它植物油一樣， 斑鳩菊油含有甘油酯混合物，主要為甘油三酯，三種酯化在一個(gè)甘油分子 上的脂肪酸的組合物。像其它蔬菜油一樣，斑鳩菊油的組成可變化，取決 于提取其的植物部位(根、葉、莖、種子等)。例如，得自斑鳩菊科種子的 斑雞菊科油不同于得自斑鳩菊科葉子的斑鳩菊科油。例如，得自斑鳩菊科
種子的斑鳩菊科油含有濃度約為50%至80%的斑鳩菊酸，然而得自斑鳩菊科 葉子的斑鳩菊屬油含有濃度為0. 5%或更少的斑鳩菊酸。
斑鳩菊酸為一種環(huán)氧化脂肪酸，也稱順-12， 13-環(huán)氧一18碳一順一9 —烯酸。
專利W0 02/055011披露了在囊泡、微團(tuán)和配位劑生產(chǎn)中具有至少一種 得自諸如斑鳩菊油的蔬菜油的脂肪酸鏈的雙親聚合物的應(yīng)用。此文獻(xiàn)未公 開(kāi)該斑鳩菊油是否斑鳩菊科油。
專利W0 03/047499披露了利用雙親化合物形成藥物靶向中應(yīng)用的囊泡
或脂質(zhì)體。
專利EP-A-1198237公開(kāi)了應(yīng)用由驅(qū)蟲(chóng)菊(也稱驅(qū)蟲(chóng)斑雞菊)的種子得 到的提取物，治療例如膿皰病和痤瘡以及真菌感染皮膚和指甲的皮膚病。 專利US-A-5693327公開(kāi)了應(yīng)用含驅(qū)蟲(chóng)菊的提取物的組合物，其組合物可以 適于外敷的形式，用于治療牛皮癬、濕疹和扁平苔蘚。已知得自驅(qū)蟲(chóng)菊種 子的油含有比斑鳩菊科油明顯少的斑鳩菊酸。
專利DD91617公開(kāi)了一種用于化妝、皮膚醫(yī)學(xué)和清潔目的的可乳化油， 該油包括植物油或動(dòng)物油與油溶性乳化劑的混合物，該乳化劑具體為羥乙 基化表面活性化合物和環(huán)氧化脂肪酸甘油三酸酯，例如環(huán)氧化大豆油。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者己驚奇地發(fā)現(xiàn)斑鳩菊科油和其它相類似的油和蠟有許多新的 和意想不到的利用方式。
本發(fā)明，在其許多方面，如所附權(quán)利要求中規(guī)定的。
在第一方面，本發(fā)明提供在制備用于哺乳動(dòng)物皮膚上損傷治療的化合 物中應(yīng)用可從斑雞菊科種子提取得到的環(huán)氧化合物。該治療的較好方法是 在該損傷表面敷用該化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供包含可從斑鳩菊科種子提取得到的環(huán)氧化合 物的潤(rùn)膚組合物。該潤(rùn)膚組合物可用于在哺乳動(dòng)物皮膚損傷表面敷用的治 療?；蛘撸摑?rùn)膚組合物可用于在哺乳動(dòng)物皮膚表面敷用以防止或減少該 皮膚損傷復(fù)發(fā)的預(yù)防性治療。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種劑型，其可為包含得自斑鳩菊科種子 的植物原料、植物藥有效成分和/或植物成分的植物藥。術(shù)語(yǔ)"藥物"、"植 物藥"、"植物原料"，"植物藥有效成分"和"植物成分"是本領(lǐng)域技術(shù)人
員所熟知的術(shù)語(yǔ)，但讀者如有疑問(wèn)應(yīng)該參考專利WO-A-05079823中提供的 術(shù)語(yǔ)定義，該有關(guān)定義通過(guò)引用并入本文。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了對(duì)哺乳動(dòng)物外敷可從斑鳩菊科種子提取 得到的環(huán)氧化合物治療哺乳動(dòng)物皮膚損傷的方法。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供通過(guò)預(yù)防性外敷包含可從斑鳩菊科種子提 取得到的環(huán)氧化合物的潤(rùn)膚組合物以防止或減少哺乳動(dòng)物皮膚損傷復(fù)發(fā)的 方法。
在具有上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，該皮膚損傷可由皮疾病引起。該 疾病可以是一種感染，例如細(xì)菌感染、病毒感染或真菌感染。這樣的皮膚 病實(shí)例包括牛皮癬、皮炎、潰瘍或濕疹。
在具有上述方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，該損傷為創(chuàng)傷，例如擦傷、切 傷、抓傷或燒傷。
該損傷可為皮膚炎癥，例如可由感染或由例如燒傷的外傷引起。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供具有至少一種與其鍵合的環(huán)氧油、環(huán)氧蠟 或環(huán)氧脂肪酸酯的蛋白質(zhì)。較合適的是，該至少一種的環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或 環(huán)氧脂肪酸酯是可從斑鳩菊科種子提取得到的。
在其它方面，本方面提供改變蛋白質(zhì)的i)大小、ii)免疫原性，或iii) 生物半衰期的方法。這些方面的每一個(gè)中，該方法包括將至少一個(gè)環(huán)氧油、 環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯與該蛋白質(zhì)鍵合。
在另一個(gè)方面，本方面提供包括鍵合至少一個(gè)環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧 脂肪酸酯的生物活性分子的化合物。較合適的是，該至少一個(gè)環(huán)氧油、環(huán) 氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯是可從斑鳩菊科種子提取得到的。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備例如緩釋型藥用活性化合物(前體藥
物)的生物活性化合物的方法，包括使生物活性化合物鍵合至少一個(gè)環(huán)氧 油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯。
上述每一個(gè)方面中，該環(huán)氧化合物、油、酯或蠟從斑鳩菊科種子得到 較好。例如，該環(huán)氧化合物、油、酯或蠟如同天然存在于從斑鳩菊科種子 得到的斑鳩菊科油中。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供在制備用于治療哺乳動(dòng)物皮膚損傷的組合 物中應(yīng)用可從斑鳩菊屬植物提取得到的環(huán)氧化合物，其中該損傷為創(chuàng)傷， 例如擦傷、切傷、抓傷或燒傷。該治療較好的方式是在損傷表面敷用該組 合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供包含可從斑鳩菊屬植物提取得到的環(huán)氧化 合物的潤(rùn)膚組合物。該潤(rùn)膚組合物可用于通過(guò)對(duì)哺乳動(dòng)物皮膚損傷表面敷 用的治療，其中該損傷為創(chuàng)傷，例如擦傷、切傷、抓傷或燒傷。此外，該 潤(rùn)膚組合物可用于對(duì)哺乳動(dòng)物皮膚表面敷用的預(yù)防性治療以防止或減少最 初由創(chuàng)傷，例如擦傷、切傷、抓傷或燒傷引起的該皮膚損傷的復(fù)發(fā)。
在另 一個(gè)方面，本發(fā)明通過(guò)對(duì)哺乳動(dòng)物外敷可從斑鳩菊屬植物提取得 到的環(huán)氧化合物提供治療哺乳動(dòng)物皮膚損傷的方法，其中該損傷為創(chuàng)傷， 例如擦傷、切傷、抓傷或燒傷。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供通過(guò)預(yù)防性外敷包含可從斑鳩菊屬植物提 取得到的環(huán)氧化合物的潤(rùn)膚組合物治療哺乳動(dòng)物皮膚以防止最初由創(chuàng)傷引 起的哺乳動(dòng)物皮膚損傷的復(fù)發(fā)的方法。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明通過(guò)對(duì)哺乳動(dòng)物外敷可從斑鳩菊屬植物提取得 到的油提供治療哺乳動(dòng)物皮膚上的損傷的方法，其中該損傷為創(chuàng)傷，例如 擦傷、剌傷、刮傷或燒傷，
在另一個(gè)方面，本發(fā)明通過(guò)預(yù)防性外敷包含可從斑鳩菊屬植物提取得 到的油的潤(rùn)膚組合物，治療哺乳動(dòng)物皮膚以防止和減少最初由損傷引起的 哺乳動(dòng)物皮膚損傷的復(fù)發(fā)的方法。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供作為抗炎癥藥的環(huán)氧化合物，例如通過(guò)可 從諸如斑鳩菊科種子的斑鳩菊屬植物提取得到的環(huán)氧化合物的應(yīng)用。例如， 本發(fā)明提供環(huán)氧化合物，例如通過(guò)可從諸如斑鳩菊科種子的斑鳩菊屬植物 提取得到的環(huán)氧化合物在制備一種通過(guò)在哺乳動(dòng)物的皮膚損傷表面敷用以 治療的組成物中的應(yīng)用，其中該損傷為炎癥，例如燒傷，和/或由細(xì)菌引起 的，例如痤瘡、諸如濕疹的病毒或真菌感染。該環(huán)氧化合物可為斑鳩菊酸 或斑雞菊油，例如斑鳩菊科油。該環(huán)氧化合物為斑鳩菊科油。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供通過(guò)對(duì)哺乳動(dòng)物皮膚上的損傷表面敷用包 括環(huán)氧化合物的組成物治療皮膚損傷的方法，其中該損傷由皮膚的炎癥和/ 或感染引起。該環(huán)氧化合物可為通過(guò)從例如斑鳩菊科種子的斑鳩菊屬植物 提取得到的環(huán)氧化合物。該環(huán)氧化合物可為斑鳩菊酸或斑鳩菊油，例如斑 鳩菊科油。該環(huán)氧化合物以斑鳩菊科油較為合適。
當(dāng)斑鳩菊油或斑鳩菊科油用于本發(fā)明時(shí)，可使用粗制斑鳩菊油或粗制 斑鳩菊科油，但也可使用純化斑鳩菊油或純化斑鳩菊科油。還可通過(guò)提純 進(jìn)一步加工粗制的或純化油。提純粗制的或純化油可提供游離脂肪酸含量
少于O. 25%的油。
在本文中凡提及一種產(chǎn)品可由一種植物或其它指定源得到，則該產(chǎn)品 由該植物或其它指定源獲得較為合適。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)"油"指不揮發(fā)性油。同樣地，油為甘油酯的混合 物，包括，例如甘油三酸酯、甘油二酸酯和甘油一酸酯。這樣的油還可包
括部分游離脂肪酸和甘油。甘油酯分子為至少一個(gè)連接至甘油分子的脂肪 酸。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)"油"還包含甘油酯，即單一類型的甘油酯組 成的非混合油。
油中的甘油酯通常由脂肪酸組合而成。環(huán)氧油為包含某些含有環(huán)氧基 團(tuán)的脂肪酸的甘油酯的油。該油可包含不只一種類型含有環(huán)氧基團(tuán)的脂肪
酸。該油中較合適是至少50%，更合適是至少60%，更好是至少70%，再更 好是至少75% ，最好是至少80%的脂肪酸鏈包含環(huán)氧基團(tuán)。當(dāng)術(shù)語(yǔ)"油" 應(yīng)用于非混合甘油酯時(shí)，該甘油酯分子包含至少一個(gè)含有至少一個(gè)環(huán)氧基 團(tuán)的脂肪酸。
包含該環(huán)氧基團(tuán)的該脂肪酸可天然含該環(huán)氧基團(tuán)，或通過(guò)人工環(huán)氧化 改變?cè)撝舅崾蛊浒辽僖粋€(gè)環(huán)氧基團(tuán)。可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的 標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)對(duì)該脂肪酸進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)。該脂肪酸天然含環(huán)氧基團(tuán)較好。這 樣的脂肪酸包括，但不限于斑鳩菊酸。
該油以斑鳩菊科油較為合適。得自斑鳩菊科的斑鳩菊科油包含作為其 主要脂肪酸的斑鳩菊酸為本領(lǐng)域所熟知。斑鳩菊科酸占由斑鳩菊科種子提 取的斑鳩菊科油中的總脂肪酸的約75%至80 %，其余為例如亞油酸、油酸
和硬脂酸。
蠟為長(zhǎng)鏈單羥基醇的脂肪酸酯。環(huán)氧蠟為該脂肪酸或醇鏈中的一個(gè)或 兩個(gè)包含至少一個(gè)環(huán)氧基團(tuán)的蠟。該脂肪酸鏈包含至少一個(gè)環(huán)氧基團(tuán)較為 合適。
蠟通常包含醇脂肪酸酯的混合物。該蠟中的所有脂肪酸酯包含環(huán)氧基 團(tuán)較為合適。
所使用的術(shù)語(yǔ)"蠟"在本文中還包括僅含單一的單羥基醇的單脂肪酸酯。
環(huán)氧蠟可天然或人工環(huán)氧化。天然環(huán)氧蠟為其中的該脂肪酸和醇鏈中 的一個(gè)或兩個(gè)天然地包含至少一個(gè)環(huán)氧基團(tuán)的蠟。人工環(huán)氧蠟為其中的該 脂肪酸和醇鏈中的一個(gè)或兩個(gè)已人工改變以引入至少一個(gè)環(huán)氧基團(tuán)。該酯 可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)。
術(shù)語(yǔ)"脂肪酸酯"意為任何包括脂肪酸的酯。實(shí)例包括脂肪酸甲酯、 乙酯或丙酯。環(huán)氧脂肪酸酯為其內(nèi)的該脂肪酸包含至少一個(gè)環(huán)氧基團(tuán)。
包含該環(huán)氧基團(tuán)的該脂肪酸可天然包含環(huán)氧基團(tuán)或通過(guò)人工環(huán)氧化改 變?cè)撝舅崾蛊浒辽僖粋€(gè)環(huán)氧基團(tuán)。該脂肪酸可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員 所知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)。該脂肪酸天然包含環(huán)氧基團(tuán)較好。這樣 的脂肪酸包括但不限于斑鳩菊酸。
環(huán)氧基團(tuán)為碳一碳一氧環(huán)，具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的結(jié)構(gòu)。該術(shù) 語(yǔ)為本領(lǐng)域所熟知，且容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解。
發(fā)明者曾發(fā)現(xiàn)環(huán)氧基團(tuán)為環(huán)氧油、酯和蠟提供了很有用的特性，例如 結(jié)合蛋白質(zhì)的能力，使之在包括治療皮膚病的醫(yī)療用途方面有用。
皮膚病為影響皮膚的疾病，包括但不限于牛皮癬、皮炎、潰瘍和濕疹。
本發(fā)明還提供一種治療皮膚病的方法，包括敷用環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán) 氧脂肪酸酯至需要其的對(duì)象。最好是環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯處于 醫(yī)藥學(xué)上可接受的狀態(tài)，可能已與載體或媒介物組合。
最好是該環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯適于外敷。
本發(fā)明還提供該環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯在制備用于治療創(chuàng)傷 的藥物中的應(yīng)用。
特別地，該藥物最好是用于加強(qiáng)該創(chuàng)傷治愈過(guò)程。創(chuàng)傷為外部原因引
起的器官或組織的正常結(jié)構(gòu)的破裂，該外部原因包括，例如擦傷、切傷、 抓傷、戳破和燒傷。該藥物最好是用于皮膚創(chuàng)傷的治療。
本發(fā)明還提供包括對(duì)需要其的對(duì)象敷用環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸 酯治療創(chuàng)傷的方法。
該環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯最好是處于醫(yī)藥學(xué)上可接受的狀態(tài)， 可能已與載體或媒介物組合。
該環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯最好是用于外敷。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供結(jié)合了至少一個(gè)環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧 脂肪酸酯分子的蛋白質(zhì)。
該環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯最好是根據(jù)與本發(fā)明的第一個(gè)方面 的關(guān)系定義。
該環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯最好是通過(guò)該環(huán)氧基團(tuán)結(jié)合該蛋白 質(zhì)。該環(huán)氧基團(tuán)最好是允許通過(guò)該蛋白質(zhì)上的羥基、巰基或氨基鍵合該蛋白質(zhì)。
通過(guò)將該環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯連接到該蛋白質(zhì)上，該蛋白 質(zhì)大小會(huì)增加，該蛋白質(zhì)的免疫原性改變了、特別降低了，在例如將該蛋 白質(zhì)注入血流中時(shí)，其潛在半衰期改變了、特別增加了。
與該蛋白質(zhì)結(jié)合的環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯以多于1個(gè)合適，
多于2個(gè)較好，多于3個(gè)更好，多于4個(gè)又更好，多于5個(gè)再更好，多于6
個(gè)最好。
如本領(lǐng)域所熟知，蛋白質(zhì)為氨基酸鏈。本文所使用的術(shù)語(yǔ)蛋白質(zhì)包括 任意長(zhǎng)度的氨基酸鏈，并且包括還可另稱為肽或多肽的分子。本發(fā)明涉及 的蛋白質(zhì)可為天然蛋白質(zhì)或可為人造蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)可糖基化。
如果該蛋白質(zhì)是產(chǎn)生免疫性的，它特別有用。
本發(fā)明還提供結(jié)合了至少一個(gè)環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯分子的 用于治療用途的蛋白質(zhì)。
本發(fā)明還提供改變蛋白質(zhì)大小、免疫原性或生物半衰期的方法，該方 法包括將一個(gè)或更多的環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯分子在堿催化下鍵 合到該蛋白質(zhì)上。
術(shù)語(yǔ)"堿催化"意為在堿性pH即大于7的pH下實(shí)施該方法。較合適 的pH為8至12， 8至11更好，8.5至10.0最好。
該方法在例如碳酸氫鈉/氫氧化鈉或碳酸鹽等非活性緩沖液中實(shí)施較合適。
多于一個(gè)環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯分子鍵合到該蛋白質(zhì)上較好。 更好的是三個(gè)或更多個(gè)分子鍵合到該蛋白質(zhì)上。
還提供改變蛋白質(zhì)大小、免疫原性或半衰期的環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧 脂肪酸酯的應(yīng)用。
免疫原性意為在將蛋白質(zhì)或其它分子放入特定對(duì)象的身體內(nèi)時(shí)產(chǎn)生免 疫反應(yīng)的傾向。該術(shù)語(yǔ)為本領(lǐng)域所熟知。能夠改變蛋白質(zhì)的免疫原性，特 別是降低它，以便有用的蛋白質(zhì)在不產(chǎn)生大的或有害的免疫反應(yīng)下提供給 個(gè)體是特別有用的。
生物半衰期是對(duì)蛋白質(zhì)或其它分子保持可提供其生物功能的時(shí)間的測(cè) 量，例如，當(dāng)注入特定對(duì)象的血流內(nèi)時(shí)。生物半衰期意為半數(shù)蛋白質(zhì)分解 所用時(shí)間。該術(shù)語(yǔ)為本領(lǐng)域所熟知。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供結(jié)合小分子的環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂 肪酸酯。術(shù)語(yǔ)"小分子"指當(dāng)將其引入身體內(nèi)時(shí)馬上有生物活性的分子，
例如藥用活性化合物。該小分子最好是藥用分子。這樣的小分子包括但不 限于甲氨蝶呤、氨基蝶呤、氨基水楊酸鹽、阿霉素。
小的生物活性分子是通過(guò)該環(huán)氧基團(tuán)鍵合到該環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧
脂肪酸酯上。
通過(guò)將該小分子連接到該環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯可改變其用 途，例如該分子的體內(nèi)釋放特性。特別地，可能得到持續(xù)的或延長(zhǎng)的釋放，
例如緩慢釋放。
還提供治療用的結(jié)合至小分子上的環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯。 本發(fā)明還提供在堿催化下通過(guò)將該分子結(jié)合到環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪 酸酯改變分子的使用釋放特性的方法。
術(shù)語(yǔ)"堿催化"意為在堿性pH下，即大于7的pH下實(shí)施該方法。該 pH為8至12較好，8至11更好，8.5至10.0最好。還提供改變小分子 的釋放特性的環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯的應(yīng)用。
任何引入身體內(nèi)的小分子立即發(fā)生生物活性。將其共價(jià)鍵合至例如環(huán) 氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯等另一個(gè)分子上則該藥不會(huì)馬上生效，但隨 著身體中的酶水解該油與該藥之間的鍵就產(chǎn)生活性，即其形成前體藥物。
雖然不希望與該解釋任意程度地捆綁在一起，發(fā)明者認(rèn)為環(huán)氧化合物 的性能是歸于該斑鳩菊酸本身和/或斑鳩菊酸的環(huán)氧化衍生物上的該環(huán)氧 基團(tuán)的存在。
斑鳩菊科油可從斑鳩菊科種子通過(guò)包括收獲該種子及在壓搾機(jī)內(nèi)壓搾 該種子的過(guò)程提取。如此得到的油可通過(guò)例如過(guò)濾的純化除去固體雜質(zhì)， 并且例如通過(guò)木炭可進(jìn)一步純化以便獲得基本無(wú)色的油。該種子可收獲后 立即壓榨，或在壓榨前經(jīng)過(guò)一個(gè)或多個(gè)處理步驟。例如，在壓榨前，收獲
的種子可經(jīng)過(guò)熱處理，例如將該種子與溫度高于5(TC的水接觸，水沸騰更 好，進(jìn)行一段時(shí)間，以足夠?qū)⒃摲N子的成分加熱到高于5(TC的溫度，高于 8(TC更好；和/或可干燥該收獲的種子至水含量占種子總重量的10%或更少。 一個(gè)較好的工藝是該種子收獲后與沸水接觸至少15分鐘，例如約1至1. 5 小時(shí)，干燥至水含量占總重量的6-8%，隨后壓榨以釋出該油。據(jù)認(rèn)為該熱 處理過(guò)程引起脂肪酶失活。脂肪酶存在于斑鳩菊屬種子中，并且已知其易 分解三酰甘油以產(chǎn)出游離脂肪酸。本發(fā)明所使用的斑鳩菊油以包含總重量 的不超過(guò)5 0/。的游離酸較為合適，游離酸少于總重量的2%更好。


現(xiàn)僅參考附圖例證性詳細(xì)描述本發(fā)明，其中
圖1A和1B為有牛皮癬的對(duì)象開(kāi)始用斑鳩菊科油治療后1天和8天所 拍攝的照片。
圖2A和2B為有創(chuàng)傷的對(duì)象在創(chuàng)傷產(chǎn)生的當(dāng)天和開(kāi)始用斑鳩菊科油治 療后9天所拍攝的照片。
圖3A和3B為有漬瘍的對(duì)象在開(kāi)始用斑雞菊屬油治療的當(dāng)天和11天后 所拍攝的照片。
具體實(shí)施例方式
在如下實(shí)施例中，斑鳩菊科油意為由斑鳩菊科種子提取的斑鳩菊科油。
實(shí)施例l:斑雞菊科油的純化
可經(jīng)兩次通過(guò)活性炭純化0. 5升粗制(黑色)斑鳩菊科油。將該炭(200 克)放于玻璃(或塑料)柱內(nèi)，并允許該油以約0.5升/小時(shí)的流速流過(guò)。 通過(guò)該柱后，可收集黃色斑鳩菊科油，可以相同流率再通過(guò)相同的柱獲得 完全的斑鳩菊科油脫色作用。該炭可為水族過(guò)濾器用的Eheim炭粒。
實(shí)施例2:創(chuàng)傷治愈
在2005年2月，因菜刀的意外事件，在對(duì)象的左手經(jīng)拇指底部產(chǎn)生14mm 長(zhǎng)的鋒利傷口。該傷口清潔且開(kāi)口，盡管使用了橡皮膏，但48小時(shí)后不能 治愈，且仍出血。將約0.25ml純化斑鳩菊科油擦進(jìn)紅腫的傷口內(nèi)，再貼橡 皮膏。24小時(shí)后，除掉橡皮膏，注意到該傷口已經(jīng)開(kāi)始"接合"，且該開(kāi)口 截面的尺寸已經(jīng)減少至8. 5mrn。再施用0. 25ml斑鳩菊科油，并如前擦進(jìn)傷 口。不再貼橡皮膏。再過(guò)48小時(shí)后，注意到該傷口己經(jīng)完全閉合，且該治 愈正常地進(jìn)行中。隨后再施用0.25ml斑鳩菊科油并擦進(jìn)傷口。再經(jīng)60'小 時(shí)后完成治愈，僅留下薄銀狀疤痕。
實(shí)施例3:創(chuàng)傷治愈
2005年5月，撕裂的拇指甲(右手且從右至左)引起對(duì)象的指甲和肉 之間出現(xiàn)4mm傷口。這樣的傷口在過(guò)去一直是難以治愈的，且需幾周時(shí)間。 用棉簽除去傷口處的血并盡可能地使該處干燥。施用0. 15ml斑鳩菊科油， 并貼橡皮膏蓋住該處。77小時(shí)后除去橡皮膏。該傷口己經(jīng)有效治愈。所有 流血停止，可觀察到正常的痕線。該傷口開(kāi)著，但沒(méi)有發(fā)生問(wèn)題。
實(shí)施例4:創(chuàng)傷治愈
如圖2A所示，對(duì)象在兩個(gè)手指上有傷口。該對(duì)象每天一次或二次敷用 少量斑鳩菊科油。9天后，傷口已治愈，如圖2B所示。
實(shí)施例5:潰瘍治愈
如圖3A所示，對(duì)象在其腿上有潰瘍。該對(duì)象每天一次或二次施用少量
斑鳩菊科油。ll天后該潰瘍已治愈，如圖3B所示。
實(shí)施例6:非特異性皮膚過(guò)敏治療
在2005年3月，非特異性病毒感染后，對(duì)象的兩條胳膊和兩條腿發(fā)癢。 施用所知的外用藥例如￡45@、￡1^&乂@和使用例如BenadryW和Zirtel^的抗 組胺基藥物不能減輕該問(wèn)題。因此胳膊和腿的一些區(qū)域被抓傷，并且露肉 和紅腫。將斑鳩菊科油倒在手掌上，并通過(guò)兩種方式施用(i)每天一次， 共三天，將斑鳩菊科油敷于破裂的抓傷的皮膚上。癢明顯減輕(在10個(gè)單 位的標(biāo)度上由7至3)，且開(kāi)口的皮膚損傷快速治愈。(ii)在未破裂但發(fā)癢 的皮膚處敷斑鳩菊科油。癢明顯減輕(在10個(gè)單位的標(biāo)度上由8至2)。連 續(xù)施用4天。當(dāng)治療停止時(shí)，在該作用區(qū)域沒(méi)有再發(fā)癢。
實(shí)施例7:牛皮癬治療
對(duì)象在其胸上有中度牛皮癬發(fā)生。對(duì)象每天對(duì)該區(qū)域敷純斑鳩菊科油。 二天后，該區(qū)域停止發(fā)癢，并且8天后該牛皮癬實(shí)際上消失。圖1A和1B 顯示最初施用斑鳩菊科油1天和8天后的牛皮癬狀況。
實(shí)施例8:蛋白質(zhì)結(jié)合
斑九鳥(niǎo)菊科油和其它環(huán)氧油及蠟中的天然環(huán)氧鍵允許堿催化(pH9. 0)的 通過(guò)蛋白質(zhì)的羥基、巰基或氨基進(jìn)行的蛋白質(zhì)鍵合，例如?；蛉说难迩?蛋白、細(xì)胞色素C等。
通過(guò)該方式，可增加該蛋白質(zhì)大小、降低其免疫原性(通過(guò)"偽裝"
且隨后調(diào)理作用減少)、改變注入血流中的蛋白質(zhì)潛在半衰期。立體化學(xué)計(jì)
算表明約2至4個(gè)甘油三酸酯分子可以結(jié)合到平均35000道爾頓的蛋白質(zhì)鏈上。
堿催化的斑鳩菊科油與BSA的反應(yīng)表明該蛋白質(zhì)分子大小從約67000 道爾頓增加至約75000道爾頓(通過(guò)高效液相色譜確定的)，表明每個(gè)67000 道爾頓的初始蛋白質(zhì)結(jié)合了約7至8個(gè)甘油三酸酯分子。
按如下獲得蛋白質(zhì)結(jié)合5ml的5mg/ml白蛋白(在0. 1MNaHC03 - NaOH 中，pH9. 2下)與2.0ml斑雞菊科油在25匸下混合24小時(shí)，連續(xù)攪拌。隨 后在50mM磷酸鉀、p朋.9、 100mMNaCl平衡過(guò)的s印hacryl 5200柱上用色 層法分離該混合物。通過(guò)UV吸收檢測(cè)該蛋白質(zhì)峰，收集并再用色層法分離 以除去所有游離斑鳩菊科油痕量。
已知通過(guò)將分子結(jié)合到蛋白質(zhì)上改變蛋白質(zhì)大小和表面特性來(lái)改變蛋 白質(zhì)影響該蛋白質(zhì)的免疫原性和半衰期。
實(shí)施例9:小分子結(jié)合
通常需要改進(jìn)小分子藥物在身體內(nèi)的釋放特性以得到持續(xù)的或延長(zhǎng)的 釋放。又通過(guò)斑雞菊科油的環(huán)氧化物可能得到含氨基、巰基或羥基(或其 它適合的親核)官能團(tuán)的小分子的堿催化(pH 8.0至IO.O)結(jié)合。該方法
適用大范圍的小分子。氨甲蝶呤實(shí)驗(yàn)表明通過(guò)該分子相對(duì)不活潑的氨基進(jìn) 行的結(jié)合發(fā)生在pH 9.5。據(jù)分析，共價(jià)鍵合似乎是在一個(gè)氨甲蝶呤分子與 一個(gè)甘油三酸酯單元間發(fā)生。
按如下獲得小分子結(jié)合利用0. 1M NaOH緩沖至pH 9. 6的10ml的 3mg/ml甲氨蝶呤與2. 5ml斑鳩菊科油在25'C下混合24小時(shí)，持續(xù)攪拌。
隨后旋蒸該混合物至3. 5ml，在0. 1M NaHC03、 pH 8.5條件下平衡過(guò)的 S印hadox G-25柱上用色層法分離。第二次過(guò)柱后收集代表耦合了甲氨蝶呤 的斑鳩菊科油的黃色峰，再次用色層法分離以確保純度。質(zhì)譜分析表明每 個(gè)甘油三酸酯平均鍵合了 一個(gè)甲氨蝶呤。
權(quán)利要求
1.一種環(huán)氧化合物的應(yīng)用，該環(huán)氧化合物是從斑鳩菊科種子提取得到，其 特征在于該環(huán)氧化合物可作為治療哺乳動(dòng)物皮膚損傷的組合物的用途。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種環(huán)氧化合物的應(yīng)用，其特征在于所述治療為將該組合物敷于皮膚損傷表面。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種環(huán)氧化合物的應(yīng)用，其特征在于該組合 物為用于治療由皮膚病引起的損傷的藥劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種環(huán)氧化合物的應(yīng)用，其特征在于所述皮膚病 為牛皮癬、皮炎、潰瘍或濕疹。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種環(huán)氧化合物的應(yīng)用，其特征在于所述組 合物為藥劑且該損傷為創(chuàng)傷。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種環(huán)氧化合物的應(yīng)用，其特征在于所述創(chuàng)傷為 擦傷、切傷、抓傷或燒傷。
7. 如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的一種環(huán)氧化合物的應(yīng)用，其特 征在于所述環(huán)氧化合物為從斑鳩菊科種子得到的油、酯或蠟，或所述油、 酯或蠟的一種組分。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種環(huán)氧化合物的應(yīng)用，其特征在于所述環(huán)氧化 合物為從斑鳩菊科種子得到的斑雞菊油或斑雞菊油的一種組分。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種環(huán)氧化合物的應(yīng)用，其特征在于所述斑雞菊 油為純化斑鳩菊油。
10. —種如權(quán)利要求1至9中的任一項(xiàng)所述的一種環(huán)氧化合物的應(yīng)用，該環(huán) 氧化合物是從斑鳩菊科種子提取得到，其特征在于該環(huán)氧化合物用于在 制備通過(guò)敷于哺乳動(dòng)物皮膚損傷表面以治療的潤(rùn)膚組合物中，或用于在通過(guò)敷于哺乳動(dòng)物皮膚表面以防止或減少該皮膚損傷復(fù)發(fā)的預(yù)防性治 療中。
11. 一種劑型，其特征在于包括從斑鳩菊科種子得到的植物原料、植物原料 藥和/或植物成分。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種劑型，其特征在于該劑型適用于敷于哺乳 動(dòng)物皮膚損傷表面的治療。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的一種劑型，其特征在于該劑型用于由皮膚病引 起的損傷的治療。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的一種劑型，其特征在于該皮膚病為牛皮癬、皮 炎，潰瘍或濕疹。
15. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的一種劑型，其特征在于該劑型用于損傷為創(chuàng)傷的治療。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的一種劑型，其特征在于該創(chuàng)傷為擦傷、切傷， 抓傷或燒傷。
17. 根據(jù)權(quán)利要求11至16中任一項(xiàng)所述的一種劑型，其特征在于該植物原 料、植物原料藥或植物成分包括從斑鳩菊科種子得到的環(huán)氧油、酯或蠟， 或所述油、酯或蠟的環(huán)氧化合物組分。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的一種劑型，其特征在于該環(huán)氧化合物為從斑鳩 菊科種子得到的環(huán)氧油或所述環(huán)氧油的環(huán)氧化合物組分。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的一種劑型，其特征在于該斑鳩菊油為純化斑鳩 菊油。
20. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種劑型，其特征在于該劑型可用于為防止或 減少皮膚損傷復(fù)發(fā)而敷于哺乳動(dòng)物皮膚表面的預(yù)防性治療。
21. —種治療哺乳動(dòng)物皮膚創(chuàng)傷的治療方法，其特征在于通過(guò)對(duì)哺乳動(dòng)物敷 用從斑雞菊科種子提取得到的環(huán)氧化合物來(lái)治療哺乳動(dòng)物皮膚損傷。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的一種治療哺乳動(dòng)物皮膚創(chuàng)傷的治療方法，其特征在于該治療為把該化合物敷于該損傷表面。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的一種治療哺乳動(dòng)物皮膚創(chuàng)傷的治療方法，其特 征在于該損傷由皮膚病引起。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的一種治療哺乳動(dòng)物皮膚創(chuàng)傷的治療方法，其特 征在于該皮膚病選自牛皮癬、皮炎、潰瘍或濕疹。
25. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的一種治療哺乳動(dòng)物皮膚創(chuàng)傷的治療方法，其特 征在于該損傷為創(chuàng)傷。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的一種治療哺乳動(dòng)物皮膚創(chuàng)傷的治療方法，其特 征在于該創(chuàng)傷選自擦傷、切傷，抓傷或燒傷。
27. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的一種治療哺乳動(dòng)物皮膚創(chuàng)傷的治療方法，其特 征在于所述環(huán)氧化合物選自均從斑鳩菊科種子得到的油、酯和蠟，以及 所述油、酯和蠟的組分及其混合物。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的一種治療哺乳動(dòng)物皮膚創(chuàng)傷的治療方法，其特 征在于所述環(huán)氧化合物為從斑鳩菊科種子得到的斑鳩菊油或其組分。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的一種治療哺乳動(dòng)物皮膚創(chuàng)傷的治療方法，其特 征在于所述環(huán)氧油為純化斑鳩菊油。
30. —種防止或減少哺乳動(dòng)物皮膚損傷復(fù)發(fā)的方法，其特征在于通過(guò)預(yù)防性 外敷含有從斑鳩菊科種子提取得到的環(huán)氧化合物的潤(rùn)膚組合物來(lái)防止 或減少哺乳動(dòng)物皮膚損傷復(fù)發(fā)。
31. —種潤(rùn)膚組合物，其特征在于含有從斑鳩菊科種子提取得到的環(huán)氧化合 物。
32. —種潤(rùn)膚組合物的應(yīng)用，其特征在于該潤(rùn)膚組合物含有可從斑雞菊科種子提取得到的環(huán)氧化合物，用于敷于受損傷的哺乳動(dòng)物皮膚表面的治 療，或敷于哺乳動(dòng)物皮膚表面以防止或減少該皮膚損傷復(fù)發(fā)的預(yù)防性治療。
33. —種蛋白質(zhì)，其特征在于其具有至少一個(gè)與其結(jié)合的環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或 環(huán)氧脂肪酸酯。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的一種蛋白質(zhì)，其特征在于至少一個(gè)所述環(huán)氧油、 環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯是從斑鳩菊科種子提取得到的。
35. —種改變蛋白質(zhì)的大小、免疫原性或生物半衰期的方法，其特征在于將 至少一個(gè)環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯與該蛋白質(zhì)鍵合。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的一種改變蛋白質(zhì)的大小、免疫原性或生物半衰 期的方法，其特征在于該蛋白質(zhì)在pH〉7條件下實(shí)施與該環(huán)氧油、環(huán)氧 蠟或環(huán)氧脂肪酸酯鍵合的過(guò)程。
37. 根據(jù)權(quán)利要求35或36所述的一種改變蛋白質(zhì)的大小、免疫原性或生物 半衰期的方法，其特征在于至少一所述環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯 是可從斑鳩菊科種子提取得到的。
38. —種化合物，其特征在于包括與至少一環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯 鍵合的生物活性分子。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的一種化合物，其特征在于至少一個(gè)該環(huán)氧油、 蠟或脂肪酸酯是可從斑鳩菊科種子提取得到的。
40. —種制備緩釋性的生物活性化合物的方法，其特征在于包括將該生物活 性化合物鍵合于至少一個(gè)環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的一種制備緩釋性的生物活性化合物的方法，其 特征在于該生物活性化合物鍵合于至少一個(gè)可從斑雞菊科種子提取得 到的環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯。
42. —種從斑鳩菊科種子提取得到的環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯的用 途，其特征在于所述環(huán)氧油、環(huán)氧蠟或環(huán)氧脂肪酸酯作為生物活性分子 的緩釋工具。
43. —種從斑鳩菊屬植物提取得到的環(huán)氧化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物 皮膚損傷的組合物中的應(yīng)用，其特征在于該損傷為創(chuàng)傷如擦傷、切傷、 抓傷或燒傷。
44. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的一種從斑鳩菊屬植物提取得到的環(huán)氧化合物在 制備用于治療哺乳動(dòng)物皮膚損傷的組合物中的應(yīng)用，其特征在于所述治 療是在損傷表面敷用所述組合物。
45. —種潤(rùn)膚組合物，其特征在于其包含從斑鳩菊屬植物提取得到的環(huán)氧化 合物。
46. —種如權(quán)利要求45的組合物的應(yīng)用，其特征在于應(yīng)用于在哺乳動(dòng)物皮 膚外敷以防止或減少最初由創(chuàng)傷如擦傷、切傷、抓傷或燒傷引起的皮膚 損傷復(fù)發(fā)的預(yù)防性治療。
47. —種治療哺乳動(dòng)物皮膚損傷的方法，其特征在于對(duì)哺乳動(dòng)物外敷從斑鳩 菊屬植物提取得到的環(huán)氧化合物，所述損傷為創(chuàng)傷，例如擦傷、切傷、 抓傷或燒傷。
48. —種防止或減少哺乳動(dòng)物皮膚損傷的復(fù)發(fā)的方法，其特征在于對(duì)哺乳動(dòng) 物皮膚預(yù)防性外敷包含有從斑鳩菊屬植物提取得到的環(huán)氧化合物的潤(rùn) 膚組合物，所述損傷最初由創(chuàng)傷引起。
49. 一種治療哺乳動(dòng)物皮膚損傷的方法，其特征在于對(duì)哺乳動(dòng)物外敷從斑鳩 菊屬植物提取得到的油，特別是來(lái)自斑鳩菊科種子的油，所述損傷為創(chuàng) 傷如擦傷、切傷、抓傷或燒傷。
50. —種防止或減少最初由創(chuàng)傷引起的哺乳動(dòng)物皮膚損傷的復(fù)發(fā)的方法，其特征在于通過(guò)對(duì)哺乳動(dòng)物皮膚預(yù)防性外敷包含有從斑鳩菊屬植物的潤(rùn) 膚組合物，特別是來(lái)自斑鳩菊科種子的油。
51. —種通過(guò)環(huán)氧化合物制備敷于哺乳動(dòng)物皮膚損傷表面以達(dá)到治療目的的組合物的應(yīng)用，其特征在于所述損傷為發(fā)炎和/或感染。
52. —種通過(guò)外敷包含有環(huán)氧化合物的組合物治療哺乳動(dòng)物皮膚損傷的方 法，其特征在于所述損傷由皮膚發(fā)炎和/或感染引起。
53. 如以上權(quán)利要求中的任一項(xiàng)的應(yīng)用、方法、組合物、劑型或生物制品藥物，其特征在于該環(huán)氧化合物為斑鳩菊酸或斑鳩菊油。
54. 根據(jù)權(quán)利要求53的應(yīng)用、方法、組合物、劑型或生物制品藥物，其特 征在于該環(huán)氧化合物為從斑鳩菊科種子提取的油。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種環(huán)氧化合物的應(yīng)用，特別是一種從斑鳩菊科種子提取的斑鳩菊酸的環(huán)氧化合物如油、酯和蠟的用途，用于治療哺乳動(dòng)物皮膚損傷的組合物中，該損傷可以是由疾病或創(chuàng)傷引起。
文檔編號(hào)A61K131/00GK101365464SQ200780001909
公開(kāi)日2009年2月11日 申請(qǐng)日期2007年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月5日
發(fā)明者保羅·杰勒德·約瑟夫·麥克羅利, 安東尼·阿特金森 申請(qǐng)人:維尼克生物技術(shù)有限公司