專利名稱：：吡咯烷并四元環(huán)類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新的吡咯烷并四元環(huán)類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶抑制劑(DPPIV)的用途。糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。糖尿病是一種非常古老的疾病，是由于人體內(nèi)胰島素絕對或相對缺乏而引起的血中葡萄糖濃度升高，進而糖大量從尿中排出，并出現(xiàn)多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力等癥狀。二肽基肽酶一IV(DPPIV)是一種絲氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一個脯氨酸殘基的肽鏈里裂解N—末端二肽酶，盡管DPPIV對哺乳動物的生理作用還沒有得到完全的證實，但其在神經(jīng)酶代謝，T一細胞激活，癌細胞轉(zhuǎn)移入內(nèi)皮及HIV病毒進入淋巴樣細胞過程中都起到重要的作用。(W098/19998)。最近，有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素樣肽(GLP)-1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的組-丙二肽酶，使其從活性形式的GLP-1(7-36)NH2降解為無活性的GLP-l(9-36)NH2(Endocrinology，1999，140:53565363)。由于生理情況下，循環(huán)血中完整GLP-1的半衰期很短，DPPIV降解GLP-1后的無活性代謝物能與GLP-1受體結(jié)合拮抗活性GLP-1從而縮短了對GLP-1的生理反應(yīng)。而DPPIV抑制劑能完全保護內(nèi)源性甚至外源性的GLP-1不被DPPIV滅活，極大的提高GLP-1的生理活性(510倍)，由于GLP-1對胰腺胰島素的分泌是一個重要的刺激器并能直接影響葡萄糖的分配，DPPIV抑制劑對非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的治療起到很好的作用(US6110949)。
背景技術(shù)：
：
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種由通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>R,和R2各自獨立地選自氫、烷氧基、鹵素或羥基，或R,和R2—起形成羰基;R3選自垸基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、三環(huán)烷基、羥基環(huán)烷基、羥基雙環(huán)烷基、羥基三環(huán)烷基、芳基或雜芳基。進一步，本發(fā)明包括下述通式(IA)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽H2NOCN(IA)其中R3選自垸基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、三環(huán)垸基、羥基環(huán)烷基、羥基雙環(huán)烷基、羥基三環(huán)烷基、芳基或雜芳基。本發(fā)明的另一方面是涉及通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中通式(I)以藥學上可接受的游離態(tài)或者酸加成鹽的形式存在，所述鹽為與下列酸形成的鹽，所述酸選自鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸或三氟乙酸，優(yōu)選為鹽酸或三氟乙酸。具體地，本發(fā)明通式(I)所述的化合物包括以下化合物并不僅限于此TFA0本發(fā)明涉及通式(I)所示化合物的制備方法，所述方法包括以下步驟。、丄COOEtS丄COOEtbocboc原料(2R)-l-叔丁基2-乙基5-羥基吡咯垸-l,2-二羧酸酯在甲苯溶劑中與2,6-二甲基吡啶和N,N-二甲氨基吡啶及三氟醋酸酐在室溫下反應(yīng)得到(R)-l-叔丁基2-乙基2,3-二氫吡咯-1,2-二羧酸酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>得到(R)-l-叔丁基2-乙基2，3-二氫吡咯-1，2-二羧酸酯和三乙胺的環(huán)己烷溶液與二氯乙酰氯的環(huán)己垸溶液在油浴中反應(yīng)，得到(lR，3R,5S)-2-叔丁基3-乙基7,7-二氯-6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2,3-二羧酸酯；0E0:Cff5^COOEtgVCOOEtbocboc得到(lR，3R,5S)-2-叔丁基3-乙基7,7-二氯-6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2,3-二羧酸酯與氯化銨的甲醇溶液及活化鋅粉在室溫下反應(yīng)得到(lS，3R,5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯；hriy7N,'COOEt4C00Etnbocboc得到(lS,3R,5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2,3-二羧酸酯在二氯甲烷溶劑中發(fā)生鹵化反應(yīng)或還原反應(yīng)得到羰基被RpR2取代的吡咯烷并四元環(huán)化合物；jNCOOEt了NAcOOEtH丄Hibocboc向二異丙胺的四氫呋喃溶液中滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液，完全后將此反應(yīng)液滴加到RpR2取代的化合物中，進而反應(yīng)得到酯基翻轉(zhuǎn)的吡咯烷并四元環(huán)化合物；r1y^N人匿t4v、圓得到酯基翻轉(zhuǎn)的吡咯垸并四元環(huán)化合物在乙醇溶劑中與氫氧化鋰在冰浴下反應(yīng)再經(jīng)IN鹽酸酸化水解處理得到羧酸吡咯烷并四元環(huán)化合物；ri、"j"riy4廣COOH7>八翻2bocboc得到的羧酸吡咯烷并四元環(huán)化合物在乙腈溶劑中與吡啶、碳酸氫銨和二碳酸二叔丁酯在室溫下反應(yīng)過夜得到酰胺吡咯垸并四元環(huán)化合物；riyriyHCONH2H^CONH2bocHHCI得到的酰胺吡咯垸并四元環(huán)化合物在乙醚溶劑中與鹽酸的乙醚溶液反應(yīng)脫掉氨基保護基得到氨基吡咯垸并四元環(huán)化合物的鹽酸鹽；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(I)得到的氨基吡咯烷并四元環(huán)化合物鹽酸鹽在乙腈溶劑中與三乙胺、R3-CH(NHBOC)-COOH及1-羥基苯并三唑和l-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亞胺存在下在室溫下反應(yīng)，再將酰胺脫水成氰基，除去保護基得到通式(I)所示的化合物；其中R!和R2各自分別選自氫、垸氧基、鹵素或羥基，同時Ri和R2可以一起形成R3選自烷基、環(huán)烷基、雙環(huán)垸基、三環(huán)垸基、羥基環(huán)烷基、羥基雙環(huán)烷基、羥基三環(huán)烷基、芳基或雜芳基。進一步，在上述制備方法中還包括將得到的通式(I)化合物經(jīng)純化后直接在酸的二氯甲烷溶液冰浴反應(yīng)得到其酸加成鹽產(chǎn)物。其中所述的酸為鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸或三氟乙酸。優(yōu)選為鹽酸或三氟乙酸。進一步，本發(fā)明涉及一種結(jié)構(gòu)式如如下通式所示的化合物，其作為通式(I)化合物合成的中間體(應(yīng)該是通式)HC0NH2HHCI又進一步，本發(fā)明涉及上述通式中間體化合物的制備方法，包括以下步驟JC1^O0^C00EtV'C00Etbocboc原料(2R)-l-叔丁基2-乙基5-羥基吡咯垸-l,2-二羧酸酯在甲苯溶劑中與2,6-二甲基吡啶和N,N-二甲氨基吡啶及三氟醋酸酐在室溫下反應(yīng)得到(R)-l-叔丁基2-乙基2，3-二氫吡咯-1,2-二羧酸酯；H廠0"C00EtC"^N''C00BbocCIH丄boc得到的(R)-l-叔丁基2-乙基2，3-二氫吡咯-1,2-二羧酸酯和三乙胺的環(huán)己烷溶液與二氯乙酰氯的環(huán)己烷溶液在油浴中反應(yīng)，得到(lR,3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7,7-二氯-6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2，3-二羧酸酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>得到的(lR，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7,7-二氯-6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2,3-二羧酸酯與氯化銨的甲醇溶液及活化鋅粉在室溫下反應(yīng)得到(lS,3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2,3-二羧酸酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>得到的(lS,3R,5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2,3-二羧酸酯在二氯甲烷溶劑中發(fā)生鹵化反應(yīng)或還原反應(yīng)得到羰基被R!，R2取代的吡咯垸并四元環(huán)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>向二異丙胺的四氫呋喃溶液中滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液，然后將此反應(yīng)液滴加到R。R2取代的吡咯烷并四元環(huán)化合物中，進一步反應(yīng)得到酯基翻轉(zhuǎn)的吡咯烷并四元環(huán)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>得到的酯基翻轉(zhuǎn)的吡咯垸并四元環(huán)化合物在乙醇溶劑中與氫氧化鋰在冰浴下反應(yīng)再經(jīng)IN鹽酸酸化水解處理得到羧酸吡咯烷并四元環(huán)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>得到的羧酸吡咯垸并四元環(huán)化合物在乙腈溶劑中與吡啶、碳酸氫銨和二碳酸二叔丁酯在室溫下反應(yīng)過夜得到酰胺吡咯烷并四元環(huán)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>進一步，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的通式(I)所述的化合物或其鹽和藥學上可接受的載體。進一步，本發(fā)明還涉及通式(I)所述的化合物或其鹽在制備二肽基肽酶(DPPIV)抑制劑藥物中的用途。
發(fā)明內(nèi)容除非有相反陳述，否則下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義:"烷基"是指獨立的基團或作為其它基團的一部分，包括具有120個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選具有110個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選具有18個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及各種支鏈異構(gòu)體等，這些基團可以進一步被14個取代基所取代，取代基選自鹵素、例如氟、溴、氯或碘或三氟甲基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基垸基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、羥基、羥基垸基、?；㈦s芳基、雜芳氧基、雜芳垸基、雜芳垸氧基、芳氧烷基、硫代烷基、硫代芳基烷基、芳氧芳基、芳基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巰基、鹵代烷基、三鹵代烷基。"環(huán)烷基"是指獨立的基團或作為其它基團的一部分,這些基團是指具有飽和或部分不飽和(具有1或2個雙鍵)的環(huán)狀碳氫基團，所述基團具有13個環(huán)，包括單環(huán)垸基、雙環(huán)烷基、三環(huán)烷基，所述基團具有320個碳原子，優(yōu)選具有3~10個碳原子的環(huán)垸基，這些環(huán)可以與1或2個芳香環(huán)成綢和環(huán)，如芳基，所述基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚垸、環(huán)辛垸、環(huán)壬烷基、環(huán)癸烷基、環(huán)十一垸基、環(huán)十二烷基、金剛垸，a、A、A、OO、a、0]、0、③，所述基團可任意的被14個取代基取代，例如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳基烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷基氨基、氧代、?；?、芳基?；被?、氨基、硝基或氰基。"鹵素"是指獨立的基團或作為其它基團的一部分，指氯、溴、氟、碘和三氟甲基》優(yōu)選氯或氟。"芳基"是指獨立的基團或作為其它基團的一部分，是指單環(huán)、雙環(huán)芳香基團，所述基團具有610個碳原子(例如苯基、萘基包括l-萘基、2-萘基)，也可以任意的包括13個另外的環(huán)與碳環(huán)或雜環(huán)綢和(例如芳基、環(huán)烷基、雜芳基或環(huán)雜烷基環(huán)，如也可任意的被l，2，或3個基團取代，這些取代基選自氫原子、鹵素、鹵代垸基、垸基、垸氧基、鹵代垸氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環(huán)垸基烷基、環(huán)雜垸基、環(huán)雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、氮雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、包括1或2個取代基的氨基(取代基可選自烷基、芳基或其它在此定義中提到的芳基化合物)，垸基?；?、芳基?；⑼榛被；?、芳基氨基酰基、烷氧基酰基、氨基?；?、垸基酰氧基、芳基酰氧基、烷基?；被⒎蓟；被?、芳基亞磺酰基、芳基亞磺?；榛?、芳基磺?；被蚍蓟酋；被；?或此處提到的任何一個垸基取代基。"雜芳基"是指獨立的基團或作為其它基團的一部分，是指5-或6-元芳香環(huán)，所述基團具有l(wèi)，2，3或4個雜原子，如氮、氧或硫，這些環(huán)可與芳基、環(huán)烷基、雜芳基或環(huán)雜垸基環(huán)綢和(例如吲哚基)以及可能的N-氧化物。雜芳基可包括任意的1到4個取代基，例如上述垸基定義中的任何取代基。雜芳基包括以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>本發(fā)明化合物的合成方法為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案本發(fā)明通式(I)所述的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，原料(2R)-l-叔丁基2-乙基5-羥基吡咯垸-l,2-二羧酸酯在甲苯溶劑中與2，6-二甲基吡啶和N,N-二甲氨基吡啶及三氟醋酸酐在室溫下反應(yīng)得到(R)-l-叔丁基2-乙基2,3-二氫吡咯-1，2-二羧酸酯；(R)-l-叔丁基2-乙基2，3-二氫吡咯-1，2-二羧酸酯和三乙胺的環(huán)己烷溶液與二氯乙酰氯的環(huán)己烷溶液在油浴38'C下反應(yīng)，得到(1R,3R,5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2,3-二羧酸酯；所述的(lR,3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7,7-二氯-6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2，3-二羧酸酯與氯化銨的甲醇溶液及活化鋅粉在室溫下反應(yīng)得到(lS,3R,5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2,3-二羧酸酯；(1S,3R,5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2,3-二羧酸酯在二氯甲垸溶劑中發(fā)生卣化反應(yīng)或還原反應(yīng)得到羰基被R!，R2取代的吡咯烷并四元環(huán)化合物；在-78'C下，在二異丙胺的四氫呋喃溶液中滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液，反應(yīng)30分鐘后將此反應(yīng)液滴加到RpR2取代的吡咯烷并四元環(huán)化合物中，在-78'C下反應(yīng)得到酯基翻轉(zhuǎn)的吡咯烷并四元環(huán)化合物；酯基翻轉(zhuǎn)的吡咯烷并四元環(huán)化合物在乙醇溶劑中與氫氧化鋰在冰浴下反應(yīng)再經(jīng)1N鹽酸酸化水解處理得到羧酸吡咯烷并四元環(huán)化合物；羧酸吡咯烷并四元環(huán)化合物在乙腈溶劑中與吡啶、碳酸氫銨和二碳酸二叔丁酯在室溫下反應(yīng)過夜得到酰胺吡咯垸并四元環(huán)化合物；酰胺吡咯垸并四元環(huán)化合物在乙醚溶劑中與鹽酸的乙醚溶液反應(yīng)脫掉氨基保護基得到氨基吡咯烷并四元環(huán)化合物的鹽酸鹽；所述的氨基吡咯烷并四元環(huán)化合物鹽酸鹽在乙腈溶劑中與三乙胺、R3-CH(NHBOC)-COOH及1-羥基苯并三唑和l-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亞胺存在下在室溫下反應(yīng)，再將酰胺脫水成氰基，除去保護基得到通式(I)所示的化合物；其中Ri和R2各自分別選自氫、垸氧基、鹵素、羥基，或者Ri和R2可以一起形成R3選自垸基、環(huán)垸基、雙環(huán)烷基、三環(huán)垸基、羥基環(huán)垸基、羥基雙環(huán)烷基、羥基三環(huán)垸基、芳基或雜芳基。本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的化合物或其鹽和藥學載體，或者本發(fā)明通式化合物或其鹽在制備二肽基肽酶抑制劑藥物中的用途。換言之，本發(fā)明還提供含有藥物有效劑量的上述化合物的組合物，以及所述的化合物在制備二肽基肽酶抑制劑中的用途。具體實施例方式以下結(jié)合實施例用于進一步描述本發(fā)明，但這些實施例并非限制著本發(fā)明的范圍?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)是通過核磁共振(NMR)或質(zhì)譜(MS)來確定的。NMR位移(S)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代甲醇(CD30D)、氘代氯仿(CDCl3)，內(nèi)標為三甲基硅垸(TMS)，化學位移是以10—S(ppm)作為單位給出。MS的測定用FINNIGANLCQAd(ESI)質(zhì)譜儀(生產(chǎn)商Therm，型號FinniganLCQadvantageMAX。激酶平均抑制率及ICso值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)薄層硅膠使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200300目硅膠為載體。CD3OD:氖代甲醇；CDC13:氘代氯仿；(lS,2(2S)，3S，5S)-2誦[2-氨基-2-(3誦羥基-金剛垸-l-基)-乙?；鵠-6,6匿二氟-2隱氮-二環(huán)實施例實施例1庚垸-3-氰基三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(R)-l-叔丁基2-乙基2，3-二氫吡咯-1，2-二羧酸酯lb的制備在干燥的三口燒瓶中加入(2R)-l-叔丁基2-乙基5-羥基吡咯烷-l,2-二羧酸酯la(17g，65.6mmo1)，攪拌下溶解于30ml甲苯中，冷卻至lJ-60'C，加入2,6-二甲基吡錠(45.8ml，0.394mmol)和N,N-二甲氨基吡啶(0.159g，1.31mmol)，在此溫度下滴加三氟醋酸酐(11.86ml，85.3mmo1)，15分鐘滴完，緩慢升至室溫。反應(yīng)2小時。薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，加入飽和氯化鈉(50ml)溶液淬滅反應(yīng)，再加入冰醋酸(23.6mg,0.394mmol)水溶液，乙酸乙酯(50mlx4)萃取。合并有機相，用無水硫酸鎂干燥。用硅膠柱色譜法純化所得到的殘余物，得到標題產(chǎn)品(R)-l-叔丁基2-乙基2，3-二氫吡咯-1，2-二羧酸酯lb(11.6g,白色固體)，產(chǎn)率73.4%。MSm/z(ESI):242.2(M+l)。(1R，3R,5S)-2-叔丁基3-乙基7,7-二氯-6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2,3-二羧酸酯lc的制備氮氣氛下，在干燥的三口燒瓶中加入(R)-l-叔丁基2-乙基2,3-二氫卩比咯-1，2-二羧酸酯lb(2g，8.3mmo1)，加入100ml三乙胺(2.32ml，16.6mmol)的環(huán)己烷溶液。油浴38。C下滴加二氯乙酰氯(1.15ml，11.95mmol)的環(huán)己烷溶液(60ml)，2小時滴完。反應(yīng)20分鐘后冷卻至室溫，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，抽濾，濃縮濾液。用柱硅膠色譜法純化所得到的殘余物，得到標題產(chǎn)品(lR，3R,5S)-2-叔丁基3-乙基7,7-二氯-6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2,3-二羧酸酯lc(2.53g，淡黃色油狀物)，產(chǎn)率87%。MSm/z(ESI):351.3(M-l)。(1S,3R,5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2，3-二羧酸酯ld的制備氬氣氛下，在干燥的三口燒瓶中加入(lR,3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2，3-二羧酸酯lc(2.53g，7.19mmo1)，攪拌下溶解于120ml氯化銨(5.096g，78.3mmol)的甲醇飽和溶液中，加入活化的鋅粉，室溫下劇烈攪拌。抽濾，用甲醇(50ml)洗滌鋅粉。蒸干溶劑，加入乙酸乙酯(100ml)，依次用乙酸，水(50ml)和飽和氯化鈉(50ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥。抽濾，濾液減壓濃縮。用硅膠柱色譜法純化所得到的殘余物，得到標題產(chǎn)品(lS,3R,5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2,3-二羧酸酯ld(1.68g，黃色油狀物)，產(chǎn)率82.6%。MSm/z(ESI):284翠+1)。(1S,3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯le的制備冰浴下，將二乙氨基三氟硫(0.781ml，5.918mmol)攪拌下溶解于二氯甲烷(20ml)中，滴加到(lS，3R,5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2,3-二羧酸酯ld(0.67g，2.367mmol)的二氯甲垸(20ml)溶液中。滴完升至室溫，保持溫度在20°C，反應(yīng)過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)，用二氯甲垸萃取(50mlx4)，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌。二氯甲烷相用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得標題產(chǎn)品(lS,3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2,3-二羧酸酯le(0.38g，白色固體)，產(chǎn)率53%。MSm/z(ESI):305.9(M+l)。(1S，3S,5S)-2-叔丁基3-乙基6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2,3-二羧酸酯lf的制備將二異丙胺(1.25ml，8.85mmol)攪拌下溶解于四氫呋喃(10ml)中。在-78。C下滴加正丁基鋰(1.18ml，2.95mmo1)。在-78。C反應(yīng)30分鐘，滴加(lS,3R,5S)-2-叔丁基3-乙基6，6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯le(0.6g，1.967mmol)。在-78'C下反應(yīng)1小時后，滴加1N氯化銨溶液(5ml)淬滅反應(yīng)。自然升至室溫，反應(yīng)30分鐘。用乙酸乙酯(50mlx4)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(50ml)洗漆，乙酸乙酯相用無水硫酸鎂干燥。抽濾，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，所得殘余物為標題產(chǎn)品(lS,3S,5S)-2-叔丁基3-乙基6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2,3-二羧酸酯1即.323g，白色固體)，產(chǎn)率54%。MSm/z(ESI):328単+1)。(lS，3S,5S)-2-(叔丁氧基羰基)-6，6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-3-羧酸lg的制備冰浴下將(lS,3S,5S)-2-叔丁基3-乙基6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2，3-二羧酸酯lf(0.323g，1.059mmol)溶解于乙醇中，滴加1N氫氧化鋰(6.35ml，6.35mmol)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)原料消失，蒸掉乙醇，加入乙酸乙酯(50ml)，用1N鹽酸調(diào)PH至3，用乙酸乙酯(50mlx4)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉(50ml)溶液洗滌，乙酸乙酯相用無水硫酸鎂干燥。抽濾，減壓濃縮濾液。所得殘余物為標題粗產(chǎn)品lg(白色固體)，直接用于下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):276.7(M+1)。(1S,3S,5S)-叔丁基3-氨基甲酰-6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2-羧酸酯lh的制備氮氣氛下，將(lS，3S,5S)-2-(叔丁氧基羰基)-6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-羧酸lg(0.293g，1.057mmol)攪拌下溶解于乙腈(10ml)中，冰浴下加入吡啶(O.lllml，1.375mmol)，碳酸氫銨(0.108g，1.375mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.345g，1.586mmol)，室溫反應(yīng)過夜。薄層色譜跟蹤反應(yīng)結(jié)束，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯(50ml)，用飽和氯化鈉溶液洗滌，乙酸乙酯相用無水硫酸鎂干燥。抽濾，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，所得殘余物為標題產(chǎn)品(lS,3S,5S)-叔丁基3-氨基甲酰-6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯lh(0.151g，白色固體)，產(chǎn)率51.36%。MSm/z(ESI):277翠+1)。(1S,3S,5S)-6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-酰氨鹽酸鹽li的制備將(lS,3S,5S)-叔丁基3-氨基甲酰-6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2-羧酸酯lh(0.141g，0.546mmol)溶解于乙醚(10ml)中，加入1N鹽酸的乙醚溶液，室溫攪拌，析出固體，薄層色譜跟蹤反應(yīng)原料消失，減壓蒸干溶劑，得到標題產(chǎn)品(lS,3S,5S)-6，6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-3-酰氨鹽酸鹽li(白色固體)。直接用于下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):177.2(M+l)。(13,2(23)，38，58)-[2-(6，6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2-基)-1-(3-羥基-金剛烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯lk的制備將(18,38,58)-6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-3-酰氨鹽酸鹽li(196mg,0.923mmol)和三乙胺(450ul,3.23mmol)攪拌下溶解于20ml乙腈中，冰水浴下攪拌10分鐘，加入10ml(S)-叔丁氧羰基氨基-(3-羥基-金剛垸-l-基)-乙酸lj(0.3g,0.923mmol)的乙腈溶液、l-羥基苯并三唑(0.44g,3.23mmol)和l-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亞胺(0.44g,2.3mmol)，室溫下反應(yīng)36小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，減壓蒸干溶劑，將殘渣溶解于20ml水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，依次用飽和氯化鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)品(lS,2(2S)，3S,5S)-[2-(6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2-基)-1-(3-羥基-金剛烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯lk(0.22g，白色固體)，收率50%。MSm/z(ESI):484.2(M+l)。(13，2(23),33，58)-[2-(3-氨基甲酰-6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2-基)-2-氧代-1-(3-三乙基硅氧基-金剛烷-l-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯11的制備將(lS,2(2S)，3S,5S)-[2-(6，6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2-基)-l-(3-羥基-金剛烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯lk(0.17g，0.35mmol)攪拌下溶解于5ml二氯甲烷中，在-78°〇下，加入二異丙基乙胺(0.2ml，1.23mmol)和三乙基硅三氟甲磺酸酯(0.24ml，1.056mmol)，在-78'C下反應(yīng)1小時后，在O'C反應(yīng)2小時，加入200mg硅膠，0.5ml甲醇，0.2mlzK，室溫攪拌過夜。薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)品(15，2(28),33,55)-[2-(3-氨基甲酰-6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2-基)-2-氧代-1-(3-三乙基硅氧基-金剛垸-l-萄-乙基]-氨基甲酸叔丁酯ll(0.1Sg，白色固體)，收率71%。MSm/z(ESI):598.2(M+l)。(lS，2(2S),3S,5S)-[2-(3-氰基-6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2-基)-2-氧代-l-(3-三乙基硅氧基-金剛垸-l-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯lm的制備將(lS，2(2S),3S,5S)-[2-(3-氨基甲酸-6，6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2-基)-2-氧代-1-(3-三乙基硅氧基-金剛垸-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯11(0.22g，0368mmol)攪拌下溶解于6ml吡啶中，冷卻至-3(TC，加入咪唑(52.6g,0.77mmo1)，再滴加三氯氧磷(0.14ml，1.5mmo1)。滴畢，在-3(TC反應(yīng)1小時。減壓濃縮反應(yīng)，除凈溶劑，加入飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取，合并有機相，依次用飽和氯化鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到標題產(chǎn)物的粗產(chǎn)品(lS，2(2S)，3S,5S)-[2-(3-氰基-6，6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2-基)-2-氧代-l-(3-三乙基硅氧基-金剛垸-l-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯1111(0.25§，白色固體)。MSm/z(ESI):597単+1)。(lS，2(2S)，3S，5S)-2-[2-氨基-2-(3-羥基-金剛垸-l-基)-乙酰基]-6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-氰基三氟乙酸鹽1的制備將(1S,2(2S)，3S,5S)-[2-(3-氰基-6，6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2-基)-2-氧代-1-(3-三乙基硅氧基-金剛烷-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯lm(0.18g,0.31mmol)攪拌下溶解于5ml二氯甲烷中，加入0.2ml水，冰浴下，加入0.71ml三氟乙酸，在冰浴冷卻下反應(yīng)2小時。減壓濃縮反應(yīng)液，所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到產(chǎn)物制成三氟乙酸鹽，得到標題產(chǎn)品(lS,2(2S)，3S,5S)-2-[2-氨基-2-(3-羥基-金剛垸-1-基)-乙酰基]-6，6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-氰基三氟乙酸鹽1(87mg，白色固體)，收率76.65%。MSm/z(ESI):366翠+1)。!HNMR(CD3OD,400MHz)53.785(s，1H),3.72-3.58(m,1H),3.1-3.0(m,1H)，2.8-2.64(m,1H),2.48-2.3(m，2H)，2.2-2.06(s,2H)，L6-1.28(m，12H)。實施例2(lS,2(2S),3S,5S)-2-[2-氨基-3-(lH-吲哚-3-基)-丙酰]-6,6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-氰基鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(13,2(28)，33,58)-[2-(3-氨甲?；?6，6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-基)-1-(111-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯2b的制備將(lS,3S,5S)-6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-3-酰氨鹽酸鹽li(212.5mg,1mmol)攪拌下溶解于10ml乙腈中，加入三乙胺(0.488ml,3.5mmol)，冰浴下攪拌10分鐘，加入(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(lH-吲哚-3-基)-丙酸2a(0.304g，1mmol)、1-羥基苯并三唑(0.472個3.5mmol)和l-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亞胺(0.479g，2.5mmol)。在室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)原料消失，減壓蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，所得殘余物用硅膠柱色譜法純化得到標題產(chǎn)品(18,2(28)，38，58)-[2-(3-氨甲酰基-6，6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-基)-l-(lH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯2b(0.39g，白色固體)，收率84.4%。MSm/zCESI):463舉+l)。(1S,2(2S),3S,5S)-[2-(3-氰基-6,6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-基)-l-(lH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯2c的制備將(18,2(28)，33，58)-[2-(3-氨甲酰基-6，6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-基)-1-(111-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯2b(0.39g,0.844mmol)和咪唑(0.121g,1.77mmol)攪拌下溶解于5ml吡啶中，冷卻至-35i:，滴加三氯氧磷(0.323ml,3.46mmol)。滴畢，在-35'C反應(yīng)1小時后自然升至室溫。減壓濃縮反應(yīng)，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到標題產(chǎn)物的粗產(chǎn)品(18,2(23)，38,55)-[2-(3-氰基-6,6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚垸-2-基)-1-(111-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯2c(0.366g，白色固體)，收率98%。MSm/z(ESI):445,3(M+l)。(1S,2(2S),3S,5S)-2-[2-氨基-3-(lH-吲哚-3-基)-丙酰]-6，6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-氰基鹽酸鹽2的制備將(lS,2(2S),3S，5SH2-(3-氰基-6，6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚垸-2-基)-l-(lH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯2c(0.366g,0.824mmol)攪拌下溶解于6ml二氯甲烷中，冰浴下，加入1.89ml三氟乙酸，在0'C下反應(yīng)2小時。減壓濃縮反應(yīng)液，所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到產(chǎn)物制成鹽酸鹽，得到標題產(chǎn)品(lS,2(2S),3S,5S)-2-[2-氨基-3-(lH-吲哚-3-基)-丙酰]-6,6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚垸-3-氰基鹽酸鹽2(0.1g，白色固體)，收率50%。MSm/z(ESI):345単+1)。^固R(CD3OD，400MHz)S7.466(d,1H)，7.254(d,1H),7.046-6.97l(m，3H)，5.14(t,1H)，4.38-4.23(m，2H)，3.5-3.38(m，1H),3.354-3.301(m，2H)，2.92-2.68(m，1H),2.253-2.226(m,2H)。實施例3(lS,2(2S),3S,5S)-2-(2-氨基-3-甲基-戊酰基)-6,6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚垸-3-氰基三氟乙酸鹽(lS,2(2S)，3S，5S)-[l-(3-氨基甲酰-6,6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羰基)-2-乙基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯3b的制備將(lS,3S,5S)-6,6-二氟-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-3-酰氨鹽酸鹽li(98mg，0.46mmol)攪拌下溶解于5ml乙腈中，加入三乙胺(0.224ml,1.61mmol),冰浴下攪拌10分鐘，加入(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸3a(0.106g,0.46mmol)、1-羥基苯并三唑(0.217g,1.61mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亞胺(0.22g，U5mmo1)。在室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)原料消失，減壓蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，所得殘余物用硅膠柱色譜法純化得到標題產(chǎn)品(18，2(28),33,58)-[1-(3-氨基甲酰-6,6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚垸-2-羰基)-2-乙基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯3b(0.24g，白色固體)。MSm/z(ESI):390単+1)。(lS,2(2S),3S,5S)-[l-(3-氰基-6,6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羰基)-2-乙基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯3c的制備將(18，2(23)，33，53)-[1-(3-氨基甲酰-6,6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羰基)-2-乙基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯3b(0.15g,0.386mmol)攪拌下溶解于2ml吡啶中，加入咪唑(0.055g,0.81mmol)冷卻至-35。C，滴加三氯氧磷(0.147ml,1.58mmol)。滴畢，在-35'C反應(yīng)l小時后自然升至室溫。減壓濃縮反應(yīng)液，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有機相，依次用飽和氯化鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)品(lS,2(2S),3S,5S)-[l-(3-氰基-6,6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羰基)-2-乙基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯3c(0.13g，白色固體)，收率90.9%。MSm/z(ESI):372.3(M+l)。雇R(CDC13,400顧z)S5.153(m,1H),4.940(d,1H),4.82(brs,1H),4.059-4.015(m,1H),3.74-3.6(m，1H),3.18-3.0(m,1H),2.85-2.68(m,1H),2.68-2.55(m,1H)，2.4-2.3(m，1H),1.45-1.28(m，9H),0.9隱0.7(m，6H)。(lS,2(2S),3S,5S)-2-(2-氨基-3-甲基-戊?；?-6,6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-氰基三氟乙酸鹽3的制備將(13,2(28),33，58)-[1-(3-氰基-6,6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羰基)-2-乙基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯3c(0.13g,0.35mmol)攪拌下溶解于6ml二氯甲烷中，冰浴下，加入1.07ml三氟乙酸，在0'C下反應(yīng)2小時。減壓濃縮反應(yīng)液，所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到產(chǎn)物制成三氟乙酸鹽，得到標題產(chǎn)品(lS,2(2S),3S，5S)-2-(2-氨基-3-甲基-戊?；?-6，6-二氟-2-氮-雙環(huán)[3.2.0]庚垸-3-氰基三氟乙酸鹽3(0.04g，白色固體)，收率30%。MSm/z(ESI):272.7(M+l)。測試例DPPIV抑制劑測試報告實驗目的人源DPPIV(EC3.14.21.5;DepeptidylpeptidaseIV;TcellactivatedantigenCD26;ADAbindingprotein)中文名稱為二肽酶四，具有二肽氨肽酶活性，能在很多多肽的N端切掉前兩個氨基酸，從而改變或者使其喪失生物活性?；蚯贸?，動物及人體實驗表明，有效且特異性的降低體內(nèi)DPPIV的活性可以提高血液中Insulin含量，降低血糖含量，有效改善糖尿病的癥狀。近年來研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)有一些和DPPIV活性和/或者結(jié)構(gòu)類似的蛋白(DASH)，包括DPP8、DPP9、QPP、FAP等。臨床前實驗表明抑制這些DASH成元的活性將導致毒性甚至致死。因此，篩選具有高選擇性的，高效的DPPIV的抑制劑對于糖尿病的治療具有重要價值。實驗方法應(yīng)用昆蟲表達系統(tǒng)，表達得到DPPIV、DPP8、DPP9，QPP和FAP的重組蛋白。采用熒光底物檢測此5種酶的活性。觀察化合物對酶的活性抑制，以評價化合物的抑制效果。實驗結(jié)果表一實施例1對五種酶的IC50<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>結(jié)論:實施例1對DPPIV活性有明顯抑制作用，對QPP有明顯的選擇性，對DPP8、DPP9和FAP有不同程度的選擇性。權(quán)利要求1.一種如下述通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽其中R1和R2各自獨立地選自氫、烷氧基、鹵素或羥基，或者R1和R2一起代表羰基；R3為選自烷基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、三環(huán)烷基、羥基環(huán)烷基、羥基雙環(huán)烷基、羥基三環(huán)烷基、芳基或雜芳基的基團。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中包括下述通式(IA)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R3為選自烷基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、三環(huán)烷基、羥基環(huán)烷基、羥基雙環(huán)烷基、羥基三環(huán)烷基、芳基或雜芳基的基團。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述鹽為選自下列酸的鹽鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸或三氟乙酸。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述酸為鹽酸或三氟乙酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中包括以下化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>6.—種如權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的制備方法，包括:JO^一[,,0COOBV'C00Etbocboc原料(2R)-l-叔丁基2-乙基5-羥基吡咯烷-l,2-二羧酸酯在甲苯溶劑中與2,6-二甲基吡啶和N,N-二甲氨基吡啶及三氟醋酸酐在室溫下反應(yīng)得到(R)-l-叔丁基2-乙基2，3-二氫吡咯-1，2-二羧酸酯；Ho。VC00Etci々三、n…coo曰bocClHi。c得到的(R)-l-叔丁基2-乙基2,3-二氫吡咯-1，2-二羧酸酯和三乙胺的環(huán)己烷溶液與二氯乙酰氯的環(huán)己烷溶液在油浴中反應(yīng)，得到(lR,3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯；Cl;廠三丫'COOEt^VCOOEtbocboc得到的(lR,3R,5S)-2-叔丁基3-乙基7,7-二氯-6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2,3-二羧酸酯與氯化銨的甲醇溶液及活化鋅粉在室溫下反應(yīng)得到(lS，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2,3-二羧酸酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>得到的(lS,3R,5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2，3-二羧酸酯在二氯甲烷溶劑中發(fā)生鹵化反應(yīng)或還原反應(yīng)得到羰基被R,，R2取代的吡咯烷并四元環(huán)化合物；ri3riy7COOEtCOOEtbocboc向二異丙胺的四氫呋喃溶液中滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液，然后將此反應(yīng)液滴加到R,，R2取代的吡咯垸并四元環(huán)化合物中，進一步反應(yīng)得到酯基翻轉(zhuǎn)的吡咯烷并四元環(huán)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>得到的酯基翻轉(zhuǎn)的吡咯垸并四元環(huán)化合物在乙醇溶劑中與氫氧化鋰在冰浴下反應(yīng)再經(jīng)IN鹽酸酸化水解處理得到羧酸吡咯烷并四元環(huán)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>bocboc得到的羧酸吡咯垸并四元環(huán)化合物在乙腈溶劑中與吡啶、碳酸氫銨和二碳酸二叔丁酯在室溫下反應(yīng)過夜得到酰胺吡咯烷并四元環(huán)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>得到的酰胺吡咯烷并四元環(huán)化合物在乙醚溶劑中與鹽酸的乙醚溶液反應(yīng)脫掉氨基保護基得到氨基吡咯垸并四元環(huán)化合物的鹽酸鹽；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I)得到的氨基吡咯烷并四元環(huán)化合物鹽酸鹽在乙腈溶劑中與三乙胺、R3-CH(NHBOC)-COOH及1-羥基苯并三唑和l-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亞胺存在下在室溫下反應(yīng)，再將酰胺脫水成氰基，除去保護基得到通式(I)所示的化合物。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中還包括將得到的通式(I)化合物經(jīng)純化后直接在酸的二氯甲垸溶液冰浴反應(yīng)得到其酸加成鹽產(chǎn)物。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中所述的酸選自鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸或三氟乙酸。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其中所述的酸為鹽酸或三氟乙酸。10.—種結(jié)構(gòu)式如下面通式所示的化合物，其作為權(quán)利要求所述通式(I)化合物合成的中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>11.一種根據(jù)權(quán)利要求10所示的化合物的制備方法，包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>原料(2R)-l-叔丁基2-乙基5-羥基吡咯垸-l，2-二羧酸酯在甲苯溶劑中與2,6-二甲基吡啶和N,N-二甲氨基吡啶及三氟醋酸酐在室溫下反應(yīng)得到(R)-l-叔丁基2-乙基2,3-二氫吡咯-1，2-二羧酸酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>得到的(R)-l-叔丁基2-乙基2，3-二氫吡咯-1,2-二羧酸酯和三乙胺的環(huán)己烷溶液與二氯乙酰氯的環(huán)己垸溶液在油浴中反應(yīng)，得到(lR，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7,7-二氯-6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯；H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>得到的(lR,3R,5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2,3-二羧酸酯與氯化銨的甲醇溶液及活化鋅粉在室溫下反應(yīng)得到(lS,3R,5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚烷-2,3-二羧酸酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>得到的(lS，3R,5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二環(huán)[3.2.0]庚垸-2,3-二羧酸酯在二氯甲烷溶劑中發(fā)生鹵化反應(yīng)或還原反應(yīng)得到羰基被RpR2取代的敗咯烷并四元環(huán)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>向二異丙胺的四氫呋喃溶液中滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液，然后將此反應(yīng)液滴加到Rt，R2取代的吡咯垸并四元環(huán)化合物中，進一步反應(yīng)得到酯基翻轉(zhuǎn)的吡咯垸并四元環(huán)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>得到的酯基翻轉(zhuǎn)的吡咯垸并四元環(huán)化合物在乙醇溶劑中與氫氧化鋰在冰浴下反應(yīng)再經(jīng)IN鹽酸酸化水解處理得到羧酸吡咯烷并四元環(huán)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>得到的羧酸吡咯烷并四元環(huán)化合物在乙腈溶劑中與吡啶、碳酸氫銨和二碳酸二叔丁酯在室溫下反應(yīng)過夜得到酰胺吡咯垸并四元環(huán)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>12.—種藥物組合物，其含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備二肽基肽酶(DPPIV)抑制劑藥物中的用途。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物在制備二肽基肽酶(DPPIV)抑制劑藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的新的吡咯烷并四元環(huán)類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶抑制劑(DPPIV)的用途，其中通式(I)的各取代基同說明書中的定義相同。文檔編號A61K31/403GK101318925SQ20071010891公開日2008年12月10日申請日期2007年6月4日優(yōu)先權(quán)日2007年6月4日發(fā)明者楊家亮,林志剛,茜王,陽王,趙富強,鄧炳初申請人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司