專利名稱：預防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用來預防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物。
背景技術：
泌尿系統(tǒng)感染，尤其泌尿道感染，可定義為微生物存在于泌尿道中，而該微生物的存在于泌尿道非因檢測過程時的污染造成。這些微生物有可能侵犯泌尿道或其它鄰近組織。此種感染可能只限于尿液中的細菌繁殖，此情形通?？赡軣o癥狀發(fā)生；但也可能帶來多種因微生物侵襲所造成的發(fā)炎反應的相關癥狀，從無癥狀菌尿癥到有菌血或敗血癥狀的腎盂腎炎都有可能。
泌尿系統(tǒng)感染的微生物病原通常起源于宿主的腸道菌叢(bowelflora)。雖然幾乎所有微生物都和泌尿系統(tǒng)感染有關，但特定的惡質因素使得某些微生物成為優(yōu)勢的感染病原。非復雜性泌尿系統(tǒng)感染最常見的病原就是大腸桿菌，約85％的小區(qū)感染(community-acquired infections)是它造成的。其它造成泌尿道感染的微生物病原包括腐生葡萄球菌、變形桿菌、克雷白氏肺炎桿菌、綠膿桿菌、糞腸球菌及表皮葡萄球菌等。
一般來說，微生物入侵泌尿道的途徑有三上行性感染(ascending)占絕大部分，少數(shù)是血源性的下行性感染(descending)，而淋巴途徑則非常罕見。正常環(huán)境下的尿液能夠抑制并殺死微生物，這些環(huán)境因子包括低酸堿值(pH)、極高的滲透壓、高尿素濃度、高有機酸濃度，在男性還與前列腺分泌有關。
泌尿系統(tǒng)受感染而需治療時，通常使用抗生素或磺胺藥?？股鼗蚧前匪幙梢愿蓴_具感受性的病原體體內的特定生合成或代謝途徑，使病原體得不到存活必要的代謝物，因此殺死或抑制微生物的生長。
當抗生素被頻繁地重復使用時，微生物產生抗藥性是必然的結果。研究顯示，抗生素對大腸桿菌的感受性與該抗生素已被使用的歷史時間成反比。即使不同抗生素的感受性存在微小差異，該微小差異可能反應各種抗生素的不同使用頻率，但細菌隨抗生素使用歷史產生抗藥性的趨勢還是維持不變。
基質金屬蛋白酶屬于鋅依賴性或鈣依賴性內肽酶的家族，家族中包括基質溶素-1(matrilysin)、基質溶素-2(stromelysins)、膠酶(gelatinases)、胞間及嗜中性膠原蛋白酶(interstitial and neutrophil collagenases)、膠原蛋白酶-3(MMP-13)及膜型基質金屬蛋白酶，可以在生理及病理代謝時分解細胞外基質的不同成分(Tan，Y.，Rouse，J.，Zhang，A.，Cariati，S.，Cohen，P.，Comb，M.J.FGF and stress regulate CREB and ATF-1 via apathway involving p38 MAP kinase and MAPKAP kinase-2.EMBO J.1996；154629-4642)。其中膠酶型基質金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9都能夠分解基底膜的IV型膠原蛋白，因此被視為是多種細胞的細胞遷移及入侵的關鍵酵素，這些細胞包括巨噬細胞、T細胞及某些癌細胞(Beyaert，R.，Cuenda，A.，Vanden，B.W.，Plaisance，S.，Lee，J.C.，Haegeman，G.，Cohen，P.，F(xiàn)iers，W.The p38/RK mitogen-activated protein kinase pathway regulatesinterleukin-6 synthesis in response to tumour necrosis factor.EMBO J.1996；151914-1923；Suttles，J.，Milhom，D.M.，Miller，R.W.，Poe，J.C.，Wahl，L.M.，Stout，R.D.CD40 signaling of monocyte inflammatory cytokine synthesisthrough an ERK1/2-dependent pathway.A target of interleukin(IL)-4 andIL-10 anti-inflammatory action.J.Biol.Chem.1999；2745835-5842)。最近研究顯示，體外試驗時，細胞本質分泌的MMP-9及誘導分泌的MMP-2，可有助于T細胞延基底膜的遷移(Leppert，D.，Waubant，E.，Galardy，R.，Bunnett，N.W.，Hauser，S.L.T cell gelatinases mediate basement membranetransmigration in vitro.J.Immunol.1995；1544379-4389)。因此，通過干擾這些蛋白酶的活性來抑制T細胞的遷移，可能會是治療因T細胞所引發(fā)的相關發(fā)炎及自體免疫疾病的有效方法。
基質金屬蛋白酶已被認為與乳癌、卵巢癌、大腸直腸癌和肺癌等癌癥有關。由于基質金屬蛋白酶的抑制劑已證實具有抗癌轉移及抗血管新生的特性，人工合成的基質金屬蛋白酶抑制劑應用在預防及治療癌癥的研究目前相當熱門。目前已知的基質金屬蛋白酶抑制劑化合物包括Marimastat(BB-2516)、COL-3、BAY 12-9566及KB-R7785。Marimastat(BB-2516)是腫瘤學上第一個進入臨床試驗的可口服基質金屬蛋白酶抑制劑。開發(fā)無毒性、口服的基質金屬蛋白酶抑制劑非常重要，因為這些化合物可能必須配合其它療法長期使用。然而，基質金屬蛋白酶抑制劑從未用于泌尿系統(tǒng)感染相關疾病。

發(fā)明內容
一旦細菌進入泌尿道，決定感染的發(fā)展情況有三種因素(1)種菌(inoculum)的菌量及細菌在泌尿道停留的時間；(2)微生物的致病惡質性；(3)宿主自然防御機制的能力。
細菌黏附在泌尿道表皮細胞的能力，是影響其致病惡質性的一個重要因子，會造成泌尿道感染的菌落形成(colonization)及腎盂腎炎(pyelonephritis)。革蘭氏陰性細菌，尤其是大腸桿菌的黏附機制與其能吸附表皮細胞特定糖脂質的細菌線毛有關。最常見的線毛類型是具甘露糖感受性的第一型線毛(mannose sensitive fimbriae或MS fimbriae)，它能連結到甘露糖單元上，包括尿液中微量醣蛋白所含的甘露糖單元(例如亨利氏環(huán)上升段和遠程曲小管所產生并分泌至尿液中的的Tamm-Horsfall醣蛋白)，或是胺基葡聚糖(glycosaminoglycan，GAG)中的甘露糖單元(例如覆蓋在膀胱和泌尿道表皮細胞上的黏液內襯)，或是表皮細胞的特定醣酯成分中的甘露糖單元。其它線毛，例如P或F線毛，都是甘露糖不感受性(抗性)線毛(mannose resistant fimbriae，MS fimbriae)，易與尿道表皮細胞上的特定醣脂受體緊密連結，與再發(fā)性泌尿系統(tǒng)感染或腎盂腎炎較有關(Mandal p，Kapil A，Goswami k，Das B，Dwivedi SN.Uropathogenic E.colicausing urinary tract infection.Indian J Med Res.2001 Dec；114207-11)。其它致病惡質性因子包括細菌制造的溶血素(hemolysin)及鐵嵌合蛋白(aerobactin)。溶血素是細菌制造的一種細胞毒性蛋白，在較低濃度時可導致釋放發(fā)炎介導物，而在較高濃度時則會溶解多種細胞，包括紅血球、PMN及單核白血球。
一般來說，健康的泌尿道應該要有抵抗病原菌形成菌落及造成感染的能力，泌尿系統(tǒng)感染通常表示宿主的防御系統(tǒng)可能出了問題。泌尿道系統(tǒng)的自然防御機制一旦出了問題，可能會出現(xiàn)多種病征，其中最重要的就是尿路阻塞(obstruction)。正常排尿可幫助將細菌排出膀胱，而尿路阻塞會抑制正常排尿，致使常有殘尿感(incomplete empting)，此情形包括攝護腺肥大、結石、腫瘤、尿道狹窄(urethral strictures)、使用抗膽堿藥、中風或相關的神經(jīng)功能障礙、糖尿病或脊髓損傷或其它神經(jīng)性疾病等。其它風險因素包括尿液逆流、導尿管插入、機械性醫(yī)材的刺激、懷孕、使用殺精劑或子宮帽避孕套等。女性尿道較短且靠近肛門部位，也是病原菌較易形成菌落造成尿道感染的原因。
本發(fā)明中，泌尿系統(tǒng)感染包含(但不限于)尿道炎(urethritis)、膀胱炎(cystitis)、前列腺炎(prostatitis)、附睪炎(epididymitis)、腎盂腎炎(pyelonephritis)、無癥狀菌尿癥(asymptomatic bacteriuria)、癥狀性泌尿道感染(symptomatic urinary system infection)、菌尿(bacteriuria)、血尿(hematuria)、肉眼可見之血尿(hemuresis)、膿尿(pyuria)及尿性敗血癥(urosepsis)。一般來說，造成泌尿系統(tǒng)感染的病原包含一種或一種以上選自大腸桿菌、奇異變形菌、克雷白氏肺炎桿菌、綠膿桿菌、披衣菌、霉?jié){菌、腐生葡萄球菌、變形桿菌、糞腸球菌及表皮葡萄球菌(E.coli，Proteusmirabilis，Klebsiella pneumoniae，Pseudomonas aeruginosa，Chlamydia，Mycoplasm，Staphylococcus saprophyticus，Proteus sp.，Enterococcus sp.，andStaphylococcus epidermidis)所組成的群組微生物，尤其是造成泌尿系統(tǒng)感染的病原系大腸桿菌。
本發(fā)明披露一種組合物，其目的為解決上述提到的兩難處境，于治療再發(fā)性泌尿系統(tǒng)感染時，抗生素可治療感染；但抗生素卻也易引發(fā)抗藥性。
本發(fā)明設計的組合物包含四種類協(xié)同作用的活性成份(1)基質金屬蛋白酶抑制；(2)巨噬細胞功能調節(jié)劑；(3)微生物病原體隔離劑及(4)尿液酸堿值穩(wěn)定劑。
(1)基質金屬蛋白酶抑制物(MMP抑制物)因此，本發(fā)明涉及一種用來預防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物，其中包含基質金屬蛋白酶抑制劑。該基質金屬蛋白酶抑制劑以選自大棗(Zizyphus jujuba)、樹錦葵(Malva sylvestris)、墨西哥仙人掌(OpuntiaStreptacantha)、桂皮(Cinnamomi Cortex)、沙棘(Hippophae rhamnoides)、人參(Panax ginseng)、枇杷(Eriobotrya japonica)、臺灣香檬(Citrus depressaHayata)、蓮花(Nelumbo nucifera)、華薺苧(Mosla chinensis)、五味子(Fructus schisandrae)、花梨(Dalbergia odorfera)、土茯苓(Smilax glabra)、羽衣甘藍(kale)及其萃取物所組成的群組為佳。在較佳實施例中，該基質金屬蛋白酶抑制劑包含上述成份中的至少一種。
基質金屬蛋白酶抑制劑的目的是控制發(fā)炎反應的擴散，因此保護覆蓋在膀胱及泌尿道細胞頂膜黏液內襯胺基葡聚糖的完整性，使其得以發(fā)揮正常防御功能。
結構蛋白(例如胺基葡聚糖)的完整性對泌尿道及膀胱(bladder)的防御功能具有重要影響。當活性細胞(例如巨噬體、病原體、癌細胞等)遷移及入侵細胞外由結構蛋白所構成的基質組織時，它們會產生或促使產生基質金屬蛋白酶，以分解細胞膜間含蛋白質的結構。因此基質金屬蛋白酶能夠控制發(fā)炎反應的擴散。
在較佳實施例中，基質金屬蛋白酶抑制劑含有多種黃酮苷，例如黃堿素物質(astilbin)，其可抑制基質金屬蛋白酶(MMP-2和MMP-9)的活性。因此，基質金屬蛋白酶抑制劑能夠通過壓制基質金屬蛋白酶的活性來抑制細胞遷移(Yu Cai et a1.，J pharm Pharmacol.2003 May；55(5)691-696)，以控制(壓制)泌尿系統(tǒng)發(fā)炎反應的擴散；基質金屬蛋白酶抑制劑也能通過種選擇性抑制淋巴球遷移的功能，以抑制延遲性過敏感反應。
基質金屬蛋白酶抑制劑得以選自天然草藥、農作物或植物性食品中取得。這些基質金屬蛋白酶抑制劑不限于但可來自大棗、樹錦葵、墨西哥仙人掌、桂皮、沙棘、人參、枇杷、臺灣香檬、蓮花、華薺苧、五味子、花梨、土茯苓、羽衣甘藍及其萃取物(JP2005008539，JP2003342179及KR2003075396)。
在較佳實施例中，本發(fā)明的組合物進一步包含選自巨噬細胞功能調節(jié)劑、病原體隔離劑及尿液酸堿值穩(wěn)定劑所組成群組中的至少一種組成物。上述各組成物說明如后。
(2)巨噬細胞功能調節(jié)劑近來研究指出，阻斷鈣調磷酸酶(calcineurin)對巨噬細胞將造成重要影響(Conboy IM et al.，Proc Natl Acad Sci USA 1999)。此外，綠原酸(Chlorogenic acid)萃取物能活化鈣調磷酸酶，在體外及活體內均能增進巨噬細胞功能(Wu HZ et al，Acta Pharmacol Sin 2004 Dec；25(12)1685-1689)。
因此，適當?shù)木奘杉毎δ苷{節(jié)劑可通過調節(jié)免疫作用，促進宿主體內的防御機制。在較佳實施例中，巨噬細胞功能調節(jié)劑可活化鈣調磷酸酶的活性。
巨噬細胞功能調節(jié)劑包括但不限于忍冬(Lonicera iaponica Thunb.)、冬蟲夏草(Cordeceps sinensis)、苦參(Sophorae Radix)、沙棘(Hippophaerhamnoides)、金銀花(Flos Lonicerae)、白頭翁(Pulsatillae Radix)、茶葉萃取物(extract of the dried leaf of Camellia sinensis(L.)C.Kuntze)、靈芝(Ganoderma lucidum)、七葉膽(Gynostemma pentaphyllum)、朝鮮薊(Cynara Scolymus L)、百里香(Thyme)、五味子(Fructus schisandrae)、夏枯草(Prunellae spica)、當歸(Lophatheri spica)、黃連(Coptis ChinensisFranchet)、蒲公英(Taraxacum officinale F.Weber ex Wiggers)、馬齒莧(Portulacae Herba)、梔子(Gardeniae Fructus)、山豆根(Sophora subprostrataRadix)、魚腥草(Houttuynia cordata Thumb)、連翹(Forsythia suspense(Thum)Vahl)、土茯苓(Smilax glabra)、Coptis groenlandica Salisb、香茅(Cymbopogon citratus)及金線蓮(Anoectochilus formosanus)。在較佳實施例中，巨噬細胞功能調節(jié)劑包含上述成份中的至少一種。
此外，本發(fā)明組合物中的基質金屬蛋白酶抑制劑及巨噬細胞功能調節(jié)劑更可產生協(xié)同抗感染及抗發(fā)炎的效果。
本發(fā)明組合物中，基質金屬蛋白酶抑制劑和巨噬細胞功能調節(jié)劑的重量百分比介于20∶1及1∶5之間?；|金屬蛋白酶抑制劑和巨噬細胞功能調節(jié)劑的重量百分比優(yōu)選介于10∶1及1∶5之間?；|金屬蛋白酶抑制劑和巨噬細胞功能調節(jié)劑的重量百分比更優(yōu)選介于3∶1及1∶2之間。
(3)病原體隔離劑本組合物亦可進一步包含原體隔離劑。該病原體隔離劑的目的為附著在細菌線毛上(例如具甘露糖感受性線毛，或甘露糖無感受性(抗性)線毛)或病原體的其它黏著結構上，因此抑制細菌附著在泌尿道上。在較佳實施例中，病原體隔離劑包括鞣花單寧酸(ellagitannins)、前花青素(proanthocyanidins)或多酚類(polyphenolics)。
蔓越莓成份可降低菌尿及膿尿的發(fā)生率。尤其蔓越莓成份中的前花青素，證實可抑制具泌尿系統(tǒng)致病性的P型-線毛大腸桿菌的附著；而多酚類聚合物，例如鞣花單寧酸，也已被證實是有效的抗菌劑(Puupponen-PimiaR，Nohynek L，Alakomi HL，Oksman-Caldentey KM.Bioactive berrycompounds-novel tools against human pathogens.Appl Microbiol Biotechnol.2005.678-18)。
病原體隔離劑包括但不限于蔓越莓、云莓、覆盆子、草莓、越橘(bilberry)、沙棘(Hippophae rhamnoides)、葡萄(Vitis vinifera L.)、洛神花(Hibiscus sabdariffa L.)、葡萄籽及其萃取物。在較佳實施例中，病原體隔離劑包含上述成份中的至少一種。
(4)尿液酸堿值穩(wěn)定劑泌尿道內的抗菌效果受尿液酸堿值影響，所以需要尿液酸堿值穩(wěn)定劑。尿液酸堿值穩(wěn)定劑選自甘醇酸(glycolic acid)、沒食子酸(gallic acid)、鞣花酸(ellagic acid)、香草酸(vanillic acid)、檸檬酸(citric acid)、蘋果酸(malic acid)、酒石酸(tartaric acid)、乳酸(lactic acid)及維他命C所組成之群組。
在較佳實施例中，尿液酸堿值穩(wěn)定劑是維他命C。本發(fā)明的組合物配方中，低劑量維他命C是要穩(wěn)定尿液酸堿值，幫助維持在弱酸性的范圍內，讓泌尿道內的自然抗菌效果達到最佳，但不刺激胃或膀胱。
一般來說，泌尿系統(tǒng)感染通常反應宿主的防御系統(tǒng)失常。本發(fā)明的組合物可通過四種類的協(xié)同功能強化宿主的防御系統(tǒng)(1)以蔓越莓萃取物隔離病原體(增加病原體的排除)、(2)以維他命C穩(wěn)定尿液的弱酸性(減少病原體的增殖)、(3)通過基質金屬蛋白酶抑制劑抑制活動細胞的遷移以控制(壓制)發(fā)炎反應的擴散，保護黏液內襯胺基葡聚糖的完整性，(4)以及通過巨噬細胞功能調節(jié)劑調節(jié)免疫功能，增強吞噬作用，抑制發(fā)炎物質的分泌。
本發(fā)明的組合物與抗生素有兩點不同。第一，本發(fā)明的組合物并非通過直接介入病原體內的代謝抑制機制來表現(xiàn)其抗感染功能，因此可避免產生抗藥性，或至少可大幅降低產生抗藥性的可能；第二，不只是抗感染的效果，本組合物也能夠產生抗發(fā)炎的效果，這是抗生素做不到的。因此，本發(fā)明的組合物具有以下三種應用的潛力(a)經(jīng)常再發(fā)性泌尿系統(tǒng)感染的預防及治療；(b)抗生素治療的佐藥；(c)第一線抗生素治療的替代方案。
所屬領域的技術人員可以合理推斷此組合物的施與對象，可以為脊椎動物，適當?shù)膶ο鬄榛济谀蛳到y(tǒng)感染或是有罹患泌尿系統(tǒng)感染風險的人類。然而，據(jù)Yu Cai等人的敘述，將含有基質金屬蛋白酶抑制劑的組合物施用在體外培養(yǎng)的脊椎動物細胞證實具體有效果(Yu Cai et al.，J pharmPharmacol.2003 May；55(5)691-696)，這些結果可以合理推及治療脊椎動物。
可以將包含基質金屬蛋白酶抑制劑的組合物以任何公知路徑送入脊椎動物體內，包括通過口服、靜脈內、皮下、腫瘤內，肌內，經(jīng)皮、脊髓內、膀胱內、尿道內、子宮內、陰道內等路徑進入體內。實施的方法可以是快速的經(jīng)注射，或是慢速的經(jīng)點滴或長效的經(jīng)緩釋劑長期釋放藥效。
包含基質金屬蛋白酶抑制劑的組合物可預期以公知方法調制成適當?shù)尼t(yī)藥制劑，其中之一是將其溶在生理食鹽水中，另外也預期可以以醫(yī)藥上可接受的載體，例如符合生理濃度的無毒鹽或化合物溶液，百分之五的葡萄糖溶液，滅菌水等，都可以配制成含基質金屬蛋白酶抑制劑的適當醫(yī)藥制劑。適當?shù)木彌_溶液也可以存在于該含基質金屬蛋白酶抑制劑的醫(yī)藥制劑中，如果需要，可以進一步冷凍干縮于注射瓶中，等需要用時再以滅菌水還原，并注射。主要的溶劑為水，或是非水溶劑，二者擇其一。
含基質金屬蛋白酶抑制劑的組合物的載體可包含醫(yī)藥上可接受的賦形劑，以調整適當?shù)乃釅A值、滲透壓、粘稠度、干凈度、色澤、無菌性、穩(wěn)定度、溶解速度或是配方的氣味。相同的，該載體亦可包含醫(yī)藥制劑上可接受的賦形劑，以調整或維持藥物的釋放或吸收。這些賦形劑習慣上是用以制備非腸胃用藥劑型，以單劑、或多劑或持續(xù)點滴或間隔點滴的劑型制備。
組成份含有基質金屬蛋白酶抑制劑的組合物的特定口服配方也是需要深思熟慮的。這些配方最好與適當?shù)某煞萁Y合，包括載劑、賦形劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、芳香劑、保存劑。該配方被打成錠劑或充填成固體形式或軟件形式的膠囊?；蚩伤剂繉⑦@些配方設計成下列劑型，如口服液、口服細?；蚩诜蒯屗幫??；蛘叱丝诜椒ㄍ?，也可考慮將這些配方設計成灌腸劑、栓劑、植入物、貼布、霜劑或藥膏。一些適當載劑、賦形劑及稀釋劑的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇(sorbitol)、甘露蜜醇(mannitol)、淀粉、阿拉伯膠(gum acacia)、磷酸鈣(calciumphosphate)、褐藻膠(alginates)、硅酸鈣(calcium silicate)、微晶纖維素(Microcrystalline cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、纖維素(cellulose)、明膠(gelatin)、糖漿(syrup)、甲基纖維素(methyl cellulose)、羥苯甲酯及羥基安息香酸鹽(methyl-and propyl-hydroxybenzoates)、滑石粉(talc)、鎂(magnesium)、硬酯酸(stearate)、水、礦物油與其它適當物質。此配方可以額外加入潤滑劑、保濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、甜味劑與香料。此組合物可以依公知技藝，將活性物質基質金屬蛋白酶抑制劑制成給藥后可以迅速、持久或是緩釋的劑型。此配方同時包括可以減少蛋白質、核酸或其它成份分解的物質，或是可以含加速吸收的物質，如接口活性劑。
包含基質金屬蛋白酶抑制劑之組合物，可以以制藥上有效的劑量用于脊椎動物。特定的劑量是以病人約略體重、或體表面積或體積估算。此劑量將同時依選定的給藥途徑去估算。公知技藝者進一步估算以決定適當?shù)闹委焺┝渴潜仨毜?，這樣的估算可以由公知方法合理推演。此組合物的實際使用劑量將由公知方法之醫(yī)師、藥師等臨床專業(yè)執(zhí)業(yè)人員評估，依病人個別的特性來決定，包括年齡、體重、病人病況、投藥方法、對藥物反應等。投藥的劑量可以依據(jù)劑型、及其藥物動力學數(shù)據(jù)、與投藥路徑來決定。
本發(fā)明的服用方法說明用于治療泌尿道感染，對于急性或慢性泌尿系統(tǒng)感染2片或袋扁劑，每日三次。
用于慢性或反復發(fā)作性泌尿道感染的預防治療1片或袋，每日二至三次。
具體實施例方式
以下僅為例示本發(fā)明多種面向及特征的代表性實施例，并不用來限制專利范圍。
實施例1制備本發(fā)明的組合物(一)為制備用來預防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物，將活性成份與合適的制藥學上可接受的賦形劑(例如乳糖、山梨醇、甘露蜜醇及硬酯酸鎂等物)共同調制，其中活性成份為黃堿素物質(Astilbin)萃取物130mg/錠或細粒劑上述配方以商業(yè)使用的機器加工制成錠或細粒劑。
實施例2制備本發(fā)明之組合物(二)為制備用來預防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物，將活性成份與合適的制藥學上可接受的賦形劑(例如乳糖、山梨醇、甘露蜜醇及硬酯酸鎂等物)共同調制，其中活性成份為黃堿素物質(Astilbin)萃取物130mg/錠或細粒劑氯原酸(Chlorogenic acid)萃取物60mg/錠或細粒劑上述配方以商業(yè)使用的機器加工制成錠或細粒劑。
實施例3制備本發(fā)明的組合物(三)為制備用來預防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物，將活性成份與合適的制藥學上可接受的賦形劑(例如乳糖、山梨醇、甘露蜜醇及硬酯酸鎂等物)共同調制，其中活性成份為蔓越莓萃取物150mg/錠或細粒劑維他命C70mg/錠或細粒劑黃堿素物質(Astilbin)萃取物130mg/錠或細粒劑綠原酸(Chlorogenic acid)萃取物60mg/錠或細粒劑上述配方以商業(yè)使用的機器加工制成錠或細粒劑。
產品制造方法使用乳糖和甘露醇作為賦形劑；二氧化硅和硬脂酸鎂作為潤滑劑。第一步使用少量90％乙醇作為黏合劑混勻處方，接著將處方通過40目篩制粒。然后將顆粒倒入高速混合器(Super Mixer)中混合2分鐘；然后在45℃下將濕粒通過16目篩網(wǎng)過篩，接著通過紅外線(IR)干燥10分鐘。之后以20目篩對顆粒進行篩分。未壓成片之前，用袋將顆粒包裝。然后將顆粒部分壓片。
實施例4本組合物于尿道炎、膀胱炎合并血尿癥狀的功效一位44歲女護士有血尿癥狀，且排尿時有灼熱刺痛感。其泌尿道感染癥狀十分明顯，例如下腹悶脹、頻尿、急尿等。病人過去已經(jīng)泌尿科醫(yī)生診斷為再發(fā)性泌尿道感染。在進行醫(yī)療檢驗之前，她在前5個小時內服用了實施例3的組合物兩次；2小時后，泌尿道感染癥狀明顯減輕了。后來此病人未就醫(yī)而持續(xù)服用實施例3的組合物整整三天，所有泌尿道感染癥狀都消失了。
對減輕泌尿道感染癥狀功效的評價(a)通過癥狀減輕的評價，例如下泌尿道感染癥狀排尿困難、尿急、尿頻、遺尿、血尿和恥骨上沉重；上泌尿道感染癥狀腰腹疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐和不適。
(b)通過臨床檢驗檢查的評價，例如尿液分析和尿液培養(yǎng)。尿中白細胞數(shù)明顯減少，尿中沉淀物明顯增加。蛋白尿改善或消失。尿液培養(yǎng)病原減少等等。
實施例5本組合物用于對第一線抗生素Cephalosporin及磺胺藥物具抗藥性的膀胱炎的功效一位更年期婦女經(jīng)泌尿科醫(yī)生診斷為泌尿道感染，驗尿培養(yǎng)結果也證實白血球含量偏高且?guī)в袃煞N不同的病原。經(jīng)第一線抗生素Cephalosporin治療一周后，白血球含量持續(xù)偏高，再將抗生素換成磺胺藥物治療一周，白血球含量仍然持續(xù)偏高。
后來此病人經(jīng)建議每天服用三次實施例3的組合物，服用整整一周，結果所有泌尿道感染癥狀都消失了，白血球含量也回復正常了。
實施例6本組合物于膀胱炎合并血尿及膿尿癥狀的功效一位意識不清且插有鼻胃管及導尿管的79歲中風老婦罹患再發(fā)性泌尿道感染，且持續(xù)發(fā)燒已有一段時間。由于血尿及膿尿的關系，其尿液混濁不清且?guī)в袕娏覛馕?，導尿管中也有許多結晶沉淀。通過每天服用三次實施例3的組合物，一周后尿液和導尿管清澈度明顯改善，強烈氣味消失、也不再發(fā)燒了。
實施例7本組合物于治療慢性或反復發(fā)作性泌尿道感染的功效對13例患有慢性或反復發(fā)作性泌尿道感染的受試者進行實驗室檢驗(通過服用實施例3所制產品，每日三次，每次1片，服用2周至3個月)91.7％(12個中有11個)受試者尿沉淀從混濁減輕至模糊或清澈；或以OD評價從模糊減輕至清澈；75％(12個中有9個)尿白細胞顯示明顯的降低；87.5％(8個中有7個)蛋白尿癥狀消失或減輕；46.2％(13個中有6個)尿液通過尿培養(yǎng)病原減少。
實施例8本組合物于治療急性泌尿道感染的功效在另一僅服用Baktar磺胺(磺胺甲噁唑+甲氧芐啶)3天和聯(lián)合服用Baktar磺胺3天加實施例3所制產品7天的對照試驗中，在Baktar組中第3天評價癥狀消失(癥狀得分＝0)者在22例中僅有2例。但是在聯(lián)合服用Baktar加實施例3所制產品的組中，癥狀消失(癥狀得分＝0)者在22例中有7例，盡管聯(lián)合治療組中平均初始癥狀得分(UTISA)高于僅服用Baktar的組(20.1±10.4 vs.15.0±6.3，p＝0.056)。
另外，通過實驗室尿液分析確定的治愈受試者的第7天評價也顯示，聯(lián)合服用Baktar加實施例3所制產品治療的組中治愈的受試者多于僅服用Baktar的組，即18例中16例對18例中12例。
所屬領域的技術人員能很快體會到本發(fā)明可很容易達成目標，并獲得所提到的結果及優(yōu)點，以及那些存在于其中的東西。該配方、及生產該產品的過程及方法、病人族群、使用方法及劑量控制等是較佳實施例的代表，其為示范性且非僅局限于本發(fā)明領域。所屬領域的技術人員將會想到其中可修改之處及其它用途。這些修改都蘊含在本發(fā)明的精神中，并在權利要求范圍中界定。
所屬領域的技術人員顯然能很快將本文中所揭示的發(fā)明作各種不同的取代及改變，而不違反發(fā)明的范圍及精神。
說明書中提及的所有專利及出版品，都以和發(fā)明有關領域的一般技藝為準。在此依照參考數(shù)據(jù)將所有專利和出版品并至相同范圍，如同依照參考資料把每一個被具體且單獨地指出的個別出版品合并情形一樣。
在此所適當?shù)嘏e例說明的發(fā)明，可能得以在缺乏任何要件，或許多要件、限制條件或并非特定為本文中所揭示的限制情況下實施。因此舉例來說，本文之每一個實例中「包含」、「至少含有」及「含有」等名詞，其中任何一個都可用另外兩個來取代。所使用的名詞及表達是作為說明書之描述而非限制，同時并無意圖使用這類除了任何等同于所示及說明的特點或其部份外的名詞及表達，但需認清的是各種不同的改變，有可能在本發(fā)明的權利要求范圍內。因此，應了解到雖然已根據(jù)較佳實施例及任意的特點來具體揭示本發(fā)明，但是所屬領域的技術人員者仍會修改和改變其中所揭示的內容，諸如此類的修改和變化仍在本發(fā)明的權利要求所定義的范圍內。
其它實施例列舉在權利要求范圍中。
權利要求
1.一種用來預防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物，其特征在于包含基質金屬蛋白酶抑制劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于基質金屬蛋白酶抑制劑選自含MMP-2抑制劑及MMP-9抑制劑所組成的群組。
3.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于基質金屬蛋白酶抑制劑選自大棗、樹錦葵、墨西哥仙人掌、桂皮、沙棘、人參、枇杷、臺灣香檬、蓮花、華薺苧、五味子、花梨、土茯苓、羽衣甘藍及其萃取物所組成的群組。
4.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于另包含至少一個選自巨噬細胞功能調節(jié)劑、病原體隔離劑及尿液酸堿值穩(wěn)定劑所組成群組的成份。
5.根據(jù)權利要求4所述的組合物，其特征在于巨噬細胞功能調節(jié)劑能夠活化鈣調磷酸酶的活性。
6.根據(jù)權利要求4所述的組合物，其特征在于巨噬細胞功能調節(jié)劑選自忍冬、冬蟲夏草、苦參、沙棘、金銀花、白頭翁、茶葉萃取物、靈芝、七葉膽、朝鮮薊、百里香、五味子、夏枯草、當歸、黃連、蒲公英、馬齒莧、梔子、山豆根、魚腥草、連翹、土茯苓、Coptis groenlandica Salisb及香茅所組成的群組。
7.根據(jù)權利要求4所述的組合物，其特征在于包含巨噬細胞功能調節(jié)劑。
8.根據(jù)權利要求7所述的組合物，其特征在于基質金屬蛋白酶抑制劑與巨噬細胞功能調節(jié)劑的重量百分比介于10∶1到1∶5之間。
9.根據(jù)權利要求8所述的組合物，其特征在于基質金屬蛋白酶抑制劑與巨噬細胞功能調節(jié)劑的重量百分比介于3∶1到1∶2之間。
10.根據(jù)權利要求4所述的組合物，其特征在于病原體隔離劑選自含鞣花單寧酸、前花青素及多酚類所組成的群組。
11.根據(jù)權利要求4所述的組合物，其特征在于病原體隔離劑黏附在細菌線毛或病原體的其它黏著結構上。
12.根據(jù)權利要求11所述的組合物，其特征在于細菌線毛包含甘露糖感受性線毛或甘露糖無感受性(抗性)線毛。
13.根據(jù)權利要求4所述的組合物，其特征在于病原體隔離劑選自含蔓越莓、云莓、覆盆子、草莓、越橘、沙棘、葡萄、洛神花、葡萄籽及其萃取物所組成的群組。
14.根據(jù)權利要求4所述的組合物，其特征在于尿液酸堿值穩(wěn)定劑系選自含甘醇酸、沒食子酸、鞣花酸、香草酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸及維他命C。
15.根據(jù)權利要求14所述的組合物，其特征在于尿液酸堿值穩(wěn)定劑為維他命C。
16.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于包含制藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
17.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于泌尿系統(tǒng)感染包含尿道炎、膀胱炎、前列腺炎、附睪炎、腎盂腎炎、無癥狀菌尿癥、癥狀性泌尿道感染、菌尿、血尿、肉眼可見之血尿、膿尿及尿性敗血癥。
18.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于造成泌尿系統(tǒng)感染的病原體包含一種或一種以上選自大腸桿菌、奇異變形菌、克雷白氏肺炎桿菌、綠膿桿菌、披衣菌、霉?jié){菌、腐生葡萄球菌、變形桿菌、糞腸球菌及表皮葡萄球菌所組成群組的微生物。
19.根據(jù)權利要求18所述的組合物，其特征在于造成泌尿系統(tǒng)感染的病原體為大腸桿菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及于一種用來預防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物，包含基質金屬蛋白酶抑制劑。
文檔編號A61K36/258GK101084944SQ200710108429
公開日2007年12月12日 申請日期2007年6月7日 優(yōu)先權日2006年6月8日
發(fā)明者林志雄 申請人:林志雄