專利名稱：：治療泌尿系統(tǒng)感染的中藥制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療泌尿系統(tǒng)感染的中藥制劑的制備方法，屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》(中藥成方制劑)17冊148頁，標(biāo)準(zhǔn)號為WS3—B—3243—98，收載品種"泌尿?qū)庮w粒"是由柴胡、五味子、篇蓄、黃柏、白芷等九味中藥制成，其功能主治為清熱通淋，利尿止痛，補(bǔ)腎固本。用于熱淋，小便赤澀熱痛及泌尿系感染。其制備方法為以上九味，加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，靜置沉淀24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對密度約為1.3(8(TC)的清膏，取清膏1份，加蔗糖4份，糊精1份，制成顆粒，干燥，分裝，即得。該工藝中，白芷、五味子含有脂溶性、揮發(fā)性有效成分，水提取會(huì)將這些成分丟失；黃柏中具有清熱燥濕作用的主要有效成分小檗堿微溶于冷水，不適于冷卻后過濾。中國專利公告號CN200410015577.6,申請日2004年3月9日，名稱為"一種治療泌尿系感染的中藥口服制劑及其制備方法"中公開了該中藥組合物的制備方法，但該技術(shù)也釆用了冷卻后過濾的方法，同樣會(huì)丟失其中的有效成分小檗堿，不能充分發(fā)揮該處方的療效。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種中藥制劑及其制備方法。為實(shí)現(xiàn)以上發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種治療泌尿系統(tǒng)感染的中藥制劑，該制劑是由如下重量比的原料制成的，柴胡120g五味子100g篇蓄100g黃柏120g白芷100g續(xù)斷100g桑寄生扁g苘麻子120g甘草羅g該制劑的制備方法包括以下步驟-1)取白芷加65-75%乙醇提取兩次，第一次1-3小時(shí)，第二次1-2小時(shí)，收醇并濃縮至80'C時(shí)相對密度約為1.10-1.35的清膏，備用；2)取五味子加85-95%乙醇提取兩次，第一次1-3小時(shí)，第二次1-2小時(shí)，收醇并濃縮至80"C時(shí)相對密度約為1.10-1.35的清膏，備用；3)取黃柏加水煎煮二次，第一次l-3小時(shí)，第二次l-2小時(shí)，合并煎液，趁熱過濾，濾液濃縮至80'C時(shí)相對密^約為1.10-1.35的清膏，備用；'4)取其余6味加水煎煮二次，第一次l-3小時(shí)，第二次1-2小時(shí)，合并煎液，靜置沉淀24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至80。C時(shí)相對密度約為1.10-1.35的清膏，備用；5)取上述l)、2)、3)、4)項(xiàng)下清膏，合并，混勻，加入輔料，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑即得。該顆粒劑的制備方法為1)取白芷加70%乙醇回流提取兩次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，收醇并濃縮至80°C時(shí)相對密度約為1.30的清膏，備用；2)取五味子加90%乙醇回流提取兩次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，收醇并濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.30的清膏，備用；3)取黃柏加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，趁熱過濾，濾液濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.30的清膏，備用；4)取其余6味加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，靜置沉淀24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.30的清膏，備用；5)取上述l)、2)、3)、4)項(xiàng)下清膏，合并，混勻，按清膏1份、蔗糖4份、糊精l份的比例制成顆粒，干燥，分裝，即得。《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》(中藥成方制劑)17冊148頁所述制備工藝與本發(fā)明制備工藝相比，因甘草主要含甘草酸及甘草黃酮類成分，桑寄生也含有黃酮類成分，與黃柏共煎時(shí)，甘草酸及黃酮類成分可能與小檗堿生成沉淀而被除去，使小檗堿的提取率大大降低。而小檗堿是黃柏清熱燥濕的主要有效成分，因此,本發(fā)明制備工藝將黃柏單獨(dú)煎煮和所述其它技術(shù)手段綜合運(yùn)用，與部頒標(biāo)準(zhǔn)的諸藥共煎相比可以大大提高小檗堿的提取率。專利CN200410015577.6與本發(fā)明制備工藝相比，專利CN200410015577.6所述工藝將白芷和五味子一起用65-90%乙醇進(jìn)行了提取，但白芷清熱燥濕，利尿止痛的主要有效成分歐前胡素和五味子的主要有效成分五味子甲素的極性相差較大，應(yīng)采用不同濃度的乙醇分別提取。本發(fā)明根據(jù)這種差異，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)白芷以70%左右的乙醇，五味子以90%左右的乙醇分別提取可以大大提高歐前胡素和五味子甲素的提取率。綜上所述，本發(fā)明制備工藝與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，處方中以歐前胡素、五味子甲素、小檗堿為代表的具有清熱燥濕，利尿止痛作用的有效成分的提取率大大提高，為該處方制劑療效的提高奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。具體實(shí)施例方式下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例進(jìn)一步說明但不下限于本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例1白芷、五味子的提取方法研究本發(fā)明制備工藝，根據(jù)白芷、五味子有效成分脂溶性的不同篩選出了不同濃度的乙醇溶液作為各自的提取溶劑-表1.白芷中歐前胡素的提取試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>從上述實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，白芷中歐前胡素的提取溶劑優(yōu)選為65-75%濃度的乙醇溶液，其中以70%的乙醇濃度為最佳。表2.五味子中五甲g子甲素的提取試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>從上述實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，五味子中五味子甲素的提取溶劑優(yōu)選為85-95%濃度的乙醇溶液，其中以90%的乙醇濃度為最佳。實(shí)驗(yàn)例2.黃柏的提取方法研究本發(fā)明所用處方的現(xiàn)有制劑中，小檗堿的含量極低，而小檗堿是黃柏清熱燥濕的主要有效成分，因此對其相關(guān)提取分離工藝進(jìn)行了下述考察取等量黃柏4份，第1份和第2份按處方比例加入其它8味藥材共同煎煮。表3.黃柏中小檗堿的提取試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)，采用黃柏單獨(dú)煎煮，趁熱過濾的的方法，同與處方中其它藥味共煎和冷卻后過濾的方法比較，小檗堿的提取率顯著提高。因此，處方中黃柏的提取方法優(yōu)選為黃柏單獨(dú)加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，趁熱過濾。實(shí)驗(yàn)例3.藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)材料1.1藥品受試藥物組I:按照實(shí)施例5制備的本發(fā)明藥物制劑；受試藥物組II:根據(jù)專利CN200410015577.6實(shí)施例1制備如下(1)取白芷100g、五味子100g,混合，加8倍量80%乙醇，回流提取2次，每次1.5h。合并乙醇提取液，減壓回收乙醇，濃縮成稠膏，低溫干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；(2)取黃柏120g，加10倍量水浸泡lh，煎煮2次，每次1.5h，慮過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.051.08(60。C測)，加乙醇至醇濃度達(dá)50%，攪拌，靜置24h，過濾，殘?jiān)?0%乙醇洗滌至無色，合并濾液及洗液，減壓回收乙醇，濃縮至稠膏，低溫真空干燥，粉碎成細(xì)粉備用；(3)取柴胡120g、篇蓄100g、續(xù)斷100g、桑寄生100g、苘麻子120g、甘草100g，混合，加10倍量水浸泡lh,煎煮3次，每次1.5h，慮過，合并濾液，減壓濃縮，至6(TC相對密度為1.15-1.25，加乙醇至醇濃度達(dá)5(W,攪拌，靜置24h，過濾，濾液減壓回收乙醇，濃縮成稠膏，低溫干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；(4)取上述(1)、(2)、(3)項(xiàng)下細(xì)粉，合并，加入輔料，制粒即得。陽性藥物組泌尿?qū)庮w粒，國藥準(zhǔn)字Z13021971，河北安國藥業(yè)集團(tuán)有限公司；1.2動(dòng)物Wistar大鼠，家兔，早$均用，由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。2方法與結(jié)果2.1抑制毛細(xì)血管通透性的作用取Wistar大鼠40只，體重200250g，雌雄各半，每組10只。隨機(jī)分為4組，分別給藥生理鹽水、陽性藥物、受試藥物組I、受試藥物組II，各組于ig給藥或鹽水30min后，在大鼠背部中線左側(cè)皮下注射1Ug/ml的5-羥色胺0.lml，立即"1%依文思蘭4ral/kg。15min后處死動(dòng)物，將背部著色皮膚剪下并剪碎放入3ml生理鹽水-丙酮(3:7)混合液中，放置24h，取上清液，用721分光光度計(jì)(610nm)測光密度。結(jié)果見表4。'表4抑制毛細(xì)血管通透性的作用組別劑量光密度值(x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注f10，與陽性藥物組比較，**代0.01，*代0.05;與受試藥物組II比較弁代0.05。受試藥物組i、n對5-羥色胺所致毛細(xì)血管通透性均有抑制作用，受試藥物組i的抑制作用顯著優(yōu)于陽性對照藥物和受試藥物組n。2.2對棉球肉芽腫的作用取Wistar種大鼠40只，用乙醚麻醉，在各鼠蹼部用碘液消毒，95%乙醇脫碘后，各切開10mm長的小口，用眼科鑷了將已稱重為10mg的滅菌棉球(上加青霉素和鏈霉素混合液0.2ml)，從小切口置人皮下，隨即縫合皮膚，手術(shù)后隨機(jī)分為四組。第1組為受試藥物組I，給藥劑量3.24g/kg;第2組為受試藥物組U，給藥劑量3.24g/kg;第3組為陽性對照組，給藥劑量3.24g/kg;第4組為陰性對照組，用同體積的水。術(shù)后24h開始給藥，均為灌胃給藥，連續(xù)給藥6d，第7天打開原切口，將棉球連同周圍的結(jié)締組織一起取出來，剔除脂肪組織卜篩球放人烘箱于9(TC烘干lh后取出稱重。將稱得的重量減去棉球原重量即得肉芽腫的重量。結(jié)果見表5。表5本發(fā)明中藥組合物對棉球肉芽腫的作用(x土S)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>與常水組相比較，*P〈0.05,**P〈0.01;與本發(fā)明藥物組II比較AP〈0.05結(jié)果表明用本發(fā)明藥物組I灌胃的大鼠肉芽腫重量與常水組比有非常顯著差異(P〈0.01)，與本發(fā)明藥物組II比較有顯著差異(P〈0.05)。2.3家兔解熱實(shí)驗(yàn)選用家兔，體重1.52.0Kg，雌雄各半。選取體溫在38.539.5'C之間，且連續(xù)3天基礎(chǔ)體溫變化小于0.5t:的合格家兔32只，隨機(jī)分為4組，每組8只，即空白對照組、陽性藥物對照組、受試藥物組I、受試藥物組II。分別灌服相應(yīng)藥物3.24g/kg，給藥30min后，分別耳緣靜脈注射傷寒疫苗1ml/Kg，30min后開始測量肛溫,每0.5h測1次,連續(xù)測4h。見表6。表6對傷寒疫苗所致家兔發(fā)熱體溫的影響(n=8，，x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注/3=8，與陽性藥物組比較，**代0.01，*代0.05;與受試藥物組11比較#代0.05。注射疫苗后30miri，各組家兔體溫均顯著上升，1h達(dá)峰值,結(jié)果表明受弒藥物組I、受試藥物組II及陽性對照藥物對家兔體溫上升均有抑制作用，受試藥物組I的抑制作用優(yōu)于受試藥物組II。2.4利尿作用選取健康Wistar種大白鼠，隨機(jī)分為空白對照組、陽性對照組、受試藥物組I和II。每組6只，陽性對照組、受試藥物組給藥劑量3.24g/kg，灌胃給藥，灌胃第14d吋，每只置于玻璃鐘罩內(nèi)，每只大白鼠腹腔注射生理鹽水20mL/kg體重水負(fù)荷。用分析天平稱量法記錄每40分鐘濾紙的增重量,連續(xù)觀察4小時(shí),稱量濾紙時(shí)去掉大白鼠糞粒。并對結(jié)果進(jìn)行t檢驗(yàn)。結(jié)果見下表表7對給予水負(fù)荷大鼠尿量的影響(n=10，X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與陰性對照組比較承P〈0.05，**P〈0.01,與本發(fā)明藥物組II比較AP〈0.05。從上表可以看出，受試藥物組i、n對水負(fù)荷大鼠尿量有顯著性的影響，與陽性對照組比較具有顯著性差異。受試藥物組i的影響更強(qiáng)于受試藥物組n。通過以上藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)更進(jìn)一步證實(shí)，采用本發(fā)明制備方法所制得的制劑，與最接近的現(xiàn)有技術(shù)陽性對照組、愛試藥物組n比較，解熱、抗炎、利尿作用顯著增強(qiáng).，更好的發(fā)揮了該處方清熱通淋，利尿止痛的作用。實(shí)施例1.柴胡120g五味子100g篇蓄100g黃柏120g白芷100g續(xù)斷100g桑寄生腦g苘麻子120g甘草100g1)取白芷加75%乙醇提取兩次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，收醇并濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.35的清膏，備用；2)取五味子加95%乙醇提取兩次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，收醇并濃縮至80'C時(shí)相對密度約為1.35的清膏，備用；3)取黃柏加水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，趁熱過濾，濾液濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.35的清膏，備用；4)取其余6味加水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，靜置沉淀24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.35的清膏，備用；5)取上述1)、2)、3)、4)項(xiàng)下清膏，合并，混勻，按清膏1份、糊精4份的比例制成顆粒，裝膠囊，制成800粒，即得。實(shí)施例2.柴胡120g五味子100g篇蓄100g黃柏120g白芷100g續(xù)斷100g桑寄生100g苘麻子120g甘草100g1)取白芷加65%乙醇提取兩次，第一次1小時(shí)，第二次l小時(shí)，收醇并濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.10的清膏，備用；2)取五味子加85%乙醇提取兩次，第一次1小時(shí)，第二次1小時(shí)，收醇并濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.10的清膏，備用；3)取黃柏加水煎煮二次，第一次1小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，趁熱過濾，濾液濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.10的清膏，備用；4)取其余6味加水煎煮二次，第一次1小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，靜置沉淀24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至8CTC時(shí)相對密度約為1.10的清膏，備用；5)取上述1)、2)、3)、4)項(xiàng)下清膏低溫減壓干燥，合并，混勻，按清膏1份、聚乙二醇40002份的比例滴制成丸，制成1500粒，即得。實(shí)施例3.柴胡120g五味子100g篇蓄100g黃柏120g白芷100g續(xù)斷100g桑寄生100g苘麻子120g甘草100g1)取白芷加75%乙醇提取兩次，第一次1小時(shí)，第二次2小時(shí)，收醇并濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.10的清膏，備用；2)取五味子加85%乙醇提取兩次，第一次3小時(shí)，第二次1小時(shí)，收醇并濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.35的清膏，備用；3)取黃柏加水煎煮二次，第一次1小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，趁熱過濾，濾液濃縮至80。C時(shí)相對密度約為1.10的清膏，備用；4)取其余6味加水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，靜置沉淀24小吋，濾過，濾液濃縮至80'C時(shí)相對密度約為1.35(8(TC)的清膏，備用；5)取上述1)、2)、3)、4)項(xiàng)下清膏，合并，混勻，按清膏1份、淀粉3份、硬脂酸鎂0.1份的比例制成顆粒，壓片，制成800片，即得。實(shí)施例4.柴胡120g五味子100g萵蓄100g黃柏120g白芷100g續(xù)斷層g桑寄生100g苘麻子120g甘草100g1)取白芷加65%乙醇提取兩次，第一次3小時(shí)，第二次1小時(shí)，收醇并濃縮至80。C時(shí)相對密度約為1.35的清膏，備用；2)取五味子加95%乙醇提取兩次，第一次1小時(shí)，第二次2小時(shí)，收醇并濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.10的清膏，備用；3)取黃柏加水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，趁熱過濾，濾液濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.35的清膏，備用；4)取其余6味加水煎煮二次，第一次1小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，靜置沉淀24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.10(8(TC)的清膏，備用；5)取上述l)、2)、3)、4)項(xiàng)下清膏，合并，混勻，按清膏1份、微晶纖維素l份、乳糖1份的比例制成微丸2000粒，即得。實(shí)施例5.柴胡120g五味子100g萵蓄100g黃柏120g白芷100g續(xù)斷100g桑寄生100g苘麻子120g甘草100g1)取白芷加70%乙醇回流提取兩次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，收醇并濃縮至80°C時(shí)相對密度約為1.30的清膏，備用；2)取五味子加90%乙醇回流提取兩次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，收醇并濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.30的清膏，備用；3)取黃柏加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，趁熱過濾，濾液濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.30的清膏，備用；4)取其余6味加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，靜置沉淀24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至80。C時(shí)相對密度約為1.30的清膏，備用；5)取上述l)、2)、3)、'4)項(xiàng)下清膏，合并，混勻，按清膏1份、蔗糖4份、糊精l份的比例制成顆粒1000g，干燥，分裝，即得。權(quán)利要求1.一種治療泌尿系統(tǒng)感染的中藥制劑，該制劑由如下重量比的原料藥制成，柴胡120g五味子100g萹蓄100g黃柏120g白芷100g續(xù)斷100g桑寄生100g苘麻子120g甘草100g其特征為該制劑的制備方法包括以下步驟1)取白芷加65-75％乙醇提取兩次，第一次1-3小時(shí)，第二次1-2小時(shí)，收醇并濃縮至80℃時(shí)相對密度約為1.10-1.35的清膏，備用；2)取五味子加85-95％乙醇提取兩次，第一次1-3小時(shí)，第二次1-2小時(shí)，收醇并濃縮至80℃時(shí)相對密度約為1.10-1.35的清膏，備用；3)取黃柏加水煎煮二次，第一次1-3小時(shí)，第二次1-2小時(shí)，合并煎液，趁熱過濾，濾液濃縮至80℃時(shí)相對密度約為1.10-1.35的清膏，備用；4)取其余6味加水煎煮二次，第一次1-3小時(shí)，第二次1-2小時(shí)，合并煎液，靜置沉淀24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至80℃時(shí)相對密度約為1.10-1.35的清膏，備用；5)取上述1)、2)、3)、4)項(xiàng)下清膏，合并，混勻，加入輔料，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑即得。2.如權(quán)利要求1所述的顆粒劑的制備方法，其特征為該方法還可以為1)取白芷加70%乙醇提取兩次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，收醇并濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.30的清膏，備用；2)取五味子加90%乙醇提取兩次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，收醇并濃縮至80°C時(shí)相對密度約為1.30的清膏，備用；3)取黃柏加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，趁熱過濾，濾液濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.30的清膏，備用；4)取其余6味加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，靜置沉淀24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至8(TC時(shí)相對密度約為1.30的清膏，備用；5)取上述1)、2)、3)、4)項(xiàng)下清膏，合并，混勻，按清膏1份、蔗糖4份、糊精l份的比例制成顆粒，干燥，分裝，即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療泌尿系統(tǒng)感染的中藥制劑的制備方法，該制備方法以歐前胡素、五味子甲素、小檗堿為代表的有效成分為指標(biāo)，確定了白芷以70％的乙醇提取兩次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)。五味子以90％的乙醇提取兩次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)。黃柏單獨(dú)加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，趁熱過濾。通過以上制備方法，更好的發(fā)揮了該處方清熱通淋，利尿止痛的作用。文檔編號A61P13/00GK101564452SQ200810104859公開日2009年10月28日申請日期2008年4月24日優(yōu)先權(quán)日2008年4月24日發(fā)明者付建家,付立家申請人:北京亞東生物制藥有限公司