治療甲單元的感染、疾病或病癥的方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉參考 本申請書要求2013年3月14日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/784, 065和2013年9月12 日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/877, 229的權(quán)益，其各自通過引用以其整體結(jié)合到本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本文描述的主題涉及用于在指/趾甲下（甲的下方）治療包括腳趾甲和手指甲的 感染、特別是真菌感染（甲癬）和甲銀肩病在內(nèi)的疾病或病癥的組合物和方法。
[0003] 背景 甲感染是甲的常見疾病。甲癬，一種甲床、基質(zhì)或甲板的真菌感染，是最常見的甲感染。 甲癬的主要臨床特點(diǎn)是遠(yuǎn)端甲松離（甲板與甲床分離）、甲/趾下角化過度和營養(yǎng)不良的變 色甲。患甲癬的患者經(jīng)常因其甲損形而感到尷尬，但感染不只是美容問題。其有時(shí)可能限 制活動度而間接減少外周循環(huán)，從而加重病況比如靜脈停滯和糖尿病性潰瘍。甲的真菌感 染還可擴(kuò)散至身體的其它部位，有可能擴(kuò)散至其他人。真菌感染可由皮膚癬菌（如紅色發(fā) 癬菌（斤ri/Ari/a?)和 71. 引起，但還可由假絲酵母屬 species)或非皮膚癬菌的霉菌如曲霉菌屬 species)、Scopulariosis brevicaulis、鏡刀菌屬species)和柱霉屬species)導(dǎo)致的感 染引起。
[0004]目前，口服抗真菌劑是治療甲癬的支柱。例如，Sporono/膠囊（伊曲康唑） (JanssenPharmaceuticaProducts,L.P. ,Titusville,N.J.和OrthoBiotech Products,L.P·，Raritan,N.J·)、Lamisil?片（特比萘芬鹽酸鹽）（Novartis Pharmaceuticals,EastHanover,N.J. )、Diflucan?片和氣康挫（Pfizer,NewYork, N.Y.)是常見處方的抗真菌劑。但是，這些口服抗真菌產(chǎn)品伴隨許多輕微的全身副作用比如 頭痛、胃不適、皮疹和光過敏，以及嚴(yán)重的全身副作用比如心力衰竭和肝衰竭。雖然優(yōu)選口 服抗真菌療法，但嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)通常超過治療獲益，藥物-藥物相互作用是許多患者 的問題。每天一個(gè)劑量達(dá)至少3個(gè)月或者每周給藥1次達(dá)9至12個(gè)月的延長治療方案也 導(dǎo)致患者對口服抗真菌療法的依從性差。
[0005] 抗真菌劑的局部療法是口服療法的備選，局部溶液Penlac?指（趾）甲膠（環(huán)吡 酮溶液，8%)(DermikLaboratories,Berwyn,Pa.)經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于局部治療輕至中度 甲癬。但是，局部給藥方式在除治療輕度指甲單元感染以外很少有效，因?yàn)榛钚詣┎荒苡行?地穿透甲。通過甲的化學(xué)或物理磨擦完成的局部療法也大多不成功。局部抗真菌療法通常 還涉及每天涂甲持續(xù)幾個(gè)月，由此也存在依從性問題。局部甲治療通常妨礙使用將另外用 于掩飾患病和/或損形甲板的甲化妝品/指（趾）甲油。
[0006] 據(jù)估計(jì)銀肩病影響約2%人群。多達(dá)50%銀肩病患者可具有甲受累（銀肩病甲病 或甲銀肩?。?，在銀肩病患者一生中發(fā)病率達(dá)80-90%。估計(jì)5-10%銀肩病患者存在無皮膚 受累的甲病。甲銀肩病的常見特征包括凹陷（據(jù)估計(jì)在68%受累患者中存在）、甲松離（在 67%中）、指/趾甲下過度角化（在25%中）、油滴征（變色）、甲板起鱗和裂片形出血，后四 種伴隨甲床受累。除了明顯的美容問題以外，許多甲銀肩病的患者，特別是當(dāng)涉及手指甲 時(shí)，還遭受疼痛、喪失手靈巧度和觸感下降。甲癬可另外與甲銀肩病一起存在。
[0007] 已經(jīng)以不同程度的成功用于治療甲銀肩病的藥物包括皮質(zhì)類固醇（如二丙酸倍 他米松、氯氟美松、曲安奈德）、維生素D類似物或衍生物（如卡泊三醇、卡泊三烯、他卡西 醇、骨化三醇）、類視黃醇（他扎羅汀、阿維A酯）、生物制劑（如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單 抗）、抗代謝藥比如5-氟尿嘧啶和免疫抑制劑/鈣依賴磷酸酶抑制劑比如環(huán)孢霉素A和他 克莫司。局部用藥具有受限的用途，因?yàn)樗幬锟赡艽┎煌讣装宓竭_(dá)受累區(qū)域。特別是對于 涉及其中甲松離和指/趾甲下過度角化顯著的甲床的銀肩病，局部施用的抗銀肩病劑具有 有限的進(jìn)入受累的甲床的跨甲穿透。將皮質(zhì)類固醇注射入甲床具有不同的使用結(jié)果。
[0008] 總之，甲單元疾病的治療仍具有挑戰(zhàn)性，仍然繼續(xù)需要開發(fā)治療甲單元疾病、特別 是需要在持續(xù)的時(shí)間段內(nèi)將活性成分遞送至甲單元的疾病的有效手段。另外需要將疼痛減 至最小的治療。
[0009] 上述相關(guān)領(lǐng)域及其相關(guān)限制的實(shí)例旨在舉例說明，并非排除性。在閱讀本說明書 和研究附圖后相關(guān)領(lǐng)域的其它限制對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得顯而易見。
[0010] 簡述 下文描述和舉例說明的以下方面及其實(shí)施方案意在示例和舉例說明，并非限制范圍。
[0011] -方面，提供治療甲單元的疾病或病癥的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，甲單元的病癥 是感染比如真菌感染，比如甲癬。所述方法包含提供包含涂藥器和含有活性劑比如抗真菌 劑或抗銀肩病劑的組合物的裝置；將涂藥器在指/趾甲下插入；和在指/趾甲下沉積所述 組合物。
[0012] 在一個(gè)實(shí)施方案中，涂藥器包含針和所述組合物置于針尖。在實(shí)施方案中，針具有 斜面尖端并且組合物至少部分置于斜面尖端。
[0013] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂藥器包含套管，它可具有鈍的遠(yuǎn)端或尖端。在實(shí)施方案 中，將組合物置于套管內(nèi)，套管可具有至少一個(gè)開口用于沉積組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，涂藥器包含套管和大小上具有與套管相同或比其更高（更細(xì)）規(guī)數(shù)的針。在其它實(shí)施 方案中，使組合物從針沉積在指/趾甲下，而套管保持至少部分插入指/趾甲下。在其它實(shí) 施方案中，將套管從其指/趾甲下位置取出后，使組合物從針-套管涂藥器的針部分沉積。 在其它實(shí)施方案中，將套管從其指/趾甲下位置取出的同時(shí)，使組合物從針-套管涂藥器的 針部分沉積。
[0014] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包含在插入涂藥器之前，將針或套管放在甲的 外表面并在針或套管上放置深度標(biāo)志以標(biāo)記期望的插入深度。在一個(gè)實(shí)施方案中，將針或 套管放在甲的外表面以便斜面尖端或末端的遠(yuǎn)端接觸甲弧影的遠(yuǎn)邊，將深度標(biāo)志放在針或 套管上的對齊甲下皮的地方。
[0015] 在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包含在插入涂藥器之前，將針或套管放在甲的 外表面上以便針或套管的遠(yuǎn)端大致對齊或剛好延伸出甲或甲床真菌感染或其它疾病指征 的最近側(cè)的點(diǎn)，和將深度標(biāo)志放在針或套管上的對齊甲下皮的地方。
[0016] 在還有另一個(gè)實(shí)施方案中，插入的步驟包含越過甲下皮并在甲板與甲床之間將針 或套管插入至少直至深度標(biāo)志對齊甲下皮。在一些實(shí)施方案中，插入針或套管的步驟包含 在甲下皮上方及甲板下方插入，或者通過甲下皮及在甲板下方插入。在一些實(shí)施方案中，在 甲的側(cè)褶與中線之間最高曲率中間的點(diǎn)處插入。
[0017] 在又一個(gè)實(shí)施方案中，插入的步驟包含在甲褶與甲板縱向中線之間的位置插入針 或套管。
[0018] 在其它實(shí)施方案中，所述方法還包含在插入之后和沉積之前，取出針或套管至甲 弧影遠(yuǎn)邊與甲下皮之間的區(qū)域。
[0019] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，重復(fù)提供、插入和沉積的步驟以在指/趾甲下放置后續(xù)組 合物。后續(xù)組合物可與第一沉積組合物相同或不同。后續(xù)組合物可沉積在與第一沉積組合 物相同或不同的位點(diǎn)。
[0020] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂藥器包含具有鈍端和針的套管。插入步驟包含越過甲下 皮并在甲板與甲床之間將套管插入到期望的深度以在指/趾甲下間隙建立通道或間隙。越 過甲下皮插入套管在一些實(shí)施方案中可包括通過刺穿甲下皮在甲下皮上方或通過甲下皮 插入套管。通常取出套管，然后將針至少部分插入由套管形成的通道內(nèi)至期望的深度。
[0021] 在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物是固體組合物，在本文有時(shí)稱為"植入物"，或是半固體 組合物或者采用溶液或液體形式的組合物。在實(shí)施方案中，組合物包含抗真菌劑或抗銀肩 病劑。
[0022] 在一個(gè)實(shí)施方案中，固體或半固體組合物含有生物可降解聚合物。
[0023] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，生物可降解固體組合物或植入物含有熔化溫度（Tm)大于 甲床溫度的聚合物。
[0024] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過在至少約2周的時(shí)間內(nèi)，或者在至少約4周的時(shí)間內(nèi)侵 蝕或降解聚合物而釋放抗真菌劑。
[0025] 在一個(gè)實(shí)施方案中，釋放抗真菌劑以提供活性劑的初始爆發(fā)，接著是活性劑的延 長釋放期。在一個(gè)實(shí)施方案中，延長釋放期包含至少10天，優(yōu)選2周，更優(yōu)選至少4周。
[0026] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物含有分子量為1，000-8, 000道爾頓的聚乙二醇。在 還有另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物含有分布在分子量為2, 000-5, 000道爾頓的聚乙二醇中的 抗真菌劑。在又一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含小于約40重量百分?jǐn)?shù)的聚乙二醇。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，組合物包含至少約60重量百分?jǐn)?shù)的活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包 含約65-80重量百分?jǐn)?shù)的活性劑。
[0027] 在一個(gè)實(shí)施方案中，抗真菌劑是特比萘芬鹽酸鹽或特比萘芬游離堿。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，抗真菌劑是萘替芬。在實(shí)施方案中，抗銀肩病劑選自類固醇、維生素A或衍生物、 維生素D或衍生物、鈣依賴磷酸酶抑制劑和抗代謝劑。
[0028] 在其它實(shí)施方案中，組合物包含液體載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體載體是硅油。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施方案中，液體組合物（溶液或混懸液）包含約0. 5-5重量百分?jǐn)?shù)的抗 真菌劑。在優(yōu)選實(shí)施方案中，抗真菌劑是特比萘芬鹽酸鹽或特比萘芬游離堿。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，抗真菌劑是萘替芬。
[0030] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，活性劑是抗銀肩病劑。在實(shí)施方案中，抗銀肩病劑選自類固 醇、維生素A或衍生物、維生素D或衍生物、鈣依賴磷酸酶抑制劑和抗代謝劑。
[0031] 在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物是用于釋放活性劑的立即釋放組合物。在實(shí)施方案中， 組合物在給藥后10分鐘至2小時(shí)內(nèi)釋放活性劑。
[0032] 在又一個(gè)實(shí)施方案中，組合物是用于釋放活性劑的延遲釋放組合物。在一些實(shí)施 方案中，組合物在給藥后釋放活性劑達(dá)幾天至幾周。在另外的實(shí)施方案中，組合物在給藥后 釋放活性劑達(dá)2-4周。
[0033] 在實(shí)施方案中，甲單元的疾病或病癥是表現(xiàn)側(cè)邊甲受累的甲癬。
[0034] 另一方面，提供治療甲單元疾病或病癥的給藥方案。方案包含指/趾甲下給予第 一裝置和第二裝置，第一和第二裝置各自含有生物可降解的聚合物基質(zhì)和分散在基質(zhì)中的 活性劑。接著，過一段時(shí)間后給予第三裝置和任選第四裝置，第三裝置和任選