感染相關(guān)疾病或病癥的生物治療產(chǎn)品的制作方法
【專利說明】
[0001] 優(yōu)先權(quán)要求
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月15日提交的題為《感染相關(guān)疾病或病癥的生物治療產(chǎn)品》 的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 61/792, 888的優(yōu)先權(quán)。該申請(qǐng)的全部說明書和公開內(nèi)容通過援引 合并于此。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明主要涉及醫(yī)藥和流行病學(xué)領(lǐng)域，特別地，涉及一種或多種治療或預(yù)防由病 毒病原體引起的感染，由感染性病原體、疫苗和治療抗體誘導(dǎo)產(chǎn)生的有害抗體引起的病 (disease)和病癥（condition)的產(chǎn)品和方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 傳染病是臨床上明顯的人或動(dòng)物疾病。世界衛(wèi)生組織（WHO)收集的關(guān)于全球死亡 的信息表明由于傳染病導(dǎo)致的全球死亡數(shù)高達(dá)全部死亡數(shù)的25. 9%，或者2002年的死亡 數(shù)為14, 700, 000 (WHO世界衛(wèi)生報(bào)告2002年）。目前的死亡人數(shù)甚至更高。
[0005] 流感病毒感染特別是流感大流行威脅著人類健康和全球經(jīng)濟(jì)。人們密切關(guān)注由高 致病性H5N1 (禽類或鳥類）流感病毒導(dǎo)致的可能的流感大流行，所述高致病性H5N1流感病 毒導(dǎo)致的死亡數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于2009年由豬流感大流行導(dǎo)致的死亡數(shù)（WHO)。目前，對(duì)于流感病 毒感染的嚴(yán)重病癥的治療尚無有效藥物，特別是對(duì)于流感病毒感染48小時(shí)后的嚴(yán)重病癥。
[0006] 疫苗是預(yù)防傳染病的最有效方式。然而，疫苗并不完美，因?yàn)樗鼈兛梢砸饑?yán)重 的不良反應(yīng)，甚至死亡。例如，1976年的豬流感疫苗可能與約500例的Guillain-Barre綜 合征（GBS)和25例死亡相關(guān)，以致該疫苗不得不被召回（USCDC，VAERS)。2009年，單價(jià) H1N1 (豬）流感疫苗可能導(dǎo)致了 636例嚴(yán)重健康事件，其中包括在美國發(fā)生的103例GBS和 51例死亡（US⑶C，VAERS)。迄今為止，流感疫苗與嚴(yán)重不良反應(yīng)之間尚無直接證據(jù)。由于 致病機(jī)理尚未明確，所以沒有任何預(yù)防和治療流感疫苗或其它疫苗導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)的 藥物。
[0007] 每年估計(jì)有2, 640, 000名嬰兒死于28周或以上的妊娠期（死胎）（Tienadv.V.，et al.Majorriskfactorsforstillbirthinhigh-incomecountries:asystematic reviewandmeta-analysis.Lancet,April16, 2011;377:1331-1340)，以及 4, 000, 000 名 嬰兒死于出生后頭 4周（新生兒死亡）（LawnJE，CousensS，ZupanJ.4millionNeonatal deaths:When?Where?Why?Lancet, 2005Mar5-11 ;365(9462):891-900)。一種潛在的 風(fēng)險(xiǎn)因素可能與感染相關(guān)。然而，尚不清楚感染是如何誘發(fā)胎兒（fetal)或新生兒死亡的。
[0008] 我們已經(jīng)通過注射多種抗病原體抗體至雞胚胎或懷孕小鼠體內(nèi)研發(fā)出了無病毒 動(dòng)物模型。使用這些動(dòng)物模型得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在感染期間（如流感病毒感染）或通過 疫苗（如流感疫苗）被誘導(dǎo)的一些抗病原體抗體可能是有害的并且可能導(dǎo)致嚴(yán)重的病癥， 如GBS甚至死亡。使用該動(dòng)物模型測(cè)試了用于預(yù)防和治療由這種毒性抗體所引起的病的治 療廣品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明公開了用于預(yù)防和治療傳染病和由有害抗體誘發(fā)的疾病或病癥的產(chǎn)品及 該產(chǎn)品的使用方法。所述有害抗體在感染、或疫苗接種、或治療抗體的使用過程中被誘導(dǎo)。 本發(fā)明提供的產(chǎn)品包括免疫球蛋白產(chǎn)品，血清或血漿，抗病毒病原體的特異性抗體。
【附圖說明】
[0010] 圖1所示為接受健康個(gè)體的人血清（A)或抗09H1N1流感病毒血清（B)處理的母 鼠分娩的乳鼠的肺的組織學(xué)變化。該數(shù)據(jù)表明由09H1N1流感病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體對(duì)胎兒 和新生兒有害，因?yàn)槠淇梢詫?dǎo)致晚期胎兒死亡（死胎）和新生兒死亡。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 本發(fā)明可以允許有多種不同形式的實(shí)施方式，本文將詳細(xì)描述本發(fā)明的優(yōu)選和可 選的實(shí)施方式。然而應(yīng)該理解的是，本發(fā)明所公開的內(nèi)容應(yīng)該被認(rèn)為是發(fā)明原則的范例，而 不旨在限制本發(fā)明的精神和范圍和/或所示實(shí)施方式的權(quán)利要求。
[0012] 抗體的雙向作用
[0013] 基于傳統(tǒng)觀念，由感染性病原體或疫苗誘導(dǎo)的抗體對(duì)宿主有保護(hù)作用，因?yàn)樗鼈?可以中和病原體并預(yù)防或治療傳染病。然而，這種抗體的作用是雙向的。一些抗體可以與 宿主的某些細(xì)胞、組織或器官發(fā)生交叉反應(yīng)，從而引發(fā)有害反應(yīng)，如抗體依賴性細(xì)胞毒性或 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的缺陷，以及引起組織和器官的損傷或疾病。例如，抗病毒抗體可以與宿主 組織和器官結(jié)合，刺激并引起組織和器官發(fā)生疾?。ɡ?，如PCT/US2007/018258和PCT/ US2009/039810中所描述的自身免疫疾病）。
[0014] 已知在急性病毒感染或疫苗接種中，抗病原體（如病毒）或疫苗的抗體在感染或 疫苗接種后一周后被誘導(dǎo)產(chǎn)生并升高，并且在感染或疫苗接種后兩周達(dá)到峰值。一些抗體 可以與某些類型的宿主細(xì)胞或組織或器官結(jié)合。該過程可以是致病的并且可以引起嚴(yán)重的 病或病癥，甚至死亡。例如，抗輪狀病毒抗體在輪狀病毒感染期間與增殖的杯狀細(xì)胞結(jié)合 (PCT/US2009/039810和US201 10085981)。將高劑量的抗輪狀病毒抗體注射入懷孕小鼠 體內(nèi)可以誘發(fā)乳鼠至母鼠（mousepupsborntothedames)的死亡以及膽管上皮細(xì)胞增 殖（炎癥）（PCT/US2009/039810,US201 10085981)。進(jìn)而，如PCT/US2009/039810 和US201 10085981所描述的，在輪狀病毒感染之前或之后對(duì)乳鼠進(jìn)行高劑量的抗輪狀病毒抗體的給 藥會(huì)引起乳鼠死亡或者嚴(yán)重的感染。
[0015] 在本發(fā)明公開的內(nèi)容中，術(shù)語"有害抗體"指的是任何能夠引起宿主的細(xì)胞、組織 和器官發(fā)生病理反應(yīng)和損傷或疾病的抗體。該有害抗體可以在感染（例如，流感病毒感染） 或疫苗接種（例如，流感疫苗接種）期間被誘導(dǎo)產(chǎn)生，或者被動(dòng)引入（例如，治療抗體）。由 本發(fā)明的有害抗體引起的病或病癥包括，但不限于，傳染病、疫苗或治療抗體產(chǎn)生的嚴(yán)重不 良反應(yīng)、感染相關(guān)的自身免疫疾病、過敏、炎癥、感染相關(guān)的腫瘤，以及由有害抗體誘導(dǎo)產(chǎn)生 的任何其它病癥（已知的或未知的）。
[0016] 用于病理研究和評(píng)價(jià)痔苗和抗體的安全件的動(dòng)物樽銦
[0017] 本發(fā)明的一種實(shí)施方式公開了通過注射抗病原體抗體至雞胚胎或懷孕小鼠或新 生乳鼠體內(nèi)建立的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。一方面，本發(fā)明提供了通過注射人抗流感免疫血清或其它抗 病原體抗體至雞胚胎中研發(fā)出的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停⑶矣^察如實(shí)施例所描述的新生雛雞的健康狀 態(tài)。該人免疫血清從被天然流感病毒感染的或接種流感疫苗的患者體內(nèi)獲得，或者人免疫 血清來源于其它傳染病。如實(shí)施例所描述的，將人抗流感病毒血清注射入16天（E16)和E19 的雞胚胎中誘導(dǎo)了新生雛雞腿殘疾，這與在人中的Guillain-Barre綜合征（GBS)相似。由 抗流感病毒抗體誘導(dǎo)產(chǎn)生的GBS樣病癥的頻率列于表1中。使用該動(dòng)物模型的結(jié)果表明由 2009H1M(豬）病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體具有誘導(dǎo)GBS的最高風(fēng)險(xiǎn)（42. 5%)，其次依次為由B型 流感病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體（32. 5% )，禽流感H5N1病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體（27. 5% )，季節(jié)性 H1N1病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體（17. 5% )和H3N2病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體（15. 0% )。進(jìn)而，人抗流 感病毒血清的注射可以導(dǎo)致胎兒和新生兒死亡。死亡率列于表2中。使用該動(dòng)物模型的結(jié) 果表明由B型流感病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體具有導(dǎo)致胎兒和新生兒死亡的最高風(fēng)險(xiǎn)（65. 0% )， 其次依次為由禽流感H5N1病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體（57. 5%)，2009H1N1(豬）病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生 的抗體（52. 5% )，H3N2病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體（37. 5% )和季節(jié)性H1N1病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗 體（15.0%)。作為對(duì)照，抗呼吸道合胞體病毒（RSV)血清未導(dǎo)致明顯的GBS樣病癥或死亡 (表 1-2)。
[0018] 該實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢员挥糜?，但并不限于，傳染病、自身免疫疾病如Guillain-Barre 綜合征（GBS)或GBS樣病癥、感染相關(guān)的胎兒和新生兒死亡，流感疫苗以及其它疫苗或治療 抗體產(chǎn)生的不良反應(yīng)的病理研究；用于篩選用于預(yù)防和治療由有害抗體引起的病癥或病癥 的藥物（如上所述的那些）；或者用于快速評(píng)價(jià)疫苗（例如流感疫苗）和治療抗體的安全 性。除上述以外的其它實(shí)施方式是顯而易見的。根據(jù)本發(fā)明的詳細(xì)描述，多種其它方面的 實(shí)施目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見的。
[0019] 本發(fā)明的另一方面，公開了通過注射抗流感免疫血清或其它抗病原體抗體至孕鼠 體內(nèi)，并觀察如實(shí)施例所描述的懷孕母鼠和新生乳鼠的健康狀態(tài)而研發(fā)出的另一種實(shí)驗(yàn)?zāi)?型。如實(shí)施例所描述的，將人抗流感病毒血清注射入懷孕16天（E16)和E19的孕鼠體內(nèi)可 以導(dǎo)致孕鼠流產(chǎn)，早產(chǎn)或滯產(chǎn)，以及這些母鼠分娩（deliveredtothedame)的新生乳鼠 的胎兒和新生兒死亡。新生乳鼠的胎兒和新生兒死亡的頻率列于表3中。使用該動(dòng)物模 型的結(jié)果表明由H5N1 (禽流感）病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體具有導(dǎo)致死亡的最高風(fēng)險(xiǎn)（34. 6% )， 其次依次為由季節(jié)性H1N1病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體（26. 7% )，和H3N2病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體 (26. 5% )，B型流感病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體（23. 5% )，和2009H1N1 (豬）病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗 體（22.9%)。孕鼠的流產(chǎn)頻率列于表4中。使用該動(dòng)物模型的結(jié)果表明由B型流感病毒 誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體具有導(dǎo)致流產(chǎn)的最高風(fēng)險(xiǎn)（33. 3% )，其次依次為由2009H1N1 (豬）病毒誘 導(dǎo)產(chǎn)生的抗體（31. 3% )，H3N2病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體（28. 6% )，季節(jié)性H1N1病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生 的抗體（21. 4% )和H5N1 (禽流感）病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體（20. 0% )。死亡小鼠的組織學(xué)變 化表明在死亡的雞和乳鼠的肺、腦、心臟和肝臟的組織中觀察到了紅細(xì)胞的浸潤，炎性細(xì)胞 和上皮細(xì)胞的增生，以及局部組織病變。另外，從死亡的雞和乳鼠的組織切片可以檢測(cè)到結(jié) 合至這些器官的人IgG。
[0020] 總之，上述動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)強(qiáng)有力地表明了懷孕的雌性動(dòng)物的流感病毒感染或接 種流感疫苗可能對(duì)胎兒和新生兒有害，因?yàn)橛闪鞲幸呙缯T導(dǎo)產(chǎn)生的一些抗體可能導(dǎo)致流 產(chǎn)，早產(chǎn)或滯產(chǎn)以及胎兒和新生兒死亡。進(jìn)而，由流感病毒或流感疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的一些抗體 可能導(dǎo)致自身免疫疾病或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，例如，GBS或GBS樣病癥和死亡。類似的，由其 它病原體或其它疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的一些抗體也可能引起自身免疫疾病或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
[0021] 該實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢杂糜冢⒉幌抻?，傳染病，自身免疫疾病，感染相關(guān)的胎兒和新 生兒死亡，流感疫苗以及其它疫苗或治療抗體產(chǎn)生的不良反應(yīng)的病理研究；用于篩選用于 預(yù)防和治療由有害抗體引起的疾病或病癥的藥物（如上所述的那些）；或者用于快速評(píng)價(jià) 疫苗（例如流感疫苗）和治療抗體的安全性。除上述以外的其它實(shí)施方式是顯而易見。根 據(jù)對(duì)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷脑敿?xì)描述，本發(fā)明的多種其它實(shí)施目的、特征和優(yōu)點(diǎn)是顯而易見的。
[0022] 感染和感染相關(guān)的疾病或病癥的新的病理機(jī)制
[0023] 本發(fā)明的一種實(shí)施方式公開了感染相關(guān)疾病或病癥的新的病理機(jī)制，包括但不限 于，傳染病、自身免疫疾病、癌癥和其它可能與感染相關(guān)的疾病。
[0024] -方面，本發(fā)明公開了感染病理機(jī)制的新概念。該機(jī)制包括，但不限于：1)在一周 內(nèi)由病毒引起的細(xì)胞、組織或器官的初始、初級(jí)損傷；2)由抗病毒抗體引起的繼發(fā)性損傷， 該抗體從病毒清除后第一周開始增多并于第二周至第三周達(dá)到峰值水平；3)所述繼發(fā)性 損傷可以進(jìn)一步疊加至初級(jí)損傷并引起嚴(yán)重的疾病，甚至死亡（初級(jí)損傷加繼發(fā)性損傷）； 4)所述繼發(fā)性損傷的持續(xù)時(shí)間更長且波及范圍更廣，因?yàn)榭贵w的存留時(shí)間比病毒更長。如 上所述的初級(jí)損傷加繼發(fā)性損傷可以引起急性感染期間的嚴(yán)重病癥；并且持續(xù)存留的抗體 可以引起或者加重疾病或病癥，例如，自身免疫疾病、過敏、癌癥和其它可能與毒性抗體相 關(guān)的疾病。
[0025] 基