專利名稱：：二芳基取代吡唑衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一類新型二芳基取代吡唑衍生物、其制備方法和用途。這類化合物可作為作用強大的大麻素受體-l(Cannabinoidrec印tortype1，CB1)受體拮抗劑和/或反向激動劑且對CBl有高選擇性，本發(fā)明化合物及其藥理上可接受的鹽可用于治療、預防或緩解由CBl受體介導的疾病，如肥胖癥、糖尿病、藥物依賴性、認知缺陷、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、胃腸道疾病以及肝硬化。
背景技術：
：肥胖癥是一種多因素引起的復雜的代謝疾病，已成為全球的健康問題。人體攝入的能量大于人體消耗的能量發(fā)生肥胖癥，它對人體健康和保持良好身心狀態(tài)產(chǎn)生極為不利的影響。根據(jù)美國疾病控制與防治中心的數(shù)據(jù)，大約三分之二的美國成人超重(肥胖指數(shù)BMI=25.529.9kg/m2)，一半以上美國成人肥胖(BMI》30kg/M2)。世界衛(wèi)生組織估計全球目前有7億人超重，預計到2025年全球有3億人肥胖。更重要的是，在過去的二三十年內，超重和肥胖的兒童和青少年人數(shù)增加了1倍。肥胖是引起冠狀動脈疾病、高血壓、高血脂、糖尿病、腫瘤、心腦血管疾病、關節(jié)炎以及睡眠障礙等疾病的高危因素。僅在美國每年與超重及肥胖相關的死亡人數(shù)就大于30萬[DrugsofFuture2005，30(2):128]。由于引起超重和肥胖癥的病理生理因素很復雜，目前還沒有理想的治療方法，奧利司他(Orlistat)和西布曲明(Sibutramine)僅能產(chǎn)生中等(2.64.8kg)的降低體重效果。大麻素受體(Cannabinoidrec印tor)有兩種亞型即大麻素受體-1(CB1)和大麻素受體-2(CB2)。CB1受體在大腦海馬區(qū)、皮質層、小腦、基礎神經(jīng)中樞(basalganglia)以及一些外周組織如脂肪、胃腸道、肺、生殖系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)有高水平表達，CB2受體主要在免疫系統(tǒng)表達[J.Med.Chem.2004,47，627]。研究表明，CB1受體拮抗劑或反向激動劑(antagonist/inverseagonist)具有治療一系列與CBl受體相關的疾病如肥胖、糖尿病、精神疾病、物質依賴性以及胃腸道疾病的潛力。特別是CB1受體似乎參與了控制人體能力平衡、體重平衡及獎賞，因此CB1受體拮抗劑能有效降低食物的攝取，降低血糖，戒除藥物依賴性(如吸煙)。現(xiàn)有文獻和專利[Expert.Opin.Ther.Patents2002,12(10)，1475;IDrugs2005，8(1)，53;Expert.Opin.Ther.Patents2004,14(10)，1435;CurrentMedicinalChemistry,2005，12,1361]公開了一系列CBl受體拮抗劑或反向激動劑。美國專利5624941以及W02006/074445公開了吡唑衍生物及其對CBl受體拮抗活性，WO02/076949CB1受體拮抗活性的手性4,5-二氫吡唑衍生物，WO2006/074445公開了一類新型作用于CBl受體的雜環(huán)吡唑類似物，WO03/077847公開了具有CBl受體拮抗和/或反向激動活性的取代酰胺化合物。然而，現(xiàn)有技術中這些化合物還存在親和力不夠令人滿意，對CBl受體選擇性較低等缺點，故本領域迫切需要開發(fā)新的對CB1受體有高選擇性的拮抗劑和/或反向激動劑。本發(fā)明的目的是提供一種對CBl受體有高選擇性和親和性的拮抗劑和/或反向激動劑，及其制法和用途。本發(fā)明的第一方面，提供了一種式(I)所示化合物，或其晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑合物式中，R,、R2、R3、R4分別獨立為氫、氯、氟、溴、羥基、硝基、C,-Ce的烷基或d-C6的烷氧基；R5、Rs、R7分別獨立為氫、C,-Ce烷基、或C3-C6環(huán)烷基；R8、R9分別獨立為氫、氯、氟、溴、氰基、硝基、三氟甲基、C,-C6的垸基或C,-Ce的烷氧基。其中，所述的垸基、環(huán)垸基或烷氧基可具有l(wèi)-3個選自下組的取代基鹵素、羥基、硝基、或氨基。在另一優(yōu)選例中，Ri和R2為氫或氯。在另一優(yōu)選例中，R3和R4為氯。在另一優(yōu)選例中，Rs為甲基。在另一優(yōu)選例中，Rs和R7至少一個基團為甲基或環(huán)丙基。在另一優(yōu)選例中，Rs和R9中至少一個基團為氯或甲基。在另一優(yōu)選例中，所述化合物選自下組N1-甲基-氯苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4-苯基-lH-吡唑-1-羰基脒(化合物
發(fā)明內容Ni-甲基—W-(3-三氟甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基-lH-吡唑-1-羰基脒(化合物4d);N'-甲基-A^(3-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基-lH-吡唑-卜羰基脒(化合物4f);N'-甲基-K3-甲基苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4-苯基-lH-吡唑-l-羰基脒(化合物4g);/^-(4-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基-5-甲基-1/H比唑-1-羰基脒(化合物19e);〃-甲基-W-(3-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基-5-甲基-1/H比唑-1-羰基脒(化合物19g);V-(4-氯苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-l仏吡唑-l-羰基脒(化合物27a);yV-甲基-W-(3-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)-1/^吡唑-1-羰基脒(化合物27c);(3-氯苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)-1//"吡唑-1-羰基脒(化合物27d);yV-甲基-V-(4-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-lH-吡唑-l-羰基脒(化合物27e);或N'-環(huán)丙基-A^-(3-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-lH-吡唑-1_羰基脒(化合物27h)。在本發(fā)明的第二方面，提供了一種藥物組合物，它含有藥理上可接受的賦形劑或載體，以及本發(fā)明上述的化合物、或其晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑合物。在本發(fā)明的第三方面，提供了本發(fā)明上述的化合物，或其晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑合物的用途，它們被用于制備CB1受體拮抗劑和/或反向激動劑。在本發(fā)明的第四方面，提供了本發(fā)明上述的化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的用途，它們被用于制備治療、預防以及緩解由CB1受體介導的疾病的藥物。在另一優(yōu)選例中，所述的由CB1受體介導的疾病選自下組(a)精神疾病、記憶障礙、認知疾病、腦血管疾病、多發(fā)硬化癥、焦慮癥、癲癇、帕金森氏癥、運動障礙、或精神分裂癥；(b)對鴉片、酒精、大麻及尼古丁等物質的依賴性；(c)肥胖癥、糖尿病、高血脂、高血壓、便秘、慢性腸梗阻、或肝硬化。在本發(fā)明的第五方面，提供了一種制備式(I)所示化合物的方法，包括步驟(l)在堿存在下，于惰性溶劑中，將化合物A和式Z1所示的磺酰胺化合物反應，形成化合物B;在上述各反應式中，R!、R2、R3、R4、R5、R6、R7、&，定義如上所述。在另一優(yōu)選例中，步驟(l)在三乙胺存在下進行。在另一優(yōu)選例中，步驟(3)在P0Cl3或三氟乙酸酐存在下進行脫水。具體實施例方式本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，篩選了大量的化合物，首次發(fā)現(xiàn)式(I)化合物不僅對CB1受體有很強的親和力，而且對CB1受體有極高的選擇性(即對CB2受體的親和力很低)，因此特別適合作為CB1受體的特異性拮抗劑。本發(fā)明人在此基礎上完成了本發(fā)明?；钚猿煞?(2)在惰性溶劑中，將化合物B和式Z2所示的化合物進行親核取代反應，形成化合物C;式(I)所:■5H本文中"本發(fā)明的化合物"是指式(I)所示的化合物。該術語還包括式(I)化合物的各種晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑合物。如本文所用"藥學上可接受的鹽"只要是藥學上可以接受的鹽就沒有特別的限定，具體地可列舉與酸形成的鹽，適合成鹽的酸包括(但不限于)鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸等有機酸以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。制備方法下面更具體地描述本發(fā)明式a)所示化合物的制備方法，但這些具體方法不對本發(fā)明構成任何限制。此外反應條件，例如反應物、溶劑、堿、所用化合物的量、反應溫度、反應所需時間等不限于下面的解釋。本發(fā)明化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種合成方法組合起來而方便的制得，這樣的組合可由本發(fā)明所屬領域的技術人員容易的進行。在本發(fā)明的制備方法中，各反應通常在惰性溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度(如o。C80。C，優(yōu)選0。C50。C)下進行。反應時間通常為0.1小時-60小時，較佳地為0.5-48小時。在一優(yōu)選例中，本發(fā)明式(I)化合物可按如下流程制備反應流程I步驟l.化合物l[J,Med.Chem.2004，47，627]與化合物7[Chem.Ber.1966，99，2885;J.Med.Chem.2004，47，627]在堿存在下，于適當溶劑中反應可得到化合物2。適合上述反應的堿為有機堿和無機堿，最適合的堿為三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶；適合上述反應的的溶劑為乙腈、DMF、吡啶、二氯甲烷、DMSO、四氫呋喃、苯、甲苯。反應溫度從(TC到溶劑回流溫度，最佳溫度是溶劑回流溫度(DMF和DMSO在50-100°C為佳)；反應時間從30分鐘到24小時，一般在卜10小時即可完成。在后處理時一般釆用柱層析進行分離得到目標化合物，有時也可不需仔細提純，直接進行下步反應。步驟2.化合物2和各種適合的取代胺化合物在適當?shù)娜軇┲羞M行親核取代反應即可得到化合物3。適合上述反應的的溶劑為甲醇、乙醇、DMF、吡啶、二氯甲烷、DMSO、四氫呋喃、苯、甲苯或是上述溶劑的混和物，最佳溶劑為甲醇和二氯甲烷體積比1:l的混和溶劑。反應溫度從-l(TC到溶劑回流溫度，最佳溫度是室溫。在后處理時一般采用柱層析進行分離得到目標化合物，有時也可不需仔細提純，直接進行下步反應。2a=4-CI，2bR,=4-CN,2c=3-CN'2d=4-CF3,2e=3-F,2f=3-CI,2gR，=3-CH3,2h=4-CF3，2kR，=4-OCH3l，21=4-CH3，2m&=4-F,POCI3=4-OCH3=4-CH3=4-F4aR=-CH34bR=-CH34cR=-CH34dR=-CH34eR=-CH34fR=-CH34gR=-CH34hR=-CH34iR=-CH2CH34jR=卜4kR=-CH341R=-CH34mR=_CH3R1=4-CIRi=4-CNR1=3-CNRi=3-CF3Ri=3-&=3-Ri=3-=4-R，=4Ri=4Ri=4-OCH3Ri=4-CH3=4-F9CF55bwA-III-I=-1-I-I-一-■=3333.^p3333c33c,HHHWHHHHJEMHHH..........一--I==-.......一RRRRRRRRRRRRR33333a步驟3.化合物3在適當?shù)娜軇┖瓦m當?shù)臏囟认?，脫水劑作用下脫除一分子水形成吡咯化合?。適合上述反應的脫水劑為二氯亞砜、三氯氧磷、三氟乙酸酐、乙酸酐、濃硫酸；適合上述反應的溶劑為吡啶、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、N-甲基咪唑、乙腈。反應溫度從-l(TC到溶劑回流溫度，最佳為在冰浴冷卻下先把化合物3與脫水劑混和繼續(xù)攪拌20分鐘后，回流1-24小時。在后處理時采用柱層析進行分離提純或進行重結晶。步驟4.根據(jù)需要，可任選地將式(I)化合物用常規(guī)方法制備成相應的藥學上可接受的鹽。在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明式(I)化合物可按如下流程2制備反應流程2:17aR嚴4扁C117bR產(chǎn)3-CI17cR一-CH;j18aR,=4-C1,R=CH319aR產(chǎn)4-C1，R=CH318bR「4-C1,R^^19bR產(chǎn)4-CI,R=l>^18cR產(chǎn)3-C1，R=CH319cR嚴3-C1，R=CH318dR^3-CI,lH^19dR^3-C1，R=C^18eR—CH3,R=CH3I9eR占4-CH3,R=CH318fR廣4匿CH3,R=t>~19fR一-CH3,R-卜18gR產(chǎn)3-CH3，R=CH319gR產(chǎn)3-CH3，R=CH318hRf3-CH;j，R^O"19hR產(chǎn)3-CH;j，R=0~步驟l.對氯苯乙酸和酰氯化試劑反應得到化合物8，適合的酰化試劑是二氯亞砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷，以二氯亞砜為最佳。化合物8在路易酸存在下與苯發(fā)生傅克?；磻玫交衔?。路易斯酸包括氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵。步驟2.在普通紅外探照燈照射下，化合物9在惰性溶劑中與溴化試劑回流反應得到化合物10。適合的惰性溶劑為四氯化碳、苯、甲苯、環(huán)己垸。適合的溴化試劑包括溴素和NBS,以溴素為最佳。步驟3.化合物11是由化合物10在醇類溶劑中與強堿性物質回流反應而得。醇類物質包括甲醇、乙醇。強堿性物質如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。步驟4.化合物11與格式試劑在回流下反應制得化合物12。此反應采用的溶劑是醚類溶劑如乙醚、THF、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚或芳香烴類溶劑如苯、甲苯或它們的混合溶劑。步驟5.化合物13是由化合物12氧化所得。反應時所采用的有機溶劑可以是鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿或醚類或DMF、DMSO、水、有機酸或它們的混合溶劑。適合的氧化試劑是DMSO、Jones試劑、Collins試劑、PCC、PDC。步驟6.化合物13在脫水試劑作用下脫去一分子水得到化合物14。適合的脫水試劑包括甲酸、硫酸、三氟乙酸。此反應的最后所得物不需提純可直接進行下步反應。步驟7.化合物15是由化合物14在過氧化物氧化下所得。此反應適合的溶劑包括乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿。適合的氧化劑為過氧化氫、過氧苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸、過氧醋酸、間氯過氧苯甲酸。步驟8.化合物15和水合肼反應得到化合物16。反應采用的溶劑為甲醇、乙醇或醚類或酰胺類。反應在室溫下進行。步驟9.化合物16與化合物7反應得到化合物17。適合溶劑為乙腈、DMF、吡啶、苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)。適合的有機堿為三乙胺、DBU、DMAP、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫。反應溫度為室溫到溶劑回流溫度，最佳為90-110'C。步驟IO.化合物17與適合的胺反應得到化合物18。適合的為甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、環(huán)丙基胺、芳香胺、氨氣、水合肼、羥氨。反應采用的溶劑為各種鹵代烴或各種醇或它們的混合溶劑。反應溫度為010(TC，最適合的溫度為室溫。步驟11.化合物18在有機溶劑中與各種脫水劑反應得到化合物19。適合的有機溶劑包括四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚(DME)、吡啶、N-甲基咪唑。適合的脫水劑包括二氯亞砜、三氯氧磷、三氟乙酸酐、乙酸酐、甲酸、濃硫酸。反應適合的溫度為o'c到溶劑回流溫度，最佳為70-110'C。步驟12.根據(jù)需要，可任選地將式(I)化合物用常規(guī)方法制備成相應的藥學上可接受的鹽。在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明式(I)化合物可按如下流程3制備反應流程3:1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>步驟1.2，4-二氯苯乙酸和氯?；噭┓磻玫交衔?0。?；噭┌ǘ葋嗧?、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷?；衔?0在路易酸存在的條件下與苯發(fā)生傅克?；磻玫交衔?1。適合的路易斯酸包括氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵。化合物21與甲醛發(fā)生曼尼希反應得到化合物22。步驟2.化合物13是由化合物12氧化所得。反應時所采用的有機溶劑可以是鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿或醚類或DMF、DMS0、水、有機酸或它們的混合溶劑。適合的氧化試劑是DMS0、Jones試劑、Collins試劑、PCC或PDC。步驟3.化合物23是由化合物22氧化下所得。反應時所釆用的有機溶劑可以是鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿或醚類或DMF、DMS0、水、有機酸或它們的混合溶劑。適合的氧化試劑是DMSO、Jones試劑、Collins試劑、PCC、PDC。步驟4.化合物23和水合肼反應得到化合物24。反應采用的溶劑為甲醇、乙醇或醚類或酰胺類。反應在室溫下進行。步驟5.是由化合物24與化合物7反應得到化合物25。適合溶劑為乙腈、DMF、吡啶、苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)。適合的有機堿為三乙胺、DBU、DMAP、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫。反應溫度為室溫到溶劑回流溫度，最佳為90-ll(TC。步驟6.化合物25在有機溶劑中與各種適合的胺反應得到化合物26。適合的為甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、環(huán)丙基胺、芳香胺、氨氣、水合肼、羥氨。反應采用的溶劑為各種鹵代烴或各種醇或它們的混合溶劑。反應溫度為010(TC，最適合的溫度為室溫。步驟7.化合物27是由化合物26在有機溶劑中脫水而得。適合的有機溶劑包括四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚(DME)、吡啶、N-甲基咪唑。適合的脫水劑包括二氯亞砜、三氯氧磷、三氟乙酸酐、乙酸酐、甲酸、濃硫酸。反應適合的溫度為o'c到溶劑回流溫度，最佳為70-110°C。步驟8.根據(jù)需要，可任選地將式(I)化合物用常規(guī)方法制備成相應的藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明中，化合物7可以如下制得，但化合物7的制法不限于此:化合物7的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>首先，參考文獻方法[Collect.Czech.Chem.Commun.1984,49，1182]取代苯胺經(jīng)重氮化，再氯磺?；没衔?。而后，將化合物5溶解在丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚中，在-100。C下，滴加到氨水溶液中，然后室溫攪拌0.54小時。反應完畢，0土2。C下'用濃鹽酸將反應體系中和到中性，過濾生成的固體，水洗得到化合物6。最后，化合物6和二硫化碳加成后，在氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉作用下用碘甲垸和硫酸二甲酯甲基化得到化合物7。反應的溶劑采用DMF、DMSO、THF、二氧六環(huán)等溶于水的有機溶劑。藥物組合物和施用方法由于本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的CB1受體的親和力和特異性，因此本發(fā)明化合物及其各種晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑合物，以及含有本發(fā)明化合物為主要活性成分的藥物組合物可用于治療、預防以及緩解由CB1受體介導的疾病。根據(jù)現(xiàn)有技術，本發(fā)明化合物可用于治療以下由CB1受體介導的疾病(a)用于治療精神疾病、記憶障礙、認知疾病、腦血管疾病、多發(fā)硬化癥、焦慮癥、癲癇、帕金森氏癥、運動障礙、精神分裂癥。(b)治療對鴉片、酒精、大麻及尼古丁等物質依賴性。(c)用于治療肥胖癥、糖尿病、高血脂、高血壓、便秘、慢性腸梗阻、肝硬化等。本發(fā)明的藥物組合物包含安全、有效量范圍內的本發(fā)明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中"安全、有效量"指的是化合物的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有l(wèi)-1000mg本發(fā)明化合物/劑，較佳地5-500mg本發(fā)明化合物/劑，更佳地，含有10-200mg本發(fā)明化合物/劑。"藥學上可以接受的賦形劑或載體"指的是一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。"相容性"在此指的是組合物中各組份能和本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的賦形劑或載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫《)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。施用本發(fā)明化合物時，可以口服、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、局部給藥。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯垸酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二垸基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放?？刹捎玫陌窠M分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規(guī)釆用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、嬌味劑和香料。除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。本發(fā)明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的化合物聯(lián)合給藥。使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發(fā)明化合物適用于需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對于60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為11000mg，優(yōu)選20500mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內的。本發(fā)明的主要優(yōu)點包括(1)本發(fā)明化合物對CB1受體具有優(yōu)異的親和力，因此有更強的生物活性。(2)本發(fā)明化合物對CB1受體有高度的選擇性。(3)本發(fā)明化合物制備方法簡單，制造成本低。下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則份數(shù)和百分比為重量份和重量百分比。所有實施例中，熔點用MEL-TEMP熔點儀測定，溫度計未校正；'H-NMR用VarianMercury400核磁共振儀記錄，化學位移以S(ppm)表示；分離用硅膠，未說明均為200-300目，柱層析和TLC檢測展開劑比例為體積比。實施例1:3-(4-氯苯基)-1(4-氯苯基磺酰基)-4-羥基-4-苯基-4,5-二氫-If吡唑-l-羰基亞胺硫代酸甲酯(2a)化合物l(12.75g，46.8mmol)和化合物7a(17.73g，60.Ommol)溶解在乙腈(200ml)和三乙胺(20ml)組成的混和溶液中，混合物加熱回流至化合物1反應完全為止。將反應混合物濃縮至干，加入二氯甲烷，用水洗滌兩次，硫酸鈉干燥，濃縮殘留物柱層析(展開劑石油醚乙酸乙酯=8:1)得化合物2a(20.4g，83.8%)。'NMRCCDClJS:2.31(s，3H)，4.62(d，1H,J=12.18Hz)，4.83(d,1H，J=12.18Hz)，7.20—7.40(m,9H)，7.66(dt，2H，J=6.97Hz)，7.82(dt,2H，J=6,78Hz)。實施例2:V-甲基-V-(4-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-苯基-4，5-二氫-1^fl比唑-1-羰基脒(3a)將化合物2a(1.2g，2.3mmol)溶于甲醇(30ml)和二氯甲烷(30ml)的混合溶液中，在室溫下加入甲胺醇溶液(18ml)(或過量的其它胺)，在室溫下攪拌至化合物2a反應完全為止。將反應混合物濃縮至干，殘留物直接進行柱層析得(展開劑石油醚乙酸乙酯=5:1)化合物3a(0.6g，51.7%)。'NMR(函SO)5:2.%(s,3H)，4.13(d'1H,J=12.18Hz)，4.30(d,1H,J=12.18Hz)，7.27—7.57(m,9H)，7.65—7.68(m，1H)，7.76—7.85(m，4H)。實施例3:N'-甲基-V-(4-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-羰基脒(4a)將化合物3a(0.8g，1.6mmol)在冰浴冷卻下溶于吡啶(8ml)中，緩慢滴加三氯氧磷(0.5ml)，滴完后在冰浴下繼續(xù)攪拌20min，然后回流2小時，將反應混合物冷卻后，倒入冰水中，用乙醚萃取2次，有機層用1當量稀鹽酸洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮至干殘留物進行柱層析得化合物4a(0.35g,45%)。實施例4-15:化合物4b-4m的制備類似化合物4a的合成方法可制得化合物4b-4m?；衔?b-4m的制備收率，核磁數(shù)據(jù)見表l。表l化合物4b4m的收率、核磁數(shù)據(jù)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實施例16:取代苯磺酰氯(5)將取代苯胺(0.25mol)和濃鹽酸(85ml)的混合物冷卻到0。C，在不超過5。C的條件下滴加亞硝酸鈉水溶液(20克亞硝酸鈉溶解于犯ml水)，滴加完畢'反應混合物繼續(xù)在O'C攪拌20分鐘到2小時制得重氮鹽溶液。在010。C下，向氯化亞銅(7g)和冰乙酸(200ml)的混合物中通入二氧化硫至飽和，然后將該飽和溶液滴加到入上面制得的重氮鹽溶液，滴完后將反應混合物在室溫攪拌2小時，空氣鼓泡除去過多的二氧化硫。乙酸乙酯萃取(3X100mL)反應液，萃取液合并后用用飽和碳酸氫鈉洗滌至中性，有機相用無水氯化鈣干燥，減壓濃縮至干，得到化合物5粗品，不需進一步純化即可用于下一步反應。實施例17:取代苯磺酰胺(6)將上步所得的產(chǎn)物取代苯磺酰氯溶于少量丙酮中，在冰浴下滴加到濃氨水(500ml)中，滴加完畢后在室溫下攪拌l小時，接著在冰浴下滴加濃鹽酸至反應混合物至中性，過濾析出的固體，水洗固體，得到化合物6?；衔?不需進一步純化，可以直接進行下步反應。實施例18:取代苯磺酰基二硫亞胺碳酸二甲酯(7)于室溫、攪拌下將二硫化碳(4ml，0.066mol)加入到取代苯磺酰胺化合物6(0.060mol)溶解在二甲基甲酰胺(60ml)的溶液中，加畢，滴加45y。氫氧化鉀(11.2ml)溶液，滴加完畢后室溫攪拌反應0.52小時。控制反應溫度低于15°C，滴加碘甲垸(7.4m1，0.12mol)，加完后反應混合物在室溫攪拌2小時，將反應混合物倒入水中(300ml),放入(TC冷藏室過夜，過濾析出的固體化合物，固體依次用石油醚、水、乙醇洗滌，干燥得到化合物7?；衔?可以直接進行下步反應。化合物7a7m的收率、核磁數(shù)據(jù)見表2。表2化合物7a7m的收率、核磁數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實施例19:4-氯苯乙酰氯(8)4-氯苯乙酸(102.30g，0.60mol)和二氯亞砜(87.60ml,1.20mol)的混合物在回流的條件下攪拌反應3小時，冷卻到室溫，常壓蒸餾出過量的二氯亞砜，剩余物減壓蒸餾得桃紅色的液體對氯苯乙酰氯(87.30g，77.0%)。'NMR(CDC13):S4.12(s,2H),7.19(d，2H，J=2.57Hz)，7.34(d，2H,J=2.57Hz)。實施例20:2-(4-氯苯基)-1-苯乙酮(9)在冰浴下，把對氯苯乙酰氯(64.60g，0.34mo1)滴加到苯(136ml)和三氯化鋁(48.00g，0.36mol)的混合物中，滴加完畢后將反應混合物升溫在70。C左右攪拌3小時，將反應混合物倒入500克冰水混合物中，析出黃綠色的固體產(chǎn)物9(74.20g，94.2%)。'NMR(CDC13):4.26(s，2H)，7.18-7.61(m，7H),7.99-8.03(m，2H)。實施例21:2-溴-2-(4-氯苯基)-1-苯乙酮(10)在光照、回流的條件下，將溴(6.16m1，0.12mol)的四氯化碳(120ml)溶液滴加到化合物9(27.70g,0.12mol)的四氯化碳(300ml)溶液中，繼續(xù)光照回流至反應完全為止(通過TLC檢測，展開劑石油醚乙酸乙酯=15:1)，將反應混合物用飽和碳酸氣鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，濾液濃縮，殘留物加入適量的石油醚重結晶得白色的固體產(chǎn)物10(22.30g，60.0%)。'剛R(CDCl3):S6.32(s,1H),7.33—7.62(m，7H),7.98-8.01(ra，2H)。實施例22:2-羥基-2-(4-氯苯基)-1-苯乙酮(ll)化合物10(6.19g,0.02mol)溶于乙醇(20ml)，升溫至回流，滴加乙醇鈉(4.08g,0.06mol)和乙醇(35ml)組成的溶液(也可直接加固體乙醇鈉)。反應混合物繼續(xù)攪拌至原料反應完全為止(約需2小時)。反應體系冷卻反應混合物中加入鹽酸(15%，200ml)，冷卻至室溫析出固體，過濾，水洗，干燥得化合物ll(3.8g，77.4%)。'NMR(CDC1》S4.56(br，s，1H),5.93(s，1H)，7.27—7.56(m，7H)，7.87-7.90(m,2H)。實施例23:1-(4-氯苯基)-2-苯基丁烷-1，2二醇(12)室溫下將溴乙烷(6.60ml)的四氫呋喃(5ml)的溶液滴加到鎂屑(2.OOg,83.OO勤l)和四氫呋喃(15ml)的混合物，滴加完畢后，反應混合物繼續(xù)攪拌至鎂屑完全溶解后，滴加化合物11(2.47g,0.01mol)的四氫呋喃(20ml)溶液，滴加完畢后，反應混合物加熱回流過夜，冷卻反應混合物，滴加飽和氯化銨溶液至反應混合物不再冒泡為止，接著處理后的反應液用乙酸乙酯(2X100ml)萃取，水洗有機層，硫酸鈉干燥，濃縮大部分的溶劑后加入石油醚冷卻結晶析出白色固體產(chǎn)物(1.20g，43.4%)。'蘭R(CDCl3):S0.77(t，3H，J=7.32Hz),2.04(q，2H，J=7.17Hz),2.41(s,1H)，2.60(d,1H,J=3.96Hz),4.76(d，1H，J=3.97Hz),6.88-7.26(m，9H)。實施例24:l-(4-氯苯基)-2-羥基-2-苯基丁酮(13)-80-6(TC的條件下，向草酰氯(2.62ml)的二氯甲烷(160ml)的溶液滴加二甲基亞砜(2.42ml)，30分鐘后滴加化合物12(5.53g,20mmo1)的二氯甲烷(40ml)溶液，繼續(xù)攪拌30min后，加入三乙胺(10.4ml)，攪拌30分鐘后，將反應混合物升溫至室溫，反應混合物用水洗滌(2X60ml)次，硫酸鈉干燥，濃縮至干得淡黃色油狀產(chǎn)物(5.32g，96.9%)。WMR(CDC13):SO.84(t,3H，J=7.32Hz),2.38(q,2H，J=7.32Hz),4.51(s,1H)，7.25—7.46(m,7H)，7.61-7.66(m，2H)。實施例25:1-(4-氯苯基)-2-苯基丁-2-烯-1-酮(14)化合物13(2.75g，O.Olmol)溶于甲酸(98%，25ml)，升溫回流至原料反應完全為止(約需6-8小時)，反應混合物濃縮至干，加入乙醚(20ml)，用稀堿液進行洗滌至中性，乙醚層用硫酸鈉干燥，濾液濃縮后進行柱層析(展開劑石油醚乙酸乙酯=25:1)，得油狀物(1.74g，67.7%)'醒R(CDC1》:SZ式1.75(d,3H，J=3.2Hz)，6.36(q,1H,J=14.33Hz)，7.23-7.43(m,7H)，7.88-7.93(m，2H)E式1.89(d，3H'J=4.73Hz)，6.60(q，1H'J=14.18Hz)'7.15—7.42(m'7H),7.68-7.72(m,2H)。實施例26:1-苯基-1-(4-氯苯基羰基)環(huán)氧丙烷將化合物14(1.70g，6.63mmo1)，間氯過氧苯甲酸(3.00g，17.40mmo1)，二氯甲烷(20ml)的混合物升溫回流至原料反應完全為止(約12小時，此時析出白色的固體)，接著將反應混合物用5%稀堿或飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，溶劑減壓脫除后殘留物進行柱層析(展開劑石油醚乙酸乙酯=25:l)得油狀產(chǎn)物(1.50g，83%)。'麗R(CDC1》:S1.14-1.38(td，3H,J=5.5Hz)，3.30-3.71(tq，1H,J=5.32Hz),7.38-7.59(m，7H)，7.96—8.06(m，2H)。實施例27:3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-苯基-5-甲基-4,5-二氫-lH-吡唑(16)將85。/。的水合肼(lml)滴加到由化合物15(1,50g，5.50畫1)，乙醇(10ml)組成的混合物，滴加完畢后，反應混合物維持在35i:繼續(xù)攪拌至原料消失為止(通過TLC檢測，展開劑石油醚乙酸乙酯=3:1，反應時間約需20小時左右)，反應混合物靜置，冷卻析出白色松軟的固體產(chǎn)物16(0.42g，26,9%)。'國R(DMSO-d6):S1.05(d，3H，J=6.6Hz)，3.50(q，1H，J=13.2Hz)，7.17-7.46(m，9H)。實施例28:3-(4-氯苯基)-^(4-氯苯基磺?；?-4-羥基-4-苯基-5-甲基-4,5-二氫-lf吡唑-l-羰基亞胺硫代酸甲酯(17a)將化合物16(0.42g,L45mmo1)、7a(0.43g，1,45mmo1)、乙腈(6.2ml)以及三乙胺(0.46ml)混合后攪拌回流至原料反應完全為止(約三天)，將反應混合物濃縮至干，加入二氯甲烷，用水洗滌(2X40ml)有機層，硫酸鈉干燥，進行柱層析(展開劑石油醚乙酸乙酯=8:1)，得到微黃色固體產(chǎn)物(0.474g，61.3%)。'陋R(CDC1》:51.43(d，3H,J=6.78Hz)，2.54(s,3H)，3.64(s，lH),4.54(q，1H,J=6.6Hz),7.21-7.41(m,9H)，7.68—7.83(m'4H)。實施例29:3-(4-氯苯基)-yVK3-氯苯基磺酰基)-4-羥基-4-苯基-5-甲基-4，5-二氫吡唑-l-羰基亞胺硫代酸甲酯(17b)參照化合物17a的制備方法，使化合物16(2.5g，8.73mmo1)和化合物7f(2.6g,8.73mmol)反應，得到化合物17b(2.5g，53.7%)窗R(CDC13):S1.46(d,3H，J=6.79Hz),2.54(s,3H)，3.40(br，s，1H),4.58(q，1H,J=6.79Hz),7.22-7.48(m，9H)，7.68—7.92(m,4H)。實施例30:3-(4-氯苯基)-AK4-甲基苯基磺?；?-4-羥基-4-苯基-5-甲基-4，5-二氫-lf吡唑-l-羰基亞胺硫代酸甲酯(17c)制備方法參照化合物17a，使化合物16(2g，6.98mmol)和化合物71(1.92g，6.98mmo1)反應，得產(chǎn)物17c(2.1g，58.2%)。'NMR(CDC1》S1.43(d，3H，J=6.6Hz)，2.39(s，3H)，2.54(s，3H)，3.73(br，s,1H),4.55(q，1H，J=6.6Hz)，7.19-7.36(m，9H)，7.66-7.77(m,4H)。實施例31:3-(4-氯苯基)-AK3-甲基苯基磺酰基)-4-羥基-4-苯基-5-甲基-4，5-二氫-lf吡唑-1-羰基亞胺硫代酸甲酯(17d)制備方法參照化合物17a，使化合物16(2.5g，8.73mmol)和化合物7g(2.4g，8."mmol)反應，得17d(2.89g，64.4%)，WMR(CDC13)S1.45(d，3H,J=6.77Hz)，2.38(s，3H)，2.54(s,3H)，4.57(q，1H，J=6.77Hz)，7.20—7.39(m，9H),7.66—7.73(m,4H)。實施例32:A^甲基-W-(4-氯苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-苯基-5-甲基-4，5-二氫-lf吡唑-l-羰基脒(18a)將化合物17a(0.47g，0.89mmol)溶于甲醇(20ml)和二氯甲烷(20ml)中，加入甲胺醇溶液(10ml),在室溫下攪拌至原料反應完全為止(約1小時)。減壓脫除溶劑，殘留物進行柱層析(展開劑石油醚乙酸乙酯=5:l)得白色的固體產(chǎn)物化合物18a(0.29g，63.8。/。)'麗R(CDC13):S1.25(d'3H，J=6.59Hz),2.80(br,s,IH)，3.25(d，3H，J=5.3Hz)，4.31(q，1H，J=6.77Hz),7.19-7.39(m,10H)，7.54-7.7.56(m,2H),7.77-7.80(m，2H)。實施例33:環(huán)丙基-A^-(4-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-苯基-5-甲基-4，5-二氫-lf吡唑-l-幾基脒(18f)制備過程參照化合物18a，使化合物17c(1.OOg,1.95mmol)和環(huán)丙胺(4ml)反應,得產(chǎn)物18f(1.00g,98.3%)，'NMR(CDCl》50.38-0.87(4m,4H),1.26(d,3H，J=6.6Hz),2..39(s,3H)，3.22-3.24(m，IH)，4.37(q,1H,6.6Hz)，7.17—7.34(m，IOH)，7.53-7.70(m,4H)。實施例34:甲基-A^-(4-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-苯基-5-甲基-4，5-二氫-1*吡唑-l-羰基脒(18e)制備過程參照化合物18a,使化合物17c(1.00g，L95mmol)和甲胺醇溶液(15ml)反應，得產(chǎn)物18e(0.92g，95.3%)1NMR(CDC13)S1.25(d,3H,J=6.58Hz)，2.38(s，3H)，3.22(d，3H,J=5.12Hz),4.31(q，1H,J=6.58Hz)，7.16—7.37(m，10H)，7.53—7.55(m，2H)，7.73-7.75(m'2H)。實施例35:環(huán)丙基-(4-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-苯基-5-甲基-4，5-二氫-l爐吡唑-1-羰基脒(18b)制備過程參照化合物18a，使化合物17a(1.45g，2.72mmol)和環(huán)丙基胺(4ml)反應，得產(chǎn)物18b(1.25g，84.8%)。'NMR(CDC13)S0.47-0.91(4m,4H)，1.26(d,3H,J=6.6Hz)，2.93(s，1H)，3.22-3.28(m，1H)，4.34(q，1H,J=6.6Hz)，7.18—7.49(m,1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.73-7.77(m，2H)。實施例36:甲基-/^-(3-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-苯基-5-甲基-4，5-二氫-1&吡唑-1-羰基脒(18c)制備過程參照化合物18a，使化合物17b(1.28g,2.40mmol)和甲胺醇溶液(15ml)反應，得產(chǎn)物18c(0.94g，75.7%)。'麗R(CDC13)S1.26(d，3H，J=6.6Hz)，3.25(d,2H，J=5.13Hz),4.33(q，1H，J=6.59Hz),7.17-7.45(m,10H),7.54-7.59(m，2H),7.7卜7,74(m,1H)'7.85-7.85(m，1H)。實施例37:W-環(huán)丙基-A^-(3-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-苯基-5_甲基-4，5-二氫-lf吡唑-l-羰基脒(18d)制備過程參照18a，使化合物17b(1.40g,2.62mmol)和環(huán)丙基胺(4ml)反應，得產(chǎn)物18d(1.16g，81.5%)'麗R(CDCl3)S0.47—0.87(4m,4H)，1.27(d，3H,J=6.74Hz)，2.93(brs,1H),3.24—3.25(m,1H),4.37(q,1H,J=6.59Hz)'7.15-7.48(m,10H),7.54-7.57(m，2H),7.69-7.91(m,2H)。實施例38:/V-甲基-V-(3-甲基苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-苯基-5-甲基-4,5-二氫-lf吡唑-l-羰基脒(18g)制備過程參照化合物18a，使化合物17d(L2g，2.34mmol)和甲胺醇溶液(15ml)反應，得產(chǎn)物18g(1.07g，92.2%)'NMR(CDCl3)S1.25(d，3H,J=6.59Hz)，2.36(s，3H),3.22((d,3H'J=5.13Hz),4.32(q,1H，J=6.74Hz),7.14—7.41(m，10H),7.53—7.57(m,2H)，7.62-7.72(m,2H)。實施例39:A^環(huán)丙基-yV-(3-甲基苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-苯基-5-甲基-4，5-二氫-l爐吡唑-l-羰基脒(18h)制備過程參照化合物18a,使化合物17da.23g,2.40咖ol)和環(huán)丙基胺(4ml)反應，得產(chǎn)物18h(l.16g，92.7%)'剛R(CDC1》S0.38-0.86(4m'4H),1.26(d,3H,J=6.6Hz),2.36(s，3H)，3.22-3.25(m，lH),4.38(q，1H,J=6.59Hz),7.17-7.40(m，10H),7.53-7.64(m,4H)。實施例40:(4-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基_5-甲基-lf吡唑-1-羰基脒(19a)將化合物18a(0.29g,0.57mmol)溶于吡啶(6ml)后，在冰浴下滴加三氯氧磷(0.20ml)繼續(xù)攪拌30分鐘，將反應混合物升溫回流3小時，反應混合物倒入冰浴中，用乙醚萃取(30ml)，1N鹽酸洗滌除掉吡啶，有機層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫除溶劑，殘留物進行柱層析(展開劑石油醚乙酸乙酯二5:l)得白色固體產(chǎn)物19a(38mg，72.1%)^MR(CDCl3):S2.23(s,3H)'3.64(s,3H),7.10-7.40(m'10H),7.53-7.56(m,2H)，7.93-7.96(m,2H)。實施例41:W-(4-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基-5-甲基-l&吡唑-1-羰基脒(19f)制備過程參照化合物19a，使化合物18f(0.3g,0.57mmol)和三氯氧磷(0.30ml)反應，得產(chǎn)物19f(65mg，22.4%)'NMR(CDC1》:S1.09-1.23(m，2H),2.21(s'3H),2.43(s，3H),3.58-3.59(m，1H)，7.08-7.39(m,11H)，7.87-7.90(m,2H)。實施例42:環(huán)丙基-W-(4-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基-5-甲基-1H-吡唑-l-羰基脒(19b)制備過程參照化合物19a，使化合物18b(0.96g，1.77mmo1)和三氯氧磷(0.30ml)反應，得產(chǎn)物19b(0.79g，85.2%)NMR(CDC13):S1.12-1.24(m,4H)，2.22(s,3H),3.57—3.58(m,1H),7.09—7.54(m，11H),7.93—7.95(m,2H)。實施例43:#-甲基-^-(4-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基-5-甲基-lf吡唑-l-羰基脒(19e)制備過程參照化合物19a，使化合物18e(0.89g,1.79mmo1)和三氯氧磷(0.30ml)反應，得產(chǎn)物19e(0.19g，22.1%)'剛R(CDC1》:S2.24(s，3H),2.44(s，3H)，3.63(s，3H),7.10-7.40(m,12H)，7.87-7.89(m，2H)。實施例44:yV-甲基-A^-(3-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基-5-甲基-l&吡唑-l-羰基脒(19g)制備過程參照化合物19a,使化合物18g(0.99g,2.O]mmol)和三氯氧磷(0.30ml)反應，得產(chǎn)物19g(0.53g，55.1%)'醒R(CDC1》S2.25(s,3H)，2.44(s,3H),3.64(s，3H),7.10-7.45(m,12H)，7.79—7.82(m，2H)。實施例45:甲基-W-(3-氯苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4-苯基-5-甲基-lf吡唑-l-羰基脒(19c)制備過程參照化合物19a，使化合物18c(0.89g,1.72mmo1)和三氯氧磷(0.30ml)反應，得產(chǎn)物19c(0.14g，15.8%)。'麗R(CDC1》:52.25(s,3H),3.65(s，3H),7.10-7.63(m，12H)，7.88—8.00(m，2H)。實施例46:環(huán)丙基-V-(3-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基-5-甲基-lf吡唑-1-羰基脒(19d)制備過程參照化合物19a，使化合物18d(l.06g,1.95mmol)和三氯氧磷(0.30ml)反應,得產(chǎn)物19d(0.45g，43.9%)。'醒(CDCl3):S1.11-1.23(m，4H)，2.23(s,3H)，3.58(m，1H),7.10-7.62(m,12H),7.87-8.01(m，2H)。實施例47:W-環(huán)丙基-yV-(3-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基-5-甲基-lf吡唑-l-羰基脒(19h)制備過程參照化合物19a，使化合物18h(1.03g，1.97mmol)和三氯氧磷(0.30ml)反應，得產(chǎn)物19h(0.52g，52.4%)。薩R(CDC1J:S1.10-1.24(m，4H)，2.21(s,3H)，2.43(s，3H),3.59(m，1H)，7.09-7.44(m，12H),7.79-7.81(m,2H)。實施例48:2,4-二氯苯乙酰氯(20)將2，4-二氯苯乙酸(20.50g，0.lOmol)與二氯亞砜(20ml)混合物加熱回流2小時左右，減壓蒸餾過量的二氯亞砜，剩余物減壓蒸餾得淡黃色的液體化合物20(14.80g，66.2%)。實施例49:2-(2,4-氯苯基)-1-氯苯乙酮(21)在室溫下，化合物20(14.80g，0.07mo1)滴加到三氯化鋁(10.00g，0.08mol)和氯苯(30ml)的混合物中，加完后將反應混合物升溫到IOO'C至反應不再有氣泡生成為止，反應混合物倒入酸性的冰水中，過濾析出的固體，水洗，干燥，得白色的固體產(chǎn)物21(17g，85.7%)。'醒R(CDC1》54.38(s,2H)，7.17—7.27(m,2H),7.44—7.42(m，3H)，7.97-7.99(m,2H)。實施例50:1-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)丙基-2-烯-1-酮(22)將化合物21(8.99g,0.03mol)和甲醇(120ml)混合后，依次加入哌啶(0.28ml)、冰乙酸(0.28ml)，福爾馬林溶液(10ml)，將所得的混合物升溫回流至原料反應完全為止(約4小時)，接著將反應混合物冷卻，析出白色的晶體產(chǎn)物，過濾，得化合物22(6.2g，66.3%)。'陋R(CDCl3):S5.97(s，lH)，6.lO(s，lH)，7.26-7.47(m，5H)，7.85-7.89(m,2H)。實施例51:1-(4-氯苯基羰基)-1-(2,4-二氯苯基)環(huán)氧乙烷(23)將化合物22(1.80g，5,78mmo1)、二氯甲垸(15ml)以及間氯過氧苯甲酸(L76g,10.2mmol)混合后，升溫回流至反應完全為止(約16小時)。將反應混合物用足量的飽和碳酸氫鈉洗滌至不再冒氣泡為止。所得的有機層用硫酸鈉干燥，進行柱層析(展開劑石油醚乙酸乙酯二30:1)得淡黃色油狀產(chǎn)物(1.35g，71.3%)。'薩R(CDCL):S3.08-3.76(4d,2H,J=6.34Hz),7.31-7.96(m,7H)。實施例52:3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-(2，4-氯苯基)-4，5-二氫-lf吡唑(24)將化合物23(0.60g，1.83ramol)溶于乙醇(5ml)后，室溫下加入85%水合肼(lral),接著35。C下保溫至反應完全為止(約20小時左右)，接著將反應混合物靜置過夜析出白色的固體產(chǎn)物(0.32，51.1%)。'醒(DMSO-dJ:S3.54(d，1H'J=12.02Hz)，3.82(d,1H,J=12.02Hz),7.22-7.52(m，6H)，8.02(d,1H，J=8.5Hz)。實施例53:3-(4-氯苯基)-(4-氯苯基磺?；?-4-羥基-4-(2,4-二氯苯基)-4,5-二氫-l/HJ比唑-l-羰基亞胺硫代酸甲酯(25a)使化合物24(1.50g，4.39mmo1)和[(4-氯苯基)磺?；鵠二硫亞胺碳酸二甲酯(7a)(1.30g,4.39,1)，乙腈(18ml)，三乙胺(l.3ml)的混合物在回流的條件下反應至原料反應完全為止(約三天)。接著將反應混合物濃縮至干，加入二氯甲烷30ml，用水充分洗滌，有機層用硫酸鈉干燥，濃縮至干進行柱層析(展開劑石油醚乙酸乙酯=8:l)得白色的固體25a(2.llg，81.6%)。'醒R(CDCU:S2.31(s,3H),4.82-4.92(dbr，3H)，7.21-7.57(m,6H),7.55-7.57(m,2H),7.81-7.84(m,2H),8.00(d，1H，J=8.43Hz)。實施例54:3-(4-氯苯基)-AK4-甲基苯基磺?；?-4-羥基-4-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氫-吡唑-1-羰基亞胺硫代酸甲酯(25c)制備過程參照化合物25a，使化合物24(1.50g，4.39mmo1)和化合物71(1.21g，4.39mmol)反應，得產(chǎn)物25c(1.85g，74%)。'NMR(CDCL):S2.30(s,3H),2.35(s,3H)，4.81-4.89(m,3H)，7.10—7.37(m，6H)，7.55—7.60(m'2H)，7.77—7.79(m,2H)，8.02(d'1H，J=8.5Hz)。實施例55:3-(4-氯苯基)-甲基苯基磺?；?-4-羥基-4-(2,4-二氯苯基)-4,5-二氫-lf吡唑-1-羰基亞胺硫代酸甲酯(25d)制備過程參照化合物25a，使化合物24(lg，2.93mmol)和化合物7g(0.81g，2.93mmo1)反應，得產(chǎn)物25d(0.98g，59.1%)。'NMR(CDC13):52.29(s,3H)，2.32(s,3H)，4.85-4.87(m，2H)，5.11(brs，1H)，7.18—7.36(m,6H),7.55-7.59(m,2H),7.69—7.73(m，2H)，8.01(d，1H，J=8.61Hz)。實施例56:3-(4-氯苯基)-f(3-氯苯基磺?；?-4-羥基-4-(2,4-二氯苯基)-4，5-二氫-li^吡唑-l-羰基亞胺硫代酸甲酯(25b)制備過程參照化合物25a，使化合物24(1.OOg，2.93rano1)和化合物7f(0.87g,2.93mmo1)反應，得產(chǎn)物25b(0.98g，56.6%)。'NMR(CDCl3):S2.33(s，3H),4.80(brs，2H),5.18(brs，1H),7.19-7.42(m,6H),7.58(d，2H'J=8.61Hz),7.76-7.78(m,1H),7.94-7.95(m,1H)，8.00(d,1H，J=8.61Hz)。實施例57:yV-甲基-W-(4-氯苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氫-lf吡唑-l-羰基脒(26a)將化合物25a(l.OOg,1.70mmol)溶于甲醇(20ml)，二氯甲垸(20ml)后，在室溫攪拌下加入甲胺醇溶液(15ml),接著攪拌至原料反應完全為止，將反應混合物濃縮至干進行柱層析(展開劑石油醚乙酸乙酯二5:1)，得白色的固體產(chǎn)物26a(0.90g，92.7%)。'NMR(CDC13):53.09(d，3H,J=5.02Hz),4.42—4.54(m,2H),5.19(s,1H),7.01(s，lH)'7.17-7.36(m'6H),7.48-7.53(m'2H)，7.76-7.80(m，2H),7.98-8.01(m，1H)。實施例58:(4-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-(2,4-二氯苯基)-4,5-二氫-lf吡唑-l-羰基脒(26b)制備過程參照化合物26a，使化合物25a(l.OOg,1.70mmol)和環(huán)丙基胺(4ml)反應，得產(chǎn)物26b(0.88g，86.8%)。'NMR(DMSO):S0.54-0.68(m，4H),2.94-2.97(m，1H)，4.27(m，2H),7.35(d,2H,J=2.05Hz)，7.37-7.64(m,6H)，7.82-7.86(m，2H),8.06(d，1H，J=8.5Hz)。實施例59:(4-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-(2,4-二氯苯基)-4,5-二氫-lH-吡唑-1-羰基脒(26e)制備過程參照化合物26a，使化合物25c(0.90g,1.58mmol)和甲胺醇溶液(15ml)反應，得產(chǎn)物26e(0.35g,40.1%)。窗(CDC1》:S2.36(s,3H)，3.11(d.3H，J=4.94Hz),4.43—4.54(m,2H)，5.24(br,s，1H),7.11—7.33(m，6H),7.43—7.51(m，2H)'7.73-7.80(m'2H)，8.01(d,1H，J=8.61Hz)。實施例60:(3-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-(2,4-二氯苯基)-4,5-二氫-If吡唑-l-羰基脒(26h)制備過程參照化合物26a，使化合物25d(l.OOg,1.76mmol)和環(huán)丙基胺(3ml)反應，得產(chǎn)物26h(0.55g,54.5%)。'麗R(CDC13):50.33-0.77(m，4H),2.36(s，3H),3.15-3.16(m，1H)，4.40—4.61(m,2H)，5.20(br，s,1H)，7.15—7.35(m,6H)，7.49—7.52(m，2H)，7.62-7.64(m,2H)，8.04(d，1H,J=8.62Hz)。實施例61:A^-甲基-7^(3-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氫-lf吡唑-l-羰基脒(26g)制備過程參照化合物26a,使化合物25d(0.55g,0.97mmo1)和甲胺醇溶液(15ml)反應，得產(chǎn)物26g(0.35g，64.8%)。'NMR(CDC1》52.34(s，3H)，3.10(d,3H,J=4.77Hz)，4.46—4.57(m，2H)，5.23(s，1H)，7.08—7.34(m，6H)，7.50—7.53(m，2H),7.64—7.67(m，2H),8.02(d，1H,J=8.62Hz)。實施例62:#-環(huán)丙基-V-(3-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氫-1&吡唑-1-羰基脒(26d)制備過程參照化合物26a，使化合物25b(0.50g，0.85mmo1)和環(huán)丙基胺(3ml)反應，得產(chǎn)物26d(0.42g,86.1%)。'NMR(CDCl3):S0.36-0.64(m，4H)，3.14(m,1H)，4.41-4.57(m,2H)，5.07(br，s,1H),7.18—7.45(m'6H)，7.50—7.53(m'2H)，7.72—7.74(m'1H)，7.86(br，s，1H),8.04(d，1H,J=8.65Hz)。實施例63:yV-甲基-V-(3-氯苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-(2,4-二氯苯基)-4，5-二氫-l/H比唑-l-羰基脒(26c)制備過程參照化合物26a,使化合物25b(0.50g,0.85mmo1)和甲胺醇溶液(15ml)反應，得產(chǎn)物26c(0.42g，86.5%)。'NMR(CDCl3):S3.11(d，3H，J:4.98Hz),4.45-4.56(m，2H),5.18(br,s,1H),7.05-7.44(m，6H)，7.51-7.54(m,2H)，7.74-7.77(m,1H)，7.86-7.87(m，1H)，8.02(d，1H,J=8.5Hz)。實施例64:W1-環(huán)丙基-(4-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氫-lf吡唑-l-羧脒(26f)制備過程參照化合物26a，使化合物25c(0.85g，1.50mmo1)和環(huán)丙基胺(3ml)反應，得產(chǎn)物26f(0.83g，96.1%)。'湖R(CDC1》S0.36-0.64(m，4H)，2.38(s,3H),3.14—3.15(m，1H)，4.38—4.61(m,2H)，5.16(s,1H)，7.15—7.34(m,6H),7.48—7.51(m，2H)，7.70-7.72(m,2H),8.03(d，1H，J=8.43Hz)。實施例65:yV-甲基-V-(4-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)-lf吡唑-1-羰基脒(27a)將化合物26a(0.80g,1.40,1)溶于吡啶(8ml)后，在冰浴下滴加三氯氧磷(0.40ml)，滴完后在回流的條件下攪拌2小時，接著將反應混合物倒入冰水中，用乙醚萃取，有機層用1N鹽酸洗滌，硫酸鈉干燥有機層，進行柱層析(石油醚乙酸乙酯=5:l)得白色的固體產(chǎn)物27a(0.32g，41.3%)。'NMR(CDC1》:S3.51(d,3H,J=4.03Hz)'7.15-7.93(m,2812H)，8.21(s,1H)。實施例66:W-環(huán)丙基-A^(4-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-lf吡唑-l-羰基脒(27b)制備過程參照化合物27a,使化合物26b(0.88g，1.47mmo1)和三氯氧磷(0.30ml)反應，得產(chǎn)物27b(O.llg,12.3%)。'NMR(CDC1》:S0.91-1.12(dbr，s，4H),3.50(br，1H),7.14-7.93(m'12H)，8.15(s,1H)。實施例67:)V-甲基-yV-(4-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-lf吡唑-l-羰基脒(27e)制備過程參照化合物27a，使化合物26e(0.40g,1.47mmo1)和三氯氧磷(0.30ml)反應，得產(chǎn)物27e(0.13g,33.6%)。'NMR(CDC1》:S2.42(s，3H)，3.51(d，3H，J=5.31Hz),7.17-7.90(m'12H)，8.25(s，1H)。實施例68:環(huán)丙基-A2-(3_甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-lf吡唑-1-羰基脒(27h)制備過程參照化合物27a，使化合物26h(0.50g,0.87腿o1)和三氯氧磷(0.30ml)反應，得產(chǎn)物27h(0.20g,42.1%)。'薩R(CDCl3):S0.90-1.10(m,4H)，2.43(s，3H),3.57(m，1H)，7.15-7.82(m,12H)，8.21(s，1H)。實施例69:A^甲基-W-(3-甲基苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-羰基脒(27g)制備過程參照化合物27a,使化合物26g(0.34g,0.62mmo1)和三氯氧磷(0.30tnl)反應，得產(chǎn)物27g(0.19g，58.3%)。'腿(CDCl3):S2.43(s,3H)，3.52(d，3H,J=5.28Hz)，7.15-7.89(m,12H)，8.26(s，1H)。實施例70:W-環(huán)丙基-A^(3-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-lf吡唑-l-羰基脒(27d)制備過程參照化合物27a,使化合物26d(0.45g,0.78mmo1)和三氯氧磷(0.30ml)反應，得產(chǎn)物27d(46mg，10.5%)。'麗R(CDC1》50.92-1.13(m,4H)，3.51(m，lH)，7.14-8.Ol(m'12H),8.18(s，1H)。實施例71:(3-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)-1/H比唑-1-羰基脒(27c)制備過程參照化合物27a,使化合物26c(0.50g,0.87mrao1)和三氯氧磷(0.30ml)反應，得產(chǎn)物27c(0.15g，29.9%)。'NMR(CDCl3):S3.52(d,3H,J=5.32Hz)，7.16-8.OO(m,11H)，8.23(s,1H)。實施例72:(4-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-lf吡唑-1-羰基脒(27f)制備過程參照化合物27a,使化合物26f(0.91g，1.58mmo1)和三氯氧磷(0.30ml)反應，得產(chǎn)物27f(55mg，6.2%)。'畫R(CDC1》S:0.83-1.07(m,4H),2.42(s，3H)，3.55-3.56(m，1H)，7.14-7.89(m，12H)，8.20(s，1H)。實施例73:CB1/CB2受體競爭結合實驗實驗原理利用待測化合物與同位素標記的已知配體[3H]-CP55940對CB2受體的競爭結合來判斷待測化合物對受體的親和程度。待測化合物對受體的親和程度高，同位素配體的結合就弱，讀數(shù)相應減低；反之如果待測化合物對受體的親和程度低，則同位素配體的結合就強，讀數(shù)相應較高。實驗過程1.將穩(wěn)定表達CB1或CB2受體的CH0細胞種到96孔板上，37°C孵育過夜。用無血清培養(yǎng)基替代正常培養(yǎng)基，37。C孵育2小時。2.加入一定濃度的待測化合物(每個化合物取8個濃度梯度，3復孔)或已知的CB,或CB2拮抗劑Rimonabant(陽性對照)，室溫孵育10分鐘。溶劑DMSO為陰性對照。3.加入同位素標記配體[3H]-CP55940(購自PerkinElmer公司)，終濃度為1.7nM,室溫孵育30分鐘。4.用緩沖液沖洗細胞3次。裂解細胞，加入適量閃爍液，在Micro-Beta液閃計數(shù)儀(購自PerkinElmer公司)上讀板。5.數(shù)據(jù)處理，以200|iMRimonabant對1.7nM[3H]-CP55940的抑制率為100%，將待測化合物與其比較。使用GraphPadPrism軟件進行曲線擬合，獲得待測化合物的IC50，計算其Ki值及95。/。可信限。本發(fā)明代表性化合物的分子結構式及部分化合物的生物活性測試結果見表3。表3本發(fā)明代表性化合物的分子結構式及部分化合物對CB1、CB2受體的親和力<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>從表3可知，本發(fā)明化合物和對CB,受體有很強的親和力和高度選擇性。而且無論是對CB1受體的親和力還是對CB1受體的選擇性，均遠遠優(yōu)于陽性對照藥物Rimonabant。尤其是化合物4a、27c和27h對CBl受體的親和力明顯強于Rimonabant;4a、4f、19e、27a、27c、27d、27g和27h對CB1受體的選擇性遠遠優(yōu)于陽性對照藥物Rimonabant。特別是4a，27c和27h對CB1受體的親和力和Rimonabant相比提高了3-5倍，而對CB1受體的選擇性分別提高了5-7倍。這說明本發(fā)明化合物具有更強的藥理活性和更低的副作用。實施例74:藥物組合物化合物4a20g淀粉140g微晶纖維素60g按常規(guī)方法，將上述物質混合均勻后，裝入普通明膠膠囊，得到1000顆膠囊。按類似方法，分別制得含化合物27c或27h的膠囊。實施例75:膠囊劑的制備化合物4a50g淀粉400g微晶纖維素200g按常規(guī)方法，將實施例74所得的藥物組合物混合均勻后，裝入普通明膠膠囊，得到1000顆膠囊。按類似方法，分別制得含化合物27c或27h的膠囊。在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。權利要求1.一種式(I)所示化合物，或其晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑合物式中，R1、R2、R3、R4分別獨立為氫、氯、氟、溴、羥基、硝基、C1-C6的烷基或C1-C6的烷氧基；R5、R6、R7分別獨立為氫、C1-C6烷基、或C3-C6環(huán)烷基；R8、R9分別獨立為氫、氯、氟、溴、氰基、硝基、三氟甲基、C1-C6的烷基或C1-C6的烷氧基。其中，所述的烷基、環(huán)烷基或烷氧基可具有1-3個選自下組的取代基鹵素、羥基、硝基、或氨基。2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Ri和R2為氫或氯。3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R3和I^為氯；和/或Rs為甲基。4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Re和R7至少一個基團為甲基或環(huán)丙基；和/或Rs和R9中至少一個基團為氯或甲基。5.如權利要求l所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組N1-甲基-(4-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基-1H-吡唑-l-羰基脒；N'-甲基-yf-(3-三氟甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基-lH-吡唑-1-羰基脒；N'-甲基-,(3-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基-lH-吡唑-1-羰基脒；W-甲基-(3-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基-lH-吡唑-1-羰基脒；〃-甲基-y-(4-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-苯基-5-甲基-lf吡唑-l-羰基脒；^-甲基-V-(3-甲基苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4-苯基-5-甲基-1F吡唑-l-羰基脒；甲基-V-(4-氯苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1*吡唑-l-羰基脒；W-甲基-AM3-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-lf吡唑-卜羰基脒；V-(3-氯苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-lf吡唑-l-羰基脒；W-甲基-V-(4-甲基苯基磺?；?-3-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-lH-妣唑-l-羰基脒；或N'-環(huán)丙基-V-(3-甲基苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-羰基脒。6.—種藥物組合物，其特征在于，它含有藥理上可接受的賦形劑或載體，以及權利要求l所述的化合物、或其晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑合物。7.—種權利要求1所述的化合物，或其晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑合物的用途，其特征在于，用于制備CB1受體拮抗劑和/或反向激動劑。8.—種權利要求1所述的化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的用途，其特征在于，用于制備治療、預防以及緩解由CB1受體介導的疾病的藥物。9.如權利要求8所述的用途，其特征在于，所述的由CB1受體介導的疾病選自下組(a)精神疾病、記憶障礙、認知疾病、腦血管疾病、多發(fā)硬化癥、焦慮癥、癲癇、帕金森氏癥、運動障礙、或精神分裂癥；(b)對鴉片、酒精、大麻及尼古丁等物質的依賴性；(c)肥胖癥、糖尿病、高血脂、高血壓、便秘、慢性腸梗阻、或肝硬化。IO.—種制備式(I)所示化合物的方法，其特征在于，包括步驟(1)在堿存在下，于惰性溶劑中，將化合物A和式Zl所示的磺酰胺化合物反應，形成化合物B;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Z1(2)在惰性溶劑中，將化合物B和式Z2所示的化合物進行親核取代反應，形成化合物C;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>在上述各反應式中，Ri、R2、R3、R5、R6、R7、Rs的定義如權利要求1所述。(3)在惰性溶劑中，使化合物C脫除一分子水，形成式(l)所示化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>全文摘要本發(fā)明涉及一類結構式如下式(I)所示的新型大麻素受體-1(Cannabinoidreceptortype1，CB1)拮抗劑和/或反向激動劑及其制備方法和用途。式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈，定義如說明書中所述。本發(fā)明化合物可以用于治療、預防或緩解CB1受體介導的疾病。本發(fā)明化合物及其藥理上可接受的鹽也可用于治療、預防或緩解肥胖癥，糖尿病，藥物依賴性，認知缺陷，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，胃腸道疾病以及肝硬化。文檔編號A61P25/00GK101318931SQ200710041558公開日2008年12月10日申請日期2007年6月4日優(yōu)先權日2007年6月4日發(fā)明者易維銀,陳義朗申請人:上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司