專利名稱：：新型吡唑類高選擇性大麻受體-1拮抗劑和/或反向激動劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一類新型二芳基取代吡唑衍生物、其制備方法和用途。這類化合物具有具有很強的大麻素受體-1(Cannabinoidrec印tortype1，CB1)受體拮抗劑和/或反向激動劑且有很高的CB2/CBl選擇比，本發(fā)明化合物及其藥理上可接受的鹽可用于治療、預防或緩解有CB1受體介導的疾病，如肥胖癥，糖尿病，藥物依賴性，認知缺陷，神經系統(tǒng)疾病，胃腸道疾病以及肝硬化。
背景技術：
：肥胖癥是一種復雜、多因素引起的代謝疾病，已成為全球的健康問題。人體攝入的能量大于人體消耗的能量發(fā)生肥胖癥，它對人體健康和保持良好身心狀態(tài)產生極為不利的影響。根據(jù)美國疾病控制與防治中心的數(shù)據(jù)，大約三分之二的美國成人超重(肥胖指數(shù)BMI=25.529.9kg/M2)，一半以上美國成人肥胖(BMI》30kg/M2)。世界衛(wèi)生組織估計全球目前有7億人超重，預計到2025年全球有3億人肥胖。更重要的是，在過去的二三十年內，超重和肥胖的兒童和青少年人數(shù)增加了l倍。肥胖是引起冠狀動脈疾病，高血壓，高血脂，糖尿病，腫瘤，心腦血管疾病，關節(jié)炎以及睡眠障礙等疾病的高危因素。僅在美國每年和超重及肥胖相關的死亡人數(shù)就大30萬[DrugsofFuture2005,30(2):128]。由于引起超重和肥胖癥的病理生理因素很復雜，目前還沒有理想的治療方法，奧利司他(Orlistat)和西布曲明(Sibutramine)僅能產生中等(2.64.8kg)的降低體重效果。大麻素受體(Cannabinoidrec印tor)有兩種亞型即大麻素受體-1(CB1)和大麻素受體-2(CB2)。CB1受體在大腦海馬區(qū)，皮質層，小腦，基礎神經中樞(basalganglia)以及一些外周組織如脂肪，胃腸道，肺，生殖系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)有高水平表達，CB2受體主要在免疫系統(tǒng)表達[J.Med.Chera.2004，47，627]。研究表明，CB1受體阻滯劑或反向激動劑(antagonist/inverseagonist)具有治療一系列與CB1受體相關的疾病如肥胖，糖尿病，精神疾病，物質依賴性以及胃腸道疾病的潛力。特別是CB1受體似乎參與了控制人體能力平衡、體重平衡及獎賞，因此CB1受體阻滯劑能有效降低食物的攝取，降低血糖，戒除藥物依賴性(如吸煙)?，F(xiàn)有文獻和專利[Expert.Opin.Ther.Patents2002，12(10)，1475;IDrugs2005,8(1),53;Expert.Opin.Ther.Patents2004,14(10),1435;CurrentMedicinalChemistry,2005，12，1361]公開了一系列CB1受體阻滯劑或反向激動劑。美國專利5624941以及W02006/074445公開了吡唑衍生物及其CB1受體阻滯活性，W002/076949公開了一類具有很強CB1受體阻滯活性的手性4，5-二氫吡唑衍生物，W02006/074445—類新型作用于CB1受體的雜環(huán)吡哇類似物，W003/077847公開了具有CBl受體阻滯和/或反向激動活性的取代酰胺化合物。然而，現(xiàn)有技術中這些化合物還存在親和力不夠令人滿意，對CB1受體選擇性較低等缺點，因此本領域迫切需要開發(fā)新的對CB,受體有高選擇性的拮抗劑和/或反向激動劑。本發(fā)明的目的是提供一種對CBl受體有高選擇性的拮抗劑和/或反向激動劑，及其制法和用途。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式(I)所示的新型高選擇性CB1受體阻滯劑和/或反向激動劑，即式(I)所示的化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
發(fā)明內容<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中，R為正丙基、或異丙基；X,，X2分別獨立為氯、或溴。在另一優(yōu)選例中，L為氯。在另一優(yōu)選例中，R為異丙基。在另一優(yōu)選例中，所述的化合物選自下組5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-,(1-哌啶基)-lf吡唑-3-甲酰胺(Ia);5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-K1-哌啶基)-lf吡唑-3-甲酰胺(Ib);5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-異丙基-,(1-哌啶基)-l厭吡唑-3-甲酰胺(Ic);或5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-異丙基-f(1-哌啶基)-1^吡唑-3-甲酰胺(Id)。在本發(fā)明的第二方面，提供了一種制備式(I)所示的化合物的方法，包括步驟(1)在惰性有機溶劑中，在碘化鈉和堿存在下，將化合物l與三甲基鹵硅烷反應，形成化合物2;(2)化合物2和氯甲酰甲酸乙酯在路易斯酸催化下反應，形成化合物3;(3)在惰性溶劑中，在對甲苯磺酸、苯磺酸和/或甲磺酸的催化下，化合物3與2，4-二氯苯肼鹽酸鹽發(fā)生脫水環(huán)化反應，形成化合物4;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(4)化合物4在堿的作用下水解，形成化合物5;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，在上述各反應式中，R為正丙基、或異丙基；而X,，X2分別獨立為氯、或溴。在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟從反應混合物中分離出式a)所示的化合物。在本發(fā)明第三方面，提供了含有式(I)所示化合物為主要活性成分的藥物組合物。具體地，提供了一種藥物組合物，它含有藥學上可接受的載體和本發(fā)明上述的化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。在本發(fā)明的第四方面，提供了式(I)所示化合物化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的用途，它們被用于制備CB1受體拮抗劑和/或反向激動劑，禾tV或被用于治療、預防以及緩解由CB,受體介導的疾病的藥物。在另一優(yōu)選例中，所述的由CB,受體介導的疾病選自下組(a)精神疾病、記憶障礙、認知疾病、腦血管疾病、多發(fā)硬化癥、焦慮癥、癲癇、帕金森氏癥、運動障礙、或精神分裂癥；(b)對鴉片、酒精、大麻及尼古丁等物質的濫用；(C)肥胖癥、糖尿病、高血脂、高血壓以便秘、慢性腸梗阻、或肝硬化。具體實施例方式本發(fā)明人經過廣泛而深入的研究，篩選了大量的化合物，首次發(fā)現(xiàn)式(I)化合物不僅對CB1受體有很強的親和力，而且對CB1受體有極高的選擇性(即對CB2受體的親和力很低)，因此特別適合作為CB1受體的特異性拮抗劑。本發(fā)明人在此基礎上完成了本發(fā)明?；钚猿煞秩绫疚乃茫g語"本發(fā)明化合物"指式(I)所示的化合物。該術語還包括及式(I)化合物的各種晶型形式、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。如本文所用，術語"藥學上可接受的鹽"指本發(fā)明化合物與酸或堿所形成的適合用作藥物的鹽。藥學上可接受的鹽包括無機鹽和有機鹽。一類優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物與酸形成的鹽。適合形成鹽的酸包括但并不限于鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸等有機酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。制備方法下面更具體地描述本發(fā)明式(I)結構化合物的制備方法，但這些具體方法不對本發(fā)明構成任何限制，此外，反應條件，例如反應物、溶劑、堿、所用化合物的量、反應溫度、反應所需時間等不限于下面的解釋。本發(fā)明化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種合成方法組合起來而方便的制得，這樣的組合可由本發(fā)明所屬領域的技術人員容易的進行。在一優(yōu)選例中，本發(fā)明式(I)化合物可按如下流程制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>2a,R=CH2CH2CH3，X)=CI2b,R=CH2CH2CH3,X,=Br2c,R=CH(CH3)2,X,=Cl2d,R=CH(CH3)2,X!=Br3a，R=CH2CH2CH3,X,=Cl3b,R=CH2CH2CH3,X,=Br3c，R=CH(CH3)2，X=CI3d,R=CH(CH3)2,X=BrKOH,H20/MeOHreflux,3h44a,R=CH2CH2CH3，X!=Cl,X2=CI4b,R=CH2CH2CH3，X!=Br,X2=CI4c，R=CH(CH3)2,X=C1，X2=CI4d,R=CH(CH3)2,X!=Br,X2=CI1)(ClCO)2/CH2Cl2，rt，3h2)H2N-N^>/Et3N，rt,13h55a，R=CH2CH2CH3,X,=C1,X2=CI5b,R=CH2CH2CH3,X,=Br,X2=CI5c,R=CH(CH3)2,Xt=C1,X2=CI5d,R=CH(CH3)2,X,=Br，X2=CIla,R=CH2CH2CH3,X,=CI，X2=CIIb，R=CH2CH2CH3,X,=Br，X2=CIIc，R=CH(CH3)2,X!=C1,X2=CIId,R=CH^CH3)2，X,=Br,X2=CI其中，rt為室溫；reflux為回流；Toluenen為甲苯，PTSA為對甲苯磺酸。在該流程中，各反應通常在惰性溶劑中，在室溫至回流溫度(如(TC80°C，優(yōu)選0。C50。C)下進行。反應時間通常為O.l小時一60小時，較佳地為0.5-48小時。步驟l.化合物l[可購自Aldrich公司]與三甲基鹵硅烷在碘化鈉和堿存在下，于適當溶劑中反應可得到化合物2。適合上述反應的三甲基硅卣烷為三甲基溴硅垸、三甲基氯硅垸或三甲基碘硅烷；適合上述反應的堿為有機堿和無機堿，最適合的堿為三乙胺或吡啶。適合上述反應的溶劑為乙腈、二氯甲垸、氯仿、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯。反應溫度為在-1(TC溶劑回流溫度；反應時間為8-48小時，一般在12小時即可完成。在后處理時一般釆用柱層析進行分離得到目標化合物，有時也可不需提純，直接進行下步反應。步驟2.化合物2和氯甲酰甲酸乙酯在路易斯酸催化下反應得到化合物3。適合的路易斯酸為無水氯化鋅、三氯化鋁、四氯化鈦或三氯化硼。適合上述反應的的溶劑為乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、四氫呋喃或是上述溶劑的混和物。一種最佳溶劑為甲苯/乙醚/二氯甲垸的體積比約為7:1:2的混和溶劑。反應溫度為在-1(TC溶劑回流溫度。步驟3.化合物3與2，4-二氯苯肼鹽酸鹽在適當?shù)娜軇┖蜏囟纫约癙TSA(對甲苯磺酸)或苯磺酸或甲磺酸的催化下，脫水環(huán)化得到化合物4。適合上述反應的溶劑為苯、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚或是上述溶劑的混和物，最佳溶劑為甲苯。反應溫度為5。C到溶劑回流溫度。在另一優(yōu)選例中，最佳反應溫度為加入PTSA之前為55(TC，加完PTSA后升高到溶劑回流溫度。在后處理時不需要提純，得到的粗產物直接進行下一步反應。步驟4.化合物4在適當?shù)膲A的作用下水解得到化合物5。適合上述反應的溶劑為水、甲醇、乙醇或是上述溶劑的混和物。一種最佳溶劑為水和甲醇的體積比為l:1。適合上述反應的溫度為5'C到溶劑回流溫度。適合上述反應的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，最佳反應反應的堿為氫氧化鉀。采用結晶或柱層析進行分離得到目標化合物。步驟5.化合物5首先在適當?shù)娜軇┲信c?；噭┌l(fā)生?；磻?，然后在合適的堿的作用下與l-胺基哌啶作用生成目標產物(I)。適合上述反應的溶劑為DMF、二氯甲垸、氯仿、乙腈、四氫呋喃、乙醚或是上述溶劑的混和物，適合的?；噭┦嵌葋嗧俊⒉蒗Ｂ?、三氯化磷、五氯化磷，以草酰氯和二氯亞砜為最佳。最佳溶劑為二氯甲烷(可適量加幾滴DMF)。適合上述反應的溫度為0-5(TC;適合上述反應的最佳堿為三乙胺和吡啶。在后處理時采用柱層析進行分離得到目標化合物。步驟6.根據(jù)需要，可以任選地將式(I)化合物制成相應的藥學上可接受的藥物組合物和施用方法由于本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的針對CB1受體的親和力和特異性，因此本發(fā)明化合物及其各種晶型，藥學上可接受的無機或有機鹽，水合物或溶劑合物，以及含有本發(fā)明化合物為主要活性成分的藥物組合物可用于治療、預防以及緩解由CB1受體介導的疾病。根據(jù)現(xiàn)有技術，本發(fā)明化合物可用于治療以下由CB1受體介導的疾病(a)用于治療精神疾病、記憶障礙、認知疾病、腦血管疾病、多發(fā)硬化癥、焦慮癥、癲癇、帕金森氏癥、運動障礙、精神分裂癥。(b)用于治療對鴉片、酒精、大麻及尼古丁等物質的濫用。(c)用于治療肥胖癥、糖尿病、高血脂、高血壓以便秘、慢性腸梗阻、肝硬化等。本發(fā)明的藥物組合物包含安全有效量范圍內的本發(fā)明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中"安全有效量"指的是化合物的量足以明顯改善病情，而不至于產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有l(wèi)-1000mg本發(fā)明化合物/劑，更佳地，含有20-200mg本發(fā)明化合物/劑。"藥學上可以接受的載體"指的是一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。"相容性"在此指的是組合物中各組份能和本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫@)、潤濕劑(如十二垸基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。施用本發(fā)明化合物時，可以口服、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、局部給藥。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(C)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；禾n(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放?？刹捎玫陌窠M分的實例是聚合物,質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、嬌味劑和香料。除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八垸醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑?；钚猿煞衷跓o菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。本發(fā)明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的化合物聯(lián)合給藥。使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發(fā)明化合物適用于需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對于60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為l1000mg，優(yōu)選20500mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內的。本發(fā)明的主要優(yōu)點包括(1)本發(fā)明化合物對CB1受體具有優(yōu)異的親和力，因此有更強的生物活性。(2)本發(fā)明化合物對CB1受體有高度的選擇性。(3)本發(fā)明化合物制備方法簡單，制造成本低。下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則份數(shù)和百分比為重量份和重量百分比。所有實施例中，熔點用MEL-TEMP熔點儀測定，溫度計未校正；'H-NMR用VarianMercury400核磁共振儀記錄，化學位移以5(ppm)表示；分離用硅膠，未說明均為200-300目，柱層析和TLC檢測展開劑比例為體積比。實施例l:5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-AKl-哌啶基)-lf吡唑-3-甲酰胺(Ia)A)1-(4-氯苯基)戊基-l-烯醇基)三甲基硅烷(2a)在N2保護下，將化合物la(19.7g，0.10mol)和三乙胺(13.9mL，0.lOmol)混和，在0。C下緩慢滴加三甲基氯硅烷(12.7mL，0.lOmol)，滴畢，在此溫度下把碘化鈉(15.0g,0.10mol)的乙睛(150mL)溶液緩慢滴入反應器中，在45-50°。加熱攪拌過夜，反應完畢，把反應液減壓濃縮，殘留物中加入甲苯(160raL)，再減壓蒸去甲苯(大約60raL)，過濾除去不溶物，甲苯洗滌濾餅三次，得到的濾液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物2a(21.0g，78%)。'HNMR(CDC13)S0.97(t，/=7.50Hz，3H)，1.48-1.39(m，2H)，2.17(q，/=7.51，7.31Hz，2H)，5.24(t，/=7.14Hz，1H)，7.26(d，/二11.16Hz，2H)，7.39(d，/二11.16Hz,2H).B)3-丙基-2，4-二羰基-4-(4-氯苯基)丁酸(5a)在干燥、NJ呆護下，于三口瓶中加入氯化鋅(13.0g，95mmol)和甲苯(98mL)，回流13小時，分去其中的水分，降到室溫，加入無水乙醚(14mL)，冷卻到(TC，滴加氯甲酰甲酸乙酯(17.4raL，156mmo1)的二氯甲烷(26mL)溶液，滴加完畢反應10-20分鐘，滴加2a(21.0g，78romol)，滴完后，在加熱到45。C，反應16小時，緩慢加入的碳酸氫鈉水溶液，調節(jié)pH=78，用乙酸乙酯(100raLX3)萃取，有機相用水(40raLX2)洗滌，飽和氯化鈉水溶液(40mLX2)洗，無水硫酸鎂干燥，過濾后濃縮得到粗產物3a(21.8g，94%)可以直接投入下一步反應。將上步產物3a(29.7g，100ramol)溶解在甲苯(580mL)中，分批加入2，4-二氯苯肼鹽酸鹽(21.4g，lOOmmol)，在室溫下攪拌18小時，加入PTSA(1.4g，8.34ramol)回流12小時，待反應液冷卻到室溫，過濾除去不溶物，濾液用水(50mLX3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮得到4a(31.5g，72%)。將上步產物4a(31.5g)溶解于甲醇(340mL)中，加入水(340roL)，攪拌均勻，再慢慢加入氫氧化鉀(17.6g，312mmo1)，回流反應3小時，減壓蒸去甲醇，用鹽酸(5M)調節(jié)pH=1，用二氯甲烷(300mLX3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋去溶劑得到粗產物經重結晶(乙酸乙酯石油醚=8:1)得到白色固體產物5a(3.2g，11%)。M.p.=174-176°C;'HNMR(CDC13)S0.87(t，7.43Hz，3H)，1.62—1.57(m，2H)，2.71(t，/=7.83Hz，2H2)，7.08-8.08(m，7H).C)化合物(Ia)在干燥、N2保護下化合物5a(410mg,1.Ommol)和二氯甲烷(20mL)混和，加入一滴DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液，攪拌溶解后緩慢滴加草酰氯(0.45mL，5.3mmo1)，加畢，室溫下攪拌3小時，減壓濃縮，殘留物用二氯甲烷(20mL)溶解，一邊攪拌一邊慢慢依次滴加三乙胺(O.25mL，1.7畫ol)和胺基哌啶(0.37g,3.7mmo1)，滴完在室溫下反應13小時后，將反應液用水洗滌(10mL)—次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物柱層析得到化合物Ia(339mg，69%)。M.p.=214-217。C;'H醒R(CDC13)S0.85(t，/=7.33Hz，3H)，1.42(s，2H)，1.59(m,2H)，1.76(m，4H)，2.70(m，2H)，2.86(s，4H)，7.07(m，2H)，7.30-7.26(m，4H)，7.41(s'1H)，7.64(s，1H).實施例2:5-(4-溴苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-丙基-AKl-哌啶基)-吡唑-3-甲酰胺(Ib)A)卜(4-溴苯基)戊基-1-烯醇基)三甲基硅烷(2b)制備過程參照2a，化合物lb(24.lg，0.10mol)和三甲基氯硅垸反應，得產物2b(28.0g，90%)。NMR(CDC1》50.96(t，/=7.44Hz,3H)，1.43(q，/=7.04，7.44Hz,2H),2.14(q，7.44,7.43Hz，2H)5.25(t,/=7.04Hz，1H),7.34(d，10.95Hz，2H)，7.40(d，/=10.57Hz,2H)B)3-丙基-2，4-二羰基-4-(4-溴苯基)丁酸(5b)制備過程參照5a,化合物2b(12.0g，26mmol)先與氯甲酰甲酸乙酯反應，得到化合物3b，再與2，4-二氯苯肼鹽酸鹽反應生成化合物4b，最后經過水解得到白色固體產物5b(2.lg，12%)。M.p.=168-170°C;'HNMR(CDC1》50.87(t，/=7.33Hz，3H)，1.65-1.55(m，2H)，2.71(t,/=7.70Hz,2H)，7.00-7.50(m，7H).C)化合物(Ib)制備過程參照化合物Ia，化合物5b(0.45g，1.00mmol)和l-胺基哌啶反應，得白色固體產物Ib(330mg，62%)。M.P.=176-178。C;NMR(CDC1》50.86(t,7.34Hz，3H)，1.43(s，2H)，1.60(m，4H),1.75(ra，4H)，2.70(m，2H)，2.86(s,4H)，7.00(d，/=8.42Hz，2H),7.28(ra,2H)，7.45—7.42(m,3H)，7,64(s,1H).實施例3:5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-異丙基-f(1-哌啶基)-lf吡唑-3-甲酰胺(Ic)A)l-(4-氯苯基)異戊基-l-烯醇基)三甲基硅烷(2c)制備過程參照2a，化合物lc(39.3g，0.20mol)和三甲基氯硅烷反應，得產物2c(38.7g，72%)。'HNMR(CDC13)Sl.04(d'/=6.78Hz，6H)，2.75-2.85(m,1H)，5.04(d，/=9.53Hz,1H)，7.26(d，/=8,61Hz，2H)，7.39(d'/=8.61Hz，2H).B)3-異丙基-2，4-二羰基-4-(4-氯苯基)丁酸(5c)制備過程參照5a，化合物2c(25.lg，248mmo1)先與氯甲酰甲酸乙酯反應，得到化合物3c，再與2，4-二氯苯肼鹽酸鹽反應生成化合物4c，最后經過水解得到白色固體產物5c(0.66g，1.5%)。M.p.=222-224°C;!H麗R(CDC13)S1.25(d，7.03Hz，6H)，3.37—3.28(m,1H),7.22—7.56(m,7H).C)化合物(Ic)制備過程參照化合物Ia，化合物5c(0.50g，1.22mraol)和1-胺基哌啶反應，得白色固體產物Ic(311mg，52%)。M.P.:208-211。C;'HNMR(CDC1》51.28(d，/=6.95Hz，6H)，1.43(m，2H),1.78—1.73(m，4H)，2.86(m，4H)，3.31—3.24(m，1H)，7.06—7.10(ra,2H)，7.20—7.30(m，4H)，7.40(d，/二2.01Hz，1H)，7.67(s,1H).實施例4:5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-異丙基-f(l-哌啶基)-lf吡唑-3-甲酰胺(Id)A)1-(4-溴苯基)異戊基-1-烯醇基)三甲基硅垸(2d)制備過程參照2a,化合物ld(24.lg，0.10mol)和三甲基氯硅烷反應，得產物2d(20.3g，65%)。'H畫R(CDC13)S0.98(d,7.38Hz,6H)，2.76-2.84(m，1H)，5,07(d，/=9.53Hz，1H)，7.35(d,/=8.58Hz'2H)，7.41(d，/=8.59Hz，2H).B)3-異丙基-2，4-二羰基-4-(4-氯苯基)丁酸(5d)制備過程參照5a，化合物2d(24.lg，52ramol)先與氯甲酰甲酸乙酯反應，得到化合物3d，再與2，4-二氯苯肼鹽酸鹽反應生成化合物4d，最后經過水解得到白色固體產物5d(0.21g，1.2%)。'HNMR(CDCUS1.26(t，/=7.13Hz,6H,2CH3)，3.41—3.27(m，1H，CH)，7.20—7.62(m，7H，ArH).C)化合物(Id)制備過程參照化合物Ia,化合物5d(0.20g，0.44mmol)和卜胺基哌啶反應，得白色固體產物Id(80mg，34%)。M.P.=168-171°C;'H醒R(CDCh)51.27(d,/=6.95Hz,6H)，1.43(m,2H)，1.78-1.72(m,4H),2.87(m，4H),3.28(m，1H)，7.05-7.11(m，2H)，7.18—7.30(m，4H)，7.45(d，/=2.01Hz，1H)，7.66(s,1H).實施例5:CB1/CB2受體競爭結合實驗實驗原理利用待測化合物與同位素標記的已知配體[3H]-CP55940對CB2受體的競爭結合來判斷待測化合物對受體的親和程度。待測化合物對受體的親和程度高，同位素配體的結合就弱，讀數(shù)相應減低；反之如果待測化合物對受體的親和程度低，則同位素配體的結合就強，讀數(shù)相應較高。實驗過程1.將穩(wěn)定表達CB1或CB2受體的CH0細胞種到96孔板上，37。C孵育過夜。用無血清培養(yǎng)基替代正常培養(yǎng)基，37X孵育2小時。2.加入一定濃度的待測化合物(每個化合物取8個濃度梯度，3復孔)或已知的CBl或CB2拮抗劑Rimonabant(陽性對照)，室溫孵育10分鐘。溶劑DMSO為陰性對照。3.加入同位素標記配體[3H]-CP55940(購自PerkinElraer公司)，終濃度為1.7nM，室溫孵育30分鐘。4.用緩沖液沖洗細胞3次。裂解細胞，加入適量閃爍液，在Micro-Beta液閃計數(shù)儀(購自PerkinElraer公司)上讀板。5.數(shù)據(jù)處理，以200pMRimonabant對l.7nM[3H]-CP55940的抑制率為100%,將待測化合物與其比較。使用GraphPadPrism軟件進行曲線擬合，獲得待測化合物的IG。，計算其Ki值及95y。可信限。本發(fā)明代表性化合物生物活性測試結果見表l。表l本發(fā)明代表性化合物及其對CB1、CB2受體的親和力<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>從表1可知，本發(fā)明化合物對CB1受體有很強的親和力和高度的選擇性，而且無論是對CBl受體的親和力還是對CBl受體的選擇性，均遠遠優(yōu)于陽性對照藥物Rimonabarit。特別是Ib和Id對CB1受體的親和力和Rimonabant相比分別提高了2倍和8倍，而對CB1受體的選擇性分別提高了13倍和32倍。這說明本發(fā)明化合物具有更強的藥理活性和更低的副作用。實施例6藥物組合物化合物Id20g淀粉140g微晶纖維素60g按常規(guī)方法，將上述物質混合均勻后，裝入普通明膠膠囊，得到1000顆膠囊。按類似方法，分別制得含化合物Ia或Ic的膠囊。實施例7藥物組合物化合物Id50g淀粉400g微晶纖維素200g按常規(guī)方法，將上述物質混合均勻后，裝入普通明膠膠囊，得到iooo顆膠囊。按類似方法，分別制得含化合物Ia或Ic的膠囊。在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。權利要求1.一種式(I)所示的化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物式中，R為正丙基、或異丙基；X1，X2分別獨立為氯、或溴。2.如權利要求l所述的化合物，其特征在于，X2為氯。3.如權利要求l所述的化合物，其特征在于，R為異丙基。4.如權利要求l所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自下組5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-斧(1-哌啶基)-lf吡唑-3-甲酰胺(Ia);5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-f(l-哌啶基)-l仏吡唑-3-甲酰胺(Ib);5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-異丙基-f(1-哌啶基)-1^吡唑-3-甲酰胺(Ic);或5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-異丙基-f(1-哌啶基)吡唑-3-甲酰胺(Id)。5.—種制備式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，包括步驟(1)在惰性有機溶劑中，在碘化鈉和堿存在下，將化合物l與三甲基鹵硅烷反應，形成化合物2;(2)化合物2和氯甲酰甲酸乙酯在路易斯酸催化下反應，形成化合物3;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(3)在惰性溶劑中，在對甲苯磺酸、苯磺酸和/或甲磺酸的催化下，化合物3與2，4-二氯苯肼鹽酸鹽發(fā)生脫水環(huán)化反應，形成化合物4;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(4)化合物4在堿的作用下水解，形成化合物5;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(5)化合物5與?；噭┌l(fā)生酰化反應，然后與1-胺基哌啶反應，形成式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I)其中，在上述各反應式中，R為正丙基、或異丙基；而X,，X2分別獨立為氯、或溴。6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，還包括步驟從反應混合物中分離出式(I)所示的化合物。7.—種藥物組合物，其特征在于，它含有藥學上可接受的載體和權利要求l-4中任一所述的化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。8.—種權利要求l所述的化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的用途，其特征在于，用于制備CBl受體拮抗劑和/或反向激動劑。9.一種權利要求l所述的化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的用途，其特征在于，制備用于治療、預防以及緩解由CB,受體介導的疾病的藥物。10.如權利要求9所述的用途，其特征在于，所述的由CB,受體介導的疾病選自下組(a)精神疾病、記憶障礙、認知疾病、腦血管疾病、多發(fā)硬化癥、焦慮癥、癲癇、帕金森氏癥、運動障礙、或精神分裂癥；(b)對鴉片、酒精、大麻及尼古丁等物質的濫用；(c)肥胖癥、糖尿病、高血脂、高血壓以便秘、慢性腸梗阻、或肝硬化。全文摘要本發(fā)明涉及一類結構式如右式(I)所示的新型大麻素受體-1(Cannabinoidreceptortype1，CB1)受體拮抗劑和/或反向激動劑及其制備方法和用途。這類化合物可以用于治療、預防或緩解CB1受體介導的疾病。本發(fā)明化合物及其藥理上可接受的鹽也可用于治療、預防或緩解肥胖癥，糖尿病，藥物依賴性，認知缺陷，神經系統(tǒng)疾病，胃腸道疾病以及肝硬化。文檔編號A61P9/00GK101314591SQ20071004143公開日2008年12月3日申請日期2007年5月30日優(yōu)先權日2007年5月30日發(fā)明者王海龍,陳義朗申請人:上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司